Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula (kapszula) Kapszula teste és feje átlátszatlan fehér, a fején szürke "TC442" felirattal. . 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 20 mg tegafurt, 55,8 mg glimeracilt és 15,8 mg oteracilt (monokálium formájában) tartalmaz kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyag(ok): 93,6 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása A kapszula tartalma Laktóz-monohidrát Magnézium-sztearát Kapszulahéj Zselatin Titán-dioxid (E171) Nátrium-lauril-szulfát Talkum Jelölőfesték Vörös vas-oxid (E172) Sárga vas-oxid (E172) Indigókármin (E132) Karnauba viasz Fehérített sellak Gliceril-monooleát Javallat4.1 Terápiás javallatok A Teysuno felnőttek esetében az alábbi indikációkra javallt: - előrehaladott gyomorrák kezelésére, ciszplatinnal kombinációban (lásd 5.1 pont). - olyan áttétes végbél- és vastagbélrákban szenvedő betegek kezelésére monoterápiában, illetve oxaliplatinnal vagy irinotekánnal kombinálva, bevacizumabbal vagy anélkül, akiknél az adjuváns vagy metasztatikus szakaszban kialakult kéz-láb-szindróma vagy kardiovaszkuláris toxicitás miatt nem lehetséges a kezelést más fluoropirimidinnel folytatni. - Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Teysuno-t csak a tumoros betegek antineoplasztikus gyógyszerekkel való kezelésében jártas szakorvos írhatja fel. A betegeknek a járóbeteg-ellátás keretében hányás és hasmenés elleni készítményeket kell felírni. A beteg testfelületét újra kell számolni, és a Teysuno dózisát ennek megfelelően módosítani kell, ha a beteg testtömege az előző testfelület-számításnál alkalmazott testtömeghez képest legalább 10%-kal nő vagy csökken, és a változás egyértelműen nem folyadékretencióval függ össze. Adagolás Előrehaladott gyomorrák esetén, ciszplatinnal kombinációban A Teysuno ajánlott standard dózisa ciszplatinnal kombinációban adva napi 25 mg/m2 (tegafur tartalomban kifejezve) naponta kétszer, reggel és este, 21 egymást követő napon, amit 7 nap szünet követ (1 kezelési ciklus). Ez a kezelési ciklus 4 hetente ismétlődik. A standard és a csökkentett Teysuno és ciszplatin dózisokat az 1. táblázat, a ciszplatinnal kombinációban adott Teysuno-dózisok testfelület (TF) alapján történő kiszámítását pedig a 2. táblázat adja meg. Ebben a kezelési sémában a ciszplatin ajánlott dózisa 75 mg/m2 intravénás infúzióban 4 hetente egyszer adva. A ciszplatint 6 ciklus után le kell állítani, a Teysuno elhagyása nélkül. Ha a ciszplatin 6 ciklusnál korábban kerül leállításra, a Teysuno-kezelés önmagában folytatható, ha az újrakezdésére vonatkozó feltételek teljesülnek. A ciszplatinnal kombinációban adott Teysuno-val kezelt betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, és gyakran kell laboratóriumi vizsgálatokat végezni, beleértve a vérkép, a májfunkció, a vesefunkció és a szérum-elektrolitok vizsgálatát. A kezelést le kell állítani, amennyiben a betegség progrediál. vagy elviselhetetlen toxicitás figyelhető meg. A kezelés előtti hyperhidratioval kapcsolatban lásd a ciszplatin alkalmazási előírását. A Teysuno dózisai előrehaladott gyomorrák esetén 1. táblázat: A Teysuno és/vagy ciszplatin esetében megengedett standard dózis és dóziscsökkentések előrehaladott gyomorrák esetén Gyógyszer Standard dózis (mg/m2) 1. dóziscsökkentés (mg/m2) 2. dóziscsökkentés (mg/m2) Teysuno 25a › 20a › 15a és/vagy ciszplatin 75 › 60 › 45 a Tegafur-tartalomban kifejezve A Teysuno dózisának kiszámítása előrehaladott gyomorrák esetén 2. táblázat: A standard és csökkentett dózisok kiszámítása testfelület alapján (m2) előrehaladott gyomorrák esetén A Teysuno-dózisa Dózisonként m g-ban (minden adagolásnál)a Napi összdózis mg-ba na A kapszulák száma az egyes dózisok esetében (2 dózis/nap) Standard dózisa: 25 mg/m2 15 mg-os kapszulaa (barna/fehér) 20 mg-os kapszulaa (fehér) Testfelület ? 2,30 m2 60 120 0 3 Testfelület = 2,10-2,29 m2 55 110 1 2 Testfelület = 1,90-2,09 m2 50 100 2 1 Testfelület = 1,70-1,89 m2 45 90 3 0 Testfelület = 1,50-1,69 m2 40 80 0 2 Testfelület = 1,30-1,49 m2 35 70 1 1 Testfelület ? 1,29 m2 30 60 2 0 Első dóziscsökkentésa: 20 mg/m2-re Testfelület ? 2,13 m2 45 90 3 0 Testfelület = 1,88-2,12 m2 40 80 0 2 Testfelület = 1,63-1,87 m2 35 70 1 1 Testfelület = 1,30-1,62 m2 30 60 2 0 Testfelület ? 1,29 m2 20 40 0 1 Második dóziscsökkentésa: 15 mg/m2-re Testfelület ? 2,17 m2 35 70 1 1 Testfelület = 1,67-2,16 m2 30 60 2 0 Testfelület = 1,30-1,66 m2 20 40 0 1 Testfelület ? 1,29 m2 15 30 1 0 A testfelületet két tizedesjegy pontossággal kell kiszámítani. a Tegafur-tartalomban kifejezve. Olyan áttétes végbél- és vastagbélrákban szenvedő betegek kezelésére monoterápiában, illetve oxaliplatinnal vagy irinotekánnal kombinálva, bevacizumabbal vagy anélkül, akiknél kéz-lábszindróma vagy kardiovaszkuláris toxicitás alakult ki, ezért a kezelést nem lehetséges más fluoropirimidinnel folytatni. A javasolt dózis áttétes végbél- és vastagbélrákban 30 mg/m2 monoterápiában naponta kétszer az 1-14. napokon, majd egy hetes szünetet tartva (± 7,5 mg/ttkg bevacizumab az 1. napon). Kombinált terápia esetén (oxaliplatinnal vagy irinotekánnal) az 1-14. napokon25 mg/m2 naponta kétszer, majd egy hét szünet javasolt. A Teysuno dózisai előrehaladott gyomorrák esetén 3.a táblázat: A Teysuno esetében megengedett standard dózis és dóziscsökkentések áttétes végbél- és vastagbélrák esetén Gyógyszer Standard dózis (mg/m2) 1. dóziscsökkentés (mg/m2) 2. dóziscsökkenés (mg/m2) Teysuno 30a › 25a › 20a a Tegafur-tartalomban kifejezve. 3.b táblázat: A standard és csökkentett dózisok kiszámítása Teysuno kombinált terápiában áttétes végbél- és vastagbélrák esetén Gyógyszer Standard dózis (mg/m2) 1. dóziscsökkentés (mg/m2) Teysuno 25a › 20a,e és/vagy oxaliplatinb,c,d 130 › 100e irinotekánc,d 150-225f › g a Tegafur-tartalomban kifejezve. b Chung KY, Saito K, Zergebel C, Hollywood E, Segal M, Saltz LB. Phase I study of two schedules of oral S-1 in combination with fixed doses of oxaliplatin and bevacizumab in patients with advanced solid tumors. Oncology. 2011;81(2):65-72. c Winther SB, Zubcevic K, Qvortrup C, et al. Experience with S-1 in older Caucasian patients with metastatic colorectal cancer (mCRC): Findings from an observational chart review. Acta Oncol. 2016;55(7):881-885. d Österlund P, Kinos S, Pfeiffer P, et al. Continuation of fluoropyrimidine treatment with S-1 after cardiotoxicity on capecitabine- or 5-fluorouracil-based therapy in patients with solid tumours: a multi-centre retrospective observational cohort study. Manuscript Submitted 2021. e Winther SB, Liposits G, Skuladottir H, et al. Reduced-dose combination chemotherapy (S-1 plus oxaliplatin) versus full-dose monotherapy (S-1) in older vulnerable patients with metastatic colorectal cancer (NORDIC9): a randomised, open-label phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019;4(5):376-388. f Míg az irinotekán legjobb dózisa nem ismert, Teysunóval kombinálva 150-225 mg/m2 tartományban alkalmazzák, a legrelevánsabb tapasztalat a 180-200 mg/m2-es irinotekán-dózisokból származik. gNem lehet javaslatot tenni, a dózis csökkentése a kezdő dózistól függ A Teysuno-dózis kiszámítása áttétes végbél- és vastagbélrák esetén 4. táblázat: A standard és csökkentett dózisok kiszámítása testfelület alapján (m2) áttétes végbél- és vastagbélrák esetén Teysuno-dózis A dózis mg-ban (minden adagolásnál)a Napi összdózis mgbana A kapszulák száma az egyes dózisok esetében (2 dózis/nap) Standard dózisa: 30 mg/m2 15 mg-os kapszulaa 20 mg-os kapszulaa (barna/fehér) (fehér) Testfelület ? 2,30 m2 70 140 2 2 Testfelület = 2,10-2,29 m2 65 130 3 1 Testfelület = 1,90-2,09 m2 60 120 0 3 Testfelület = 1,70-1,89 m2 55 110 1 2 Testfelület = 1,50-1,69 m2 50 100 2 1 Testfelület = 1,30-1,49 m2 40 80 0 2 Testfelület ? 1,29 m2 35 70 1 1 Első dóziscsökkentésa: 25 mg/m2#M-re Testfelület ? 2,30 m2 60 120 0 3 Testfelület = 2,10-2,29 m2 55 110 1 2 Testfelület = 1,90-2,09 m2 50 100 2 1 Testfelület = 1,70-1,89 m2 45 90 3 0 Testfelület = 1,50-1,69 m2 40 80 0 2 Testfelület = 1,30-1,49 m2 35 70 1 1 Testfelület ? 1,29 m2 30 60 2 0 Második dóziscsökkentésa: 20 mg/m2-re Testfelület ? 2,13 m2 45 90 3 0 Testfelület = 1,88-2,12 m2 40 80 0 2 Testfelület = 1,63-1,87 m2 35 70 1 1 Testfelület = 1,30-1,62 m2 30 60 2 0 Testfelület ? 1,29 m2 20 40 0 1 A testfelületet két tizedesjegy pontossággal kell kiszámítani. a Tegafur-tartalomban kifejezve. Kwakman JJM et al. Randomized Phase III trial of S-1 versus capecitabine in the first-line treatment of metastatic colon cancer: SALTO study by the Dutch Colorectal Cancer group, Annals of Oncology 2017, 28; (6): 1288-93 #M 25 mg/m2 a standard dózis oxaliplatinnal vagy irinotekánnal végzett kombinációs terápia esetén Módosítások a kezelés során Általános A Teysuno okozta toxicitást tüneti kezeléssel és/vagy a kezelés megszakításával, vagy a dózis csökkentésével kell kezelni. A Teysuno-t szedő betegeket tájékoztatni kell a kockázatokról, és arra kell utasítani őket, hogy közepesen súlyos vagy súlyos toxicitás fellépése esetén azonnal forduljanak orvosukhoz. A toxicitás miatt kihagyott dózisok nem kerülnek pótlásra, és ha egy beteg a dózis bevétele után hány, az adott dózist nem szabad pótolni. Ha a Teysuno dózisa egyszer csökkentésre került, nem emelhető újra. A Teysuno-dózis módosításának feltételei A toxicitás miatti dózismódosításokat az 1., 3., 5. 6. és 7. táblázat szerint kell végezni. Toxicitás esetén mindkét gyógyszernél legfeljebb két egymást követő dóziscsökkentés végezhető, az 1. táblázatban foglaltak szerint előrehaladott gyomorrák és a 3. táblázatban foglaltak szerint áttétes végbél- és vastagbélrák esetén. Minden egyes dóziscsökkentés a dózis körülbelül 20-25%-os csökkenését eredményezi. Előrehaladott gyomorrák esetén az egyes dózisszinteknél adandó Teysuno-kapszulák számának részleteit illetően lásd a 2. táblázatot. Áttétes végbél- és vastagbélrák esetén az egyes dózisszinteknél adandó Teysuno-kapszulák számának részleteit illetően lásd a 4. táblázatot. A Teysuno-kezelés újrakezdésének minimumfeltételeit lásd a 8. táblázatban. A ciszplatinnal kombinációban adott Teysuno dózisának toxicitás miatti módosítása kétféleképpen végezhető. Egy négyhetes kezelési ciklus folyamán A Teysuno-t mindegyik ciklusnak csak az 1-21. napján szabad adni, vagyis a gyógyszer nem adható a ciklus 22-28. napján. A ciklus során azokat a kihagyott napokat, amikor toxicitás miatt nem adták a gyógyszert, nem szabad pótolni. Amennyiben az elkülönítés lehetséges, a kezelési ciklus alatt mindegyik olyan gyógyszerrel vonatkozóan el kell végezni a dózismódosítást, amelyik vélhetően oki összefüggésben áll a toxicitással. Ha vélhetően mindkét gyógyszer okozza a toxicitást, vagy nem lehet közöttük különbséget tenni, akkor az ajánlott dóziscsökkentési rendjének megfelelően mindkettővel el kell végezni a dóziscsökkentést. További kezelési ciklusok megkezdésekor Ha akár a Teysuno, akár a ciszplatin esetén a kezelés elhalasztása indokolt, akkor mindkét gyógyszer adását el kell halasztani mindaddig, míg mindkét gyógyszer újraindításának feltételei nem teljesülnek, kivéve, ha az egyik gyógyszert végleg leállították. A Teysuno dózisának módosítása általában mellékhatások miatt, kivéve a haematologiai és renalis toxicitást 5. táblázat: A Teysuno dózisának csökkentési rendje kezeléssel összefüggő toxicitások miatt általában, kivéve a haematologiai és renalis toxicitást A toxicitás fokaa A Teysuno dózisának módosításai 21 napos cikluson belül A Teysuno dózisának módosítása a következő dózisra/ciklusra vonatkozóan 1-es súlyossági fok Bármilyen előfordulás A kezelés folytatása változatlan dózisszint mellett Nincs 2-es súlyossági fokb,c Bármilyen előfordulás A kezelés felfüggesztése a 0. vagy az 1. súlyossági fok eléréséig Nincs 3-as vagy magasabb súlyossági fokc Első előfordulás A kezelés felfüggesztése a 0. vagy az 1. súlyossági fok eléréséig Az előző dózisszintről 1 dózisszinttel csökkenteni Második előfordul ás A kezelés felfüggesztése a 0. vagy az 1. súlyossági fok eléréséig Az előző dózisszintről 1 dózisszinttel csökkenteni Harmadik előford ulás A kezelés leállítása A kezelés leállítása a Az USA Nemzeti Rák Intézete (US National Cancer Institute) Rák Elleni Terápia Értékelő Programjának (Cancer Therapy Evaluation Program) Nemkívánatos eseményekre vonatkozó általános terminológiai kritériumai (Common Terminology Criteria for Adverse Events - CTCAE) (3.0-ás verzió) szerint. b 2. súlyossági fokú hányinger és/vagy hányás esetén a Teysuno felfüggesztése előtt optimalizálni kell az antiemetikus terápiát. c A kezelőorvos döntése alapján folytathatják a betegek a kezelést a dózis csökkentése vagy felfüggesztése nélkül, amennyiben olyan mellékhatásokban szenvednek, amelyek (tekintet nélkül a súlyossági fokra) nem valószínű, hogy súlyossá vagy életveszélyessé válnának (például alopecia, változások a szexuális funkcióban és száraz bőr). Dózismódosítások renalis toxicitás esetén A kreatinin-clearance-t (CrCl) minden ciklus esetén meg kell határozni az 1. napon, a kezelés megkezdése előtt. 7. táblázat: A Teysuno- és ciszplatin-dózis módosítása a kezelési ciklus kezdetén meghatározott kreatinin-clearance értékeknek megfelelően Kreatinin-clear ance A Teysuno dózisának módosítása a kezelési ciklus kezdetén A ciszplatin dózisának módosítása a kezelési ciklus kezdetén ?50 ml/perc Nincs dózismódosítás Nincs dózismódosítás 30-49 ml/perc Kezelés megkezdése egy dózisszinttel lejjebb Ciszplatin-kezelés megkezdése az előző ciklus 50%-kal csökkentett dózisával <30 ml/perca A kezelés felfüggesztése, amíg az újrakezdés feltétele (?30 ml/perc) nem teljesül, majd a kezelés újraindítása egy dózisszinttel lejjebb A ciszplatin-kezelés felfüggesztése, amíg az újrakezdés feltétele (?30 ml/perc) nem teljesül, majd a kezelés megkezdése az előző ciklus 50%-kal csökkentett dózisával a 30 ml/perc alatti kreatinin clearance értékkel rendelkező betegek számára a kezelés nem javasolt, kivéve, ha a Teysuno kezelés előnyei egyértelműen meghaladják a kockázatokat. Az útmutatásokat lásd a Dózismódosítás speciális populációk esetében/Vesekárosodás című bekezdésben. Dózismódosítások haematológiai toxicitás esetén 7. táblázat: Haematológiai toxicitások, amelyek esetén a Teysuno-kezelést fel kell függeszteni Egység Neutrophilek Thrombocyták Haemoglobi n A Teysuno dózisának módosítása NE <0,5 × 109/l <25 × 109/l 4,0 mmol/l A kezelés felfüggesztése, amíg az újrakezdés feltétele (lásd 8. táblázat) nem teljesül, majd a kezelés újraindítása egy dózisszinttel lejjebb. A Teysuno-kezelés újraindításának feltételei 8. táblázat: A Teysuno-kezelés újraindításának minimumfeltételei toxicitás miatti felfüggesztés után Nem haematológiai Haematológiai Kiindulási vagy 1-es súlyossági fokú Thrombocytaszám ?100 × 109/l Számított kreatinin-clearance ?30 ml/perca Neutrophilek ?1,5 × 109/l A CrCl-t a Teysuno-val történő kezelés megkezdése előtt minden ciklus kezdetén ki kell számítani. a 30 ml/perc alatti kreatinin clearance értékkel rendelkező betegek számára a kezelés nem javasolt, kivéve, ha a Teysuno kezelés előnyei egyértelműen meghaladják a kockázatokat. Az útmutatásokat lásd a Dózismódosítás különleges betegcsoportok esetében/Vesekárosodás című bekezdésben. Dózismódosítás különleges betegcsoportok esetében Vesekárosodás • Enyhe vesekárosodás (CrCl 51-80 ml/perc) Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt a standard dózis módosítása (lásd 5.2 pont). • Közpesen súlyos vesekárosodás (CrCl 30-50 ml/perc) Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az ajánlott standard dózis 20 mg/m2 naponta kétszer (a tegafur-tartalomban kifejezve) (lásd 4.8 és 5.2 pont). • Súlyos vesekárosodás (CrCl 30 ml/perc alatt) Bár súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében napi egyszeri 20 mg/m2 dózis mellett nagyjából hasonló napi 5-FU-expozíció várható, mint normál veseműködésű betegek esetén napi kétszeri 30 mg/m2 dózis mellett (lásd 5.2 pont), a Teysuno alkalmazása nem javasolt a vérképzőszervi és nyirokrendszeri nemkívánatos események esetlegesen nagyobb előfordulási gyakorisága miatt, csak abban az esetben, ha az előnyök egyértelműen meghaladják a kockázatokat (lásd 4.4 és 4.8 pont). A Teysuno dialysist igénylő végstádiumú vesebetegségben történő alkalmazására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok (lásd 4.3 pont). Idősek 70 éves és idősebb betegeknél egyik indikációban sem javasolt a standard dózis módosítása (lásd 4.8 pont). Idősek, sérülékenyebb betegek, áttétes végbél- és vastagbélrák esetén, és ha a kezelés folytatása más fluoropirimidinnel kéz-láb-szindróma vagy kardiotoxicitás miatt nem lehetséges, az ajánlott dózis 20 mg/m2 (tegafur-tartalomban kifejezve) naponta kétszer, reggel és este, 14 egymást követő napon keresztül, majd 7 nap pihenő, oxaliplatinnal-dózissal kombinálva (100 mg/m2 a háromhetes ciklus első napján). Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél egyik indikációban sem javasolt a standard dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Etnikai hovatartozás Ázsiai rasszba tartozó betegeknél egyik indikációban sem javasolt a standard dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Teysuno biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A Teysuno biztonságossági és hatásossági aggályokra való tekintettel 18 év alatti gyermekeknél és serdülőknél nem alkalmazható. Az alkalmazás módja A kapszulákat szájon át, vízzel, legalább egy órával étkezés előtt vagy egy órával étkezés után kell bevenni (lásd 5.2 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok • A készítmény hatóanyagaival (tegafur, gimeracil és oteracil) vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. • Fluoropirimidin-terápiával szembeni súlyos és nem várt reakciók a kórelőzményben. • Ismert teljes dihidropirimidin-dehidrogenáz- (DPD) deficiencia (lásd 4.4 pont). • Terhesség és szoptatás. • Súlyos csontvelő-szuppresszió (súlyos leukopenia, neutropenia vagy thrombocytopenia; lásd a 4.2 pontban, 7. táblázat). • Dialysist igénylő végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek. • Más fluoropirimidinek együttadása Teysuno-val. • Nemrég alkalmazott vagy együttadott brivudinnal történő kezelés (lásd 4.4 és 4.5 pont gyógyszerkölcsönhatásokra vonatkozó részei). • A ciszplatin, oxaliplatin, irinotekán és bevacizumab ellenjavallataival kapcsolatban lásd a vonatkozó alkalmazási előírásokat. Figyelmeztetés4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Teysuno kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, mivel a fáradékonyság, a szédülés, a homályos látás és a hányinger a ciszplatinnal kombinációban adott Teysuno gyakori mellékhatásai. 4.9 Túladagolás A Teysuno-ból bevett legmagasabb egyszeri dózis 1440 mg volt; ennél a betegnél leukopenia alakult ki (3-as súlyossági fokú). A jelentett akut túladagolás hányingerben, hányásban, hasmenésben, mucositisben, gastrointestinalis irritációban, vérzésben, csontvelő depresszióban és légzési elégtelenségben manifesztálódott. A túladagolás orvosi kezelésének magába kell foglalnia a szokásos terápiás és támogató orvosi beavatkozásokat, melyek célja a fennálló klinikai manifesztációk korrekciója és azok lehetséges szövődményeinek megelőzése. Túladagolás esetére nem áll rendelkezésre ismert antidotum. Kölcsönhatás4.5 pont gyógyszerkölcsönhatásokra vonatkozó részei). • A ciszplatin, oxaliplatin, irinotekán és bevacizumab ellenjavallataival kapcsolatban lásd a vonatkozó alkalmazási előírásokat. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A dóziskorlátozó toxicitásba beletartozik a diarrhoea és a dehidráció. A legtöbb mellékhatás visszafordítható és kezelhető tüneti terápiával, a dózis felfüggesztésével vagy dóziscsökkentéssel. Csontvelő-szuppresszió Ciszplatinnal kombinált Teysuno-kezelésben részesült betegeknél beszámoltak a kezeléssel összefüggő csontvelő-szuppresszióról, beleértve a neutropeniát, leukopeniát, thrombocytopeniát, anaemiát és pancytopeniát. Az alacsony fehérvérsejtszámú betegeknél gondosan ellenőrizni kell a fertőzéseket és a neutropenia más szövődményeit, és a klinikai képnek megfelelő kezelésben kell részesíteni (például antibiotikumokkal, granulocyta kolónia-stimuláló faktorral [G-CSF]). Alacsony thrombocytaszámú betegeknél nagyobb a vérzés kockázata, ezért gondosan ellenőrizni kell őket. A dózist a 4.2 pontban javasoltak szerint kell módosítani. Hepatitis B-reaktiválódás A hepatitisz B-vírus-hordozók, a HBc-antigén-negatív és a HBc-antitest-pozitív-betegek, vagy a HBs-antigén-negatív és a HBs-ellenanyag-pozitív betegeknél a Teysuno alkalmazása a hepatitis B reaktivációját eredményezheti. A betegeknél a Teysuno-kezelés megkezdése előtt vizsgálni kell a HBV-fertőzést. A májbetegséggel és a hepatitisz B-kezelésével foglalkozó szakértőkkel kell konzultálni a kezelés megkezdése előtt a pozitív hepatitisz B-szerológia esetén (beleértve az aktív betegséggel rendelkező betegeket is) és a kezelés során HBV-pozitívnak bizonyult betegek esetében. A Teysuno-kezelést igénylő HBVhordozóknál a kezelés alatt mindvégig szorosan monitorozni kell az aktív HBV-fertőzés jeleit és tüneteit, és a májfunkciós vizsgálatok vagy a vírusmarkerek kontrollvizsgálata javasolt. Hasmenés A hasmenéses betegeket gondosan ellenőrizni kell, és folyadék-, valamint elektrolitpótlást kell biztosítani számukra, amennyiben dehidrálttá válnak. A hasmenésre az előírás szerinti profilaktikus kezelést kell adni. A hasmenés elleni standard terápiát (például loperamid) és az intravénás folyadék-/elektrolitpótlást korán, már a hasmenés megjelenésekor meg kell kezdeni. Amennyiben a tünetek a megfelelő kezelés ellenére is fennállnak, a dózist 2-es súlyossági fokú vagy ennél súlyosabb hasmenés megjelenése esetén fel kell függeszteni/módosítani kell. Dehidráció A dehidrációt és az ahhoz társuló bármilyen elektrolitzavart meg kell előzni, vagy fellépésekor korrigálni kell. Az étvágytalan, astheniás, hányingerre panaszkodó, hányó, hasmenéses, stomatitises és gastrointestinalis obstructióban szenvedő betegeknél gondosan ellenőrizni kell a dehidráció jeleit. A dehidrációt agresszíven, rehidrációval és megfelelő egyéb lépésekkel kell kezelni. Ha 2-es (vagy magasabb) súlyossági fokú dehidráció következik be, a kezelést azonnal fel kell függeszteni, és korrigálni kell a dehidrációt. A kezelést addig nem szabad folytatni, amíg a dehidráció és kiváltó okainak korrekciója vagy megfelelő megfékezése meg nem történt. A kiváltó mellékhatás miatt szükség szerinti dózismódosítást kell végezni (lásd 4.2 pont). Renalis toxicitás A ciszplatinnal kombinált Teysuno-terápiát kísérheti a glomerularis filtrációs ráta átmeneti csökkenése, amit elsődlegesen pre-renalis faktorok (például dehidráció, az elektrolitegyensúly felborulása, stb.) okoznak. Ciszplatinnal kombinált Teysuno-terápiában részesülő betegek esetében beszámoltak 3-as súlyossági fokú vagy súlyosabb mellékhatásokról, mint például emelkedett kreatininszint a vérben, csökkent kreatinin-clearance, toxicus nephropathia és akut veseelégtelenség (lásd 4.8 pont). A kezelés során a vesefunkció korai változásainak észlelése érdekében szorosan ellenőrizni kell a veseparamétereket (például szérumkreatinin, CrCl). Ha a glomeruláris filtrációs ráta rosszabbodása figyelhető meg, a Teysuno és/vagy a ciszplatin dózisát a 6. táblázatnak megfelelően csökkenteni kell, és gondoskodni kell a szükséges szupportív lépésekről (lásd 4.2 pont). A dehidráció és a hasmenés növelheti a ciszplatin renalis toxicitásának kockázatát. A ciszplatin alkalmazási előírásának megfelelően a ciszplatin-terápiával járó renalis toxicitás kockázatának csökkentésére hiperhidráció (forszírozott diuresis) alkalmazandó. A gimeracil, az 5-FU-metabolizáció elsődleges enzime, a DPD gátlása útján fokozza az 5-fluorouracil- (5-FU) expozíciót. A gimeracilt elsősorban a vese választja ki (lásd 5.2 pont), így veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a gimeracil renalis clearance-e csökkent, és ennek következtében fokozott az 5-FU-expozíció. Az 5-FU-expozíció fokozódásával várhatóan a kezeléssel összefüggő toxicitás is fokozódik (lásd 5.2 pont). Súlyos vesekárosodás Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek számára a Teysuno-kezelés nem javasolt a vérképzőszervi és nyirokrendszeri nemkívánatos események esetlegesen nagyobb előfordulási gyakorisága, valamint az ilyen betegekben a fluktuáló veseműködés következtében előforduló, kiszámíthatatlanul magasabb 5-FU expozíció miatt, csak abban az esetben, ha az előnyök egyértelműen meghaladják a kockázatokat (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont). Ocularis toxicitás Az európai/egyesült államokbeli (EU/USA) vizsgálatokban ciszplatinnal kombinált Teysuno-val kezelt betegeknél a kezeléssel összefüggő leggyakoribb szemrendellenességek a lacrimatio zavarai (8,8%) voltak, beleértve a fokozott könnyezést, a száraz szemet és a szerzett dacryostenosis (lásd 4.8 pont). A legtöbb szemészeti mellékhatás elmúlik a gyógyszer felfüggesztésére és megfelelő kezelés alkalmazására (műkönny, antibiotikumos szemcseppek becsepegtetése, üveg vagy szilikon tubusok beültetése a puncta vagy canaliculi lacrimaliába, és/vagy kontaktlencse helyett szemüveg viselése). Minden perzisztáló vagy látáscsökkenéshez vezető szemészeti tünet, például könnyezés vagy a corneát érintő tünetek esetén gondoskodni kell a szemészeti reakciók korai észlelését biztosító intézkedésekről, beleértve a korai szemészeti konzíliumot is. A ciszplatin-terápia során megfigyelt szembetegségekkel kapcsolatban lásd a ciszplatin alkalmazási előírását. Kumarinszármazék antikoagulánsok Oralis kumarinszármazékkal antikoaguláns kezelésben részesülő betegek esetében az antikoaguláns választ (prothrombin idő nemzetközi normalizált rátája [INR] vagy prothrombin idő [PT]) szorosan ellenőrizni, és az antikoaguláns dózisát ennek megfelelően módosítani kell (lásd 4.5 pont). Klinikai vizsgálatok során a kumarinszármazék antikoagulánsok alkalmazása Teysuno-terápiában részesülő betegeknél emelkedett INR-értékkel és gastrointestinális vérzéssel, vérzési hajlammal, haematuriával és anaemiával járt. Brivudin A brivudin nem adható egyidejűleg a Teysunoval. Kapecitabinnel történő interakció után fatális kimenetelű eseteket jelentettek. A brivudinnal történő kezelés befejezése és a kapecitabin-kezelés megkezdése között legalább négyhetes várakozási időnek el kell telnie. A brivudin-terápiát 24 órával az utolsó kapecitabin dózis beadását követően lehet elkezdeni (lásd 4.3 és 4.5 pont). Abban az esetben, ha kapecitabinnal kezelt betegeknél véletlenül brivudint alkalmaznak, hatékony intézkedéseket kell tenni a kapecitabin-toxicitás csökkentése érdekében. Azonnali kórházi ellátás javasolt. A szisztémás infekció és a dehidratáció megelőzése érdekében minden intézkedést el kell kezdeni. DPD-induktorok Amennyiben a Teysuno-val egyidejűleg esetleg DPD-induktort is alkalmazni kell, akkor előfordulhat, hogy az 5-FU-expozíció nem éri el a hatásos szintet. Mivel azonban jelenleg nem ismeretesek DPD-induktorok, nincs mód a DPD-induktorok és a Teysuno közötti interakció vizsgálatára. Dihidropirimidin-dehidrogenáz- (DPD) hiány: A DPD aktivitása lassítja az 5-fluor-uracil katabolizmusát (lásd az 5.2 pontot). Ezért a DPD-hiányban szenvedő betegek fokozottan ki vannak téve a fluoropirimidinekkel összefüggő toxicitás kockázatának, ideértve például a szájgyulladást, hasmenést, nyálkahártya-gyulladást, neutropeniát és neurotoxicitást. A DPD-hiánnyal kapcsolatos toxicitás általában a kezelés első ciklusa alatt vagy a dózis emelése után jelentkezik. Teljes DPD-hiány A teljes DPD-hiányelőfordulása ritka (a kaukázusi rassz 0,01-0,5% -a). A teljes DPD-hiányban szenvedő betegeknél magas az életveszélyes vagy halálos kimenetelű toxicitás kockázata, ezért az ilyen betegek nem kezelhetők Teysuno-val (lásd 4.3 pont). Részleges DPD-hiány A becslések szerint a részleges DPD-hiány a kaukázusi rassz 3-9% -át érinti. A részleges DPD- hiányban szenvedő betegeknél fokozott a súlyos és potenciálisan életveszélyes toxicitás kockázata. A toxicitás csökkentése érdekében fontolóra kell venni csökkentett kezdő dózis alkalmazását. A DPD- hiányt olyan paraméternek kell tekinteni, amelyet figyelembe kell venni a dóziscsökkentéssel kapcsolatos egyéb rutin vizsgálati eredményekkel együtt. A kezdő dózis csökkentése befolyásolhatja a kezelés hatékonyságát. Amennyibenúlyos toxicitás nem lép fel a további dózisokat szoros monitorozás mellett meg lehet emelni. A DPD-hiány kimutatása A fenotípus- és / vagy genotípus-tesztelés a Teysuno-kezelés megkezdése előtt javasolt, annak ellenére, hogy az optimális kezelés előtti kimutatás módszertana bizonytalan. Figyelembe kell venni az alkalmazandó klinikai irányelveket. Ha ezt korábban nem tették meg, akkor a vizsgálat javasolt olyan betegeknél, akiknél a Teysuno-ra való átállást egy másik fluoropirimidinről fontolgatják kéz-láb-szindróma vagy kardiovaszkuláris toxicitás miatt annak megállapítása érdekében, hogy a DPD fenotípusa és/vagy genotípusa szerepet játszhatott-e a toxicitás kialakulásában a másik fluoropirimidin használatakor. A DPD-hiány genotípusának jellemzői A DPYD gén ritka mutációinak kezelés előtti vizsgálatával azonosítani lehet a DPD hiányban szenvedő betegeket. A négy DPYD változat, c.1905 + 1G> A [más néven DPYD * 2A], c.1679T> G [DPYD * 13], c.2846A> T és c.1236G> A / HapB3, a DPD enzimaktivitásának teljes vagy részleges hiányát okozhatja. Egyéb ritka variánsok is összefügghetnek a súlyos vagy életveszélyes toxicitás fokozott kockázatával. Ismert, hogy bizonyos homozigóta és összetett heterozigóta mutációk a DPYD gén lókuszon (pl. a négy variáns kombinációja a c.1905 + 1G> A vagy c.1679T> G legalább egy alléljével,) a DPD enzim aktivitásának teljes vagy csaknem teljes hiányát okozhatják. Bizonyos heterozigóta DPYD-variánssal rendelkező betegeknél (beleértve c.1905 + 1G> A, c.1679T> G, c.2846A> T és c.1236G> A / HapB3 variánsok) fokozott a súlyos toxicitás kockázata fluoropirimidin-kezelés esetén. A heterozigóta c.1905 + 1G> A genotípus előfordulásának gyakorisága a DPYD génben a kaukázusi rasszba tartozó betegeknél körülbelül 1%, a c.2846A> T előfordulása 1,1%, a c.1236G> A / HapB3 variánsoké 2,6-6,3% és a c.1679T> G előfordulása 0,07 és 0,1% közötti. A kaukázusi rasszon kívüli más populációkban a négy DPYD változat gyakoriságára vonatkozó adatok korlátozottak. Jelenleg a négy DPYD variáns (c.1905 + 1G> A, c.1679T> G, c.2846A> T és c.1236G> A / HapB3) afrikai (-amerikai) vagy ázsiai származású populációkban gyakorlatilag nem található meg. A DPD-hiány fenotípusos jellemzői A DPD-hiány fenotípusának meghatározásához javasolt a kezelést megelőzően az endogén DPD szubsztrát, az uracil (U) vérszintjeinek mérése. A kezelést megelőző emelkedett uracil-koncentrációk a toxicitás fokozott kockázatával járnak. A teljes és részleges DPD-hiányt meghatározó uracil-küszöbértékek bizonytalanságának ellenére a ? 16 ng / ml és <150 ng / ml közötti uracil vérszintet a részleges DPD-hiány jelének kell tekinteni, és fluoropirimidin-toxicitás megnövekedett kockázatával jár. A ? 150 ng / ml vér uracil-szintet a teljes DPD-hiány jelének kell tekinteni, amely életveszélyes vagy halálos fluoropirimidin-toxicitás kockázatával jár. Mikroszatellita-instabilitás (MSI) A Teysuno-t nem vizsgálták olyan gyomorrákos betegek esetében, akiknél MSI áll fenn. Az 5-FU-érzékenység és az MSI közötti kapcsolat gyomorrákos betegeknél nem tisztázott, és a Teysuno, valamint az MSI közötti kapcsolat gyomorrákban nem ismert. Glükóz-/galaktóz-intolerancia/-malabszorpció A készítmény laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Más oralis fluoropirimidinek Nem állnak rendelkezésre a Teysuno-t más oralis 5-FU vegyületekkel összehasonlító klinikai vizsgálatok. Ezért a Teysuno nem alkalmazható más oralis 5-FU készítmények helyettesítésére. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat felnőtt vagy gyermek betegek körében nem végeztek. Brivudin Klinikailag jelentős interakciót figyeltek meg a brivudin és a fluoroprimidinek (pl.: kapecitabin, 5- fluorouracil, tegafur) között, mert a brivudin gátolja a dihidropirimidin-dehidrogenázt. Ez az interakció, melynek következtében nő a fluoropirimidin toxicitása, fatális kimenetelű is lehet. A brivudint tehát tilos egyidejűleg kapecitabinnal alkalmazni (lásd 4.3 és 4.4 pont). Legalább négyhetes várakozási időnek kell eltelnie a brivudinnal történő kezelés befejezése és a kapecitabin-kezelés megkezdése között. A brivudin-kezelést 24 órával az utolsó kapecitabin-dózis beadását követően el lehet kezdeni. Egyéb fluoropirimidinek Egyéb fluoropirimidinek, például kapecitabin, 5-FU, tegafur vagy flucitozin együttadása additív toxicitáshoz vezethet, ezért ellenjavallt. A Teysuno és egyéb fluoropirimidinek alkalmazása között minimálisan 7 napos kimosási periódus javasolt. Az egyéb fluoropirimidinek alkalmazási előírásaiban szereplő kimosási periódust kell figyelembe venni, ha a Teysuno-t az egyéb fluoropirimidin gyógyszereket követően kell alkalmazni. CYP2A6-gátlók Mivel a CYP2A6 enzim a tegafur 5-FU-vá történő átalakulásáért felelős fő enzim, ezért ismert CYP2A6-gátlók és Teysuno együttes alkalmazása kerülendő, mivel ez csökkentheti a Teysuno hatásosságát (lásd 5.2 pont). Folinát/folinsav Nem állnak rendelkezésre adatok a folinsav és a ciszplatinnal kombinációban adott Teysuno egyidejű alkalmazásáról. A folinát/folinsav metabolitjai azonban tercier szerkezetet hoznak létre a timidilát-szintázzal és a fluorodezoxiuridin-monofoszfáttal (FdUMP), potenciálisan fokozva az 5-FU citotoxicitását. Óvatosság javasolt, mivel a folinsavról ismert, hogy fokozza az 5-FU aktivitását. Nitroimidazolok, beleértve a metronidazolt és a mizonidazolt Nem állnak rendelkezésre adatok a nitroimidazolok és a ciszplatinnal kombinációban adott Teysuno egyidejű alkalmazásáról. A nitroimidazolok azonban csökkenthetik az 5-FU clearance-ét, és ennélfogva emelhetik az 5-FU plazmaszintjét. Óvatosság ajánlott, mivel az együttadás fokozhatja a Teysuno toxicitását. Metotrexát Nem állnak rendelkezésre adatok a metotrexát és a ciszplatinnal kombinációban adott Teysuno egyidejű alkalmazásáról. A poliglutamált metotrexát azonban gátolja a timidilát-szintázt és a dihidrofolát-reduktázt, potenciálisan növelve az 5-FU citotoxicitását. Óvatosság ajánlott, mivel az együttadás fokozhatja a Teysuno toxicitását. Klozapin Nem állnak rendelkezésre adatok a klozapin és a ciszplatinnal kombinációban adott Teysuno egyidejű alkalmazásáról. A lehetséges additív farmakodinámiás hatások (myelotoxicitás) miatt azonban óvatosság ajánlott, mivel az együttadás fokozhatja a Teysuno haematologiai toxicitásának kockázatát és súlyosságát. Cimetidin Nem állnak rendelkezésre adatok a cimetidin és a ciszplatinnal kombinációban adott Teysuno egyidejű alkalmazásáról. Az együttadás azonban csökkentheti a clearance-et, és ennélfogva emelheti az 5-FU plazmaszintjét. Óvatosság ajánlott, mivel az együttadás fokozhatja a Teysuno toxicitását. Kumarinszármazék antikoagulánsok A kumarinszáramzék antikoagulánsok aktivitását a Teysuno felerősítette. Óvatosság ajánlott, mivel a Teysuno és a kumarin antikoaguláns terápia együttes alkalmazása a fokozhatja a vérzés kockázatát (lásd 4.4 pont). Fenitoin A fluoropirimidinek fenitoinnal egyidejűleg adva növelhetik a fenitoin plazmakoncentrációját, fenitoin-toxicitást okozva. Teysuno és fenitoin egyidejű alkalmazása esetén a fenitoin vér-/plazmaszintjének gyakori ellenőrzése javasolt. Amennyiben indokolt, a fenitoin dózisát a fenitoin alkalmazási előírásában foglaltaknak megfelelően módosítani kell. Ha fenitoin-toxicitás alakul ki, gondoskodni kell a megfelelő intézkedések megtételéről. Egyéb Nem klinikai adatok alapján az allopurinol az 5-FU foszforilációjának gátlása révén csökkentheti a tumorellenes aktivitást. Ezért a Teysuno-val történő egyidejű alkalmazást kerülni kell. Étel A Teysuno étkezés közbeni bevétele csökkentette az oteracil- és a gimeracil-expozíciót. Ez a hatás az oteracil esetében kifejezettebb volt, mint a gimeracilnál (lásd 5.2 pont). A gyógyszert vízzel, legalább egy órával étkezés előtt vagy egy órával étkezés után kell bevenni (lásd 4.2 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A ciszplatinnal kombinációban adott Teysuno teljes biztonságossági profilja elsősorban az előrehaladott gyomorrákban szenvedő, és ezzel a sémával kezelt 593 beteg klinikai vizsgálati adatain alapul. Ezen kívül, rendelkezésre állnak a forgalomba hozatalt követő időszakból származó tapasztalatok, több mint 866 000 ázsiai (elsősorban japán) beteggel kapcsolatban. A ciszplatinnal kombinált Teysuno-kezelésben részesült 593 beteg körében a leggyakoribb súlyos mellékhatás (3-as vagy súlyosabb fokú, legalább 10%-os gyakorisággal) a neutropenia, az anaemia és a fáradékonyság volt. A mellékhatások felsorolása táblázatos formában A mellékhatások gyakoriság szerinti osztályozásához a következő kategóriák kerülnek alkalmazásra: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1 000 -<1/100); ritka (?1/10 000 -<1/1 000); nagyon ritka (?1/10 000), és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A nagyon gyakori, gyakori és nem gyakori mellékhatások gyakorisága klinikai vizsgálatokban ciszplatinnal kombinációban adott Teysuno-val kezelt 593 beteg adataiból származik. Az orvosilag releváns ritka és nagyon ritka mellékhatások gyakoriságait a forgalomba hozatalt követően Teysuno-alapú kezelésben részesült 866 000 ázsiai (elsősorban japán) beteg surveillance adatai alapján határozták meg. Mindegyik kifejezés csak a saját leggyakoribb kategóriájában kerül feltüntetésre, és az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 9. táblázat: A jelentett mellékhatások csökkenő súlyosság szerint az egyes gyakorisági csoportokban Szervrendsz era Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka / nagyon ritka Fertőző betegségek és parazitafertő zések Neutropeniás sepsis, septicus sokk, sepsis, fertőzés, pneumonia, bacteraemia, légúti fertőzés, felső légúti fertőzés, akut pyelonephritis, húgyúti fertőzés, pharyngitis, nasopharyngitis, rhinitis, fogfertőzés, candidiasis, herpes labialis, paronychia, furunculus Hepatitis B reaktiválódás Jó-, rosszindulatú és nem meghatározo tt daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Tumorvérzés, tumoros fájdalom Vérképzősze rvi és nyirokrendsz eri betegségek és tünetek Neutropeni a, leukopenia, anaemia, thrombocyt openia Lázas neutropenia, lymphopenia Pancytopenia, megnyúlt prothrombin idő, emelkedett Nemzetközi Normalizált Ráta (INR), hypoprothrombinaemia, rövidebb prothrombin idő, granulocytosis, leukocytosis, eosinophilia, lymphocytosis, csökkent monocytaszám, emelkedett monocytaszám, thrombocythaemia Disszeminált intravasculari s coagulatio Immunrends zeri betegségek és tünetek Túlérzékenység Endokrin betegségek és tünetek Mellékvese-vérzés Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Étvágytala nság Dehidráció, hypokalaemia, hyponatraemia, hypocalcaemia, hypomagnesae mia, hypoalbuminae mia, hyperkalaemia Hyperglykaemia, az alkalikus-foszfatáz emelkedett aktivitása a vérben, a laktát-dehidrogenáz emelkedett aktivitása a vérben, hypophosphataemia, hypermagnesaemia, köszvény, hypoproteinaemia, hyperglobulinaemia, hyperlipidaemia, csökkent oralis táplálék felvétel Pszichiátriai kórképek Insomnia Zavart állapot, nyugtalanság, személyiségzavar, hallucináció, depresszió, szorongás, csökkent libidó, szexuális gátlás Szervrendsz era Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka / nagyon ritka Idegrendszer Perifériás Szédülés, Cerebrovascularis történés, Leukoenceph i betegségek neuropathi fejfájás, cerebellaris infarctus, alopathia, és tünetek a dysgeusia, cerebrovascularis betegség, convulsio, ischaemias stroke, ájulás, hemiparesis, aphasia, ataxia, metabolikus encephalopathia, eszméletvesztés, acusticus neuritis, memóriazavar, egyensúlyzavar, somnolencia, tremor, ageusia, parosmia, égő érzés, formicatio anosmia Szembetegsé Látászavar, a Szemallergia, a szemhéj ptosisa, gek és lacrimatio szemhéj-erythema szemészeti zavarai, tünetek conjuctivitis, szemrendellene sségek, cornea rendellenesség b A fül és az Halláscsökkené Vertigo, füldugulás, kellemetlen egyensúly-ér zékelő szerv betegségei és tünetei s, süketség érzés a fülben Szívbetegség Szívelégtelenség, akut ek és a myocardialis infarctus, szívvel pericardialis effusio, kapcsolatos pitvarfibrillatio, angina pectoris, tünetek kamrafibrillatio, tachycardia, palpitatio Érbetegsége Hypotonia, Arteria iliaca thrombosis, k és tünetek mélyvénás hypovolaemiás sokk, végtagi thrombosis, artériás végtag thrombosis, hypertonia kipirulás, medencevéna thrombosis, thrombophlebitis, phlebitis, felületes phlebitis, orthostaticus hypotonia, haematoma, hyperaemia, hőhullám Légzőrendsz Dyspnoe, Tüdőembólia, légúti Interstitialis eri, mellkasi epistaxis, haemorrhagia, terhelési dyspnoe, tüdőbetegség és csuklás, pharyngolaryngealis fájdalom, mediastinalis köhögés rhinorrhoea, pharyngealis betegségek erythema, allergiás rhinitis, és tünetek dysphonia, produktív köhögés, orrdugulás Szervrendsz era Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka / nagyon ritka Emésztőrend Diarrhoea, Gastrointestinal Gastrointestinalis perforatio, Akut szeri hányás, is vérzés, oesophagitis, gastrointestinalis Pancreatitis, terminális ileitis betegségek hányinger, stomatitis, fertőzés, ileus, gastrointestinalis és tünetek obstipatio gastrointestinali obstructio, ascites, ajaködéma, s gyulladás, oesophagealis spasmus, flatulencia, hasi gyomorfekély, fájdalom, gastroesophagealis reflux dysphagia, hasi betegség, reflux gastritis, diszkomfort, retroperitonealis fibrosis, dyspepsia, gastrointestinalis betegség, analis szájszárazság haemorrhagia, haemorrhoidok, nyálttúltermelés, öklendezés, nyálmirigy rendellenesség, cheilitis, aerophagia, eructatio, glossodynia, oralis fájdalom, törékeny fogak Máj- és Hyperbilirubina Kóros májfunkciós vizsgálati Akut epebetegsége ema, emelkedett eredmények, emelkedett májelégtelens k, illetve glutamát-piruváttranszamináz, gamma-glutamiltranszferáz ég tünetek emelkedett glutamátoxálacetáttranszamináz A bőr és a Palmo-plantaris Exfoliativ kiütés, bőr exfoliatio, Stevens-John bőr alatti erythrodysaesth necrolyticus erythema migrans, son szövet esia szindróma, vérhólyag, allergiás dermatitis, szindróma, betegségei és bőrkiütések, bőr bőrreakció, dermatitis toxicus tünetei hyperpigmentác acneiformis, erythema, epidermalis iója, száraz bőr, véraláfutások kialakulására való necrolysis, pruritus, fokozott hajlam, purpura, fényérzékeny alopecia hyperhidrosis, éjszakai ségi reakció, verejtékezés, köröm atrophia, körömrendell pigmentációs zavar, a bőr elszíneződése, hypertrichosis e-nesség A csont- és Musculoskeletal Izomspasmus, arthralgia, Rhabdomyol izomrendsze is fájdalom végtagfájdalom, hátfájdalom, ysis r, valamint a nyakfájdalom, csontfájdalom, kötőszövet duzzadt ízületek, kellemetlen betegségei érzés a végtagokban, izomfeszülés, izomgyengeség Vese- és Veseelégtelensé Toxicus nephropathia, oligouria, húgyúti g, a haematuria, vesekárosodás, betegségek kreatininszint pollakiuria, emelkedett és tünetek megemelkedése kreatininszint a vérben, csökkent a vérben, csökkent glomeruláris filtrációs ráta, az ureaszint megemelkedése a vérben kreatininszint a vérben Szervrendsz era Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka / nagyon ritka A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Erectilis dysfunctio, emlőérzékenység, emlőbimbó fájdalom Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Fáradékon yság asthenia Nyálkahártya- gyulladás, láz, testtömeg csökkenése, perifériás oedema, hidegrázás Többszervi elégtelenség, csökkent teljesítmény status, fájdalom, oedema, mellkasi fájdalom, mellkasi diszkomfort, generalizált oedema, arcoedema, lokális duzzanat, lokális oedema, testtömeg-gyarapodás, korai jóllakottság, fázás, az injekció helyén fellépő reakció, rosszullét Sérülés, mérgezés és a beavatkozáss al kapcsolatos szövődmény ek Contusio, gyógyszerelési hiba a A "Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei" szervrendszeri kategóriába tartozó mellékhatások átsorolásra kerültek az adott célszervhez kapcsolódó, klinikailag megfelelő szervrendszeri kategóriákba. A klinikailag hasonlónak tekintett különböző preferált MedDRA kifejezések egy kifejezésként kerültek összevonásra. b többek között cornea epithelium defektus, a cornea eróziója, a cornea sérülése, cornea opacitás, a cornea perforációja, keratitis, keratitis punctata, keratitis ulcerativa, limbális őssejt-deficiencia, látásélesség-csökkenés, látáskárosodás, homályos látás. Egyéb klinikai vizsgálatok a ciszplatinnal kombinációban adott Teysuno-val Bár a ciszplatinnal kombinációban adott Teysuno-val Japánban elvégzett klinikai vizsgálatok során ettől a sémától eltérő dózisokat és adagolási sémákat alkalmaztak, az ezen vizsgálatok alapján meghatározott biztonságossági profil hasonló volt. A leggyakoribb toxicitások haematologiai és gastrointestinalis jellegűek voltak, valamint a fáradtság és az étvágytalanság. A forgalomba hozatal utáni surveillance során szerzett tapasztalatok gyomorrákos betegek esetében Az előrehaladott gyomorrákban szenvedő, Teysuno-val kezelt 4177 beteg bevonásával, Japánban végzett forgalomba hozatal utáni biztonságossági surveillance vizsgálatokban a Teysuno biztonságossági profilja általában hasonló volt ahhoz, mint amit ezzel a kezelési sémával, valamint a japán regisztrációs vizsgálatok során megfigyeltek (vagyis a fő toxicitás a leukocytopenia, az étvágytalanság és a hányinger/hányás volt). A Teysuno biztonságossága olyan áttétes végbél- és vastagbélrákban szenvedő betegek esetén, akiknél kéz-láb-szindróma vagy kardiovaszkuláris toxicitás miatt nem lehetséges a kezelést más fluoropirimidinnel folytatni. Egy 200, különböző szolid daganatban szenvedő beteg bevonásával végzett kohorszvizsgálaton belül egy 53 áttétes végbél- és vastagbélrákban szenvedő betegből álló alcsoportban ezen áttétes végbél- és vastagbélrákban szenvedő betegek többsége (92%), akiknél kardiotoxicitás alakult ki kapecitabin- vagy 5-FU-alapú kemoterápia során, biztonságosan átválthatott S-1-re, és folytathatta a kezelést; közülük 8% esetében tapasztalták kardiotoxicitás (1. fokozat) kiújulását. Egyéb nemkívánatos események az S-1 kezelés során ebben az alcsoportban 3-4. fokozatú hematológiai toxicitás volt a betegek 8%-ában és 2-4. fokozatú nem-hematológiai mellékhatások voltak a betegek 36%-ában (neuropathia 15%, fertőzés 7%, tromboembóliás esemény 6%, hasmenés 4 %, hányinger 2%, kéz-láb-szindróma 2%). Egy retrospektív kohorszvizsgálatban, amiben a holland végbél- és vastagbélrák-regiszterben (PLCRC) szereplő 47, áttétes végbél- és vastagbélrákban szenvedő beteg S-1-re váltott kapecitabin-indukálta kéz-láb-szindróma (n=36) vagy kardiotoxicitás (n=10) miatt, a kéz-láb-szindróma súlyossága csökkent vagy teljesen megszűnt az S-1-kezelés során, és nem számoltak be a kardiotoxicitás megismétlődéséről azon 10 beteg közül, akik kardiális nemkívánatos események miatt váltottak S-1-re. Néhány kiválasztott mellékhatás leírása Ocularis toxicitás A kezeléssel összefüggő ocularis toxicitásokra vonatkozó kifejezések a következők szerint kerültek összevonásra. Az egyetlen 3-as vagy magasabb súlyossági fokú mellékhatás a csökkent látásélesség volt. • A látászavar magába foglalja a következő mellékhatásokat: homályos látás, diplopia, photopsia, csökkent látásélesség és vakság; • A lacrimatio rendellenességei magukba foglalják a következő mellékhatásokat: fokozott könnyezés, szemszárazság és szerzett dacryostenosis; • A szembetegségek magukba foglalják a következő mellékhatásokat: szemviszketés, ocularis hyperaemia, szemirritáció, szemrendellenesség és idegentest érzése a szemben. Neuropathia Ciszplatinnal kombinált Teysuno-val kezelt betegeknél centralis és perifériás neuropathiáról számoltak be. A perifériás neuropathia kifejezés a következő jelentett mellékhatásokat foglalja magába: perifériás szenzoros neuropathia, paraesthesia, hypaesthesia, perifériás neuropathia, polyneuropathia, neurotoxicitás és dysaesthesia. Különleges betegcsoportok Idősek (lásd 4.2 pont) A FLAGS vizsgálatban a biztonságosság 71 fős, 70 éves és idősebb (idősek), valamint 450 fős, 70 év alatti, ciszplatinnal kombinált Teysuno-val kezelt betegcsoportok közötti összehasonlítása azt mutatta, hogy a 3-as súlyossági fokú vagy súlyosabb mellékhatások incidenciája (62% vs. 52%), az összes súlyos mellékhatás incidenciája (30% vs. 19%), valamint a mind a Teysuno, mind a ciszplatin mellékhatás miatti idő előtti leállításának incidenciája (21% vs. 12%) magasabbnak adódott a 70 éves és idősebb betegek körében. A populáció farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy az 5-FU-expozíció szintén növekedési tendenciát mutat az életkorral, de a növekedés mértéke az egyéni variabilitás tartományán belül volt. Ezek az életkorral járó változások a kreatinin-clearance alapján mért vesefunkció változásaival voltak összefüggésben (lásd 5.2 pont). Nem A FLAGS vizsgálatban nem volt klinikailag releváns eltérés a biztonságosság tekintetében a férfiak (N=382) és a nők (N=139) között. Vesekárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2, 4.3, 4.4 és 5.2 pont) A FLAGS vizsgálatban ciszplatinnal kombinációban adott Teysuno-val kezelt betegek közül a vizsgálat megkezdésekor enyhe vesekárosodásban (CrCl 51-80 ml/perc) szenvedő 218 beteg és a kiinduláskor normál veseműködésű (CrCl >80 ml/min) 297 beteg összehasonlítása azt mutatta, hogy nincs klinikailag jelentős különbség a biztonságosságban az enyhe vesekárosodásban szenvedő és a normál veseműködésű betegek között. Egy vesekárosodásban szenvedő betegek bevonásával elvégzett vizsgálatban a leggyakrabban megfigyelt mellékhatás minden ciklusban és minden csoportban a hasmenés (57,6%), a hányinger (42,4%), a hányás (36,4%), a fáradtság (33,3%) és az anaemia (24,2%) volt. Ebben a vizsgálatban 7, közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő beteget kezeltek 20 mg/m2 Teysuno-val naponta kétszer, míg 7, súlyos vesekárosodásban szenvedő beteg részesült napi egyszeri 20 mg/m2 Teysuno kezelésben. Az 1. ciklusban a mérsékelt, illetve a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek körében nem figyeltek meg dóziskorlátozó toxicitást. A vérképzőszervi és nyirokrendszeri mellékhatások előfordulási gyakorisága a mérsékelt, illetve súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek körében, minden ciklusban, 28,6%, illetve 44,4% volt. A súlyos vesekárosodásban szenvedő csoportban egy betegnél a 11. ciklusban jelentkező mellékhatás (2-es súlyossági fokú hasmenés) miatt a 12. ciklusban 13,2 mg/m2-re csökkentették a dózist. Gyermekek és serdülők Gyermekek körében nem végeztek vizsgálatokat a Teysuno önmagában vagy ciszplatinnal kombinációban történő adásával kapcsolatban. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül . Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, antimetabolitok, ATC-kód: L01BC53. Hatásmechanizmus A Teysuno oralis fluoropirimidin típusú rákellenes gyógyszer. Három hatóanyag, a tegafur (amely felszívódása után átalakul az 5-FU rákellenes hatóanyaggá), a gimeracil (egy dihidropirimidin-dehidrogenáz- [DPD] inhibitor az 5-FU szervezetben történő lebomlásának megakadályozására), valamint az oteracil (egy orotát-foszforibozil-transzferáz- ] OPRT inhibitor, amely csökkenti az 5-FU aktivitását a normál gastrointestinalis nyálkahártyában] fix dózisú kombinációja. A tegafur, a gimeracil és az oteracil kombinációját 1:0,4:1 moláris arányra állították be, az 5-FU-expozíció - és ezzel a tumorellenes aktivitás - fenntartására, ugyanakkor az önmagában alkalmazott 5-FU-ral járó toxicitás csökkentésére optimalizálva. A tegafur az 5-FU jó oralis biohasznosulású prodrugja. Oralis alkalmazást követően a tegafur in vivo fokozatosan átalakul 5-FU-lá, főként a májban található CYP2A6 enzimen keresztül. Az 5-FU-t a májenzim DPD-vé metabolizálja. Az 5-FU a sejteken belül foszforilációval aktiválódik aktív metabolitjává, 5-fluoro-deoxiuridin-monofoszfáttá (FdUMP). A FdUMP és a redukált folát timidilát-szintázhoz kötődik, egy hármas komplex képződését eredményezve, amely gátolja a DNS-szintézist. Ezenkívül az 5-fluorouridin-trifoszfát (FUTP) beépül az RNS-be, az RNS rendellenes működését okozva. A gimeracil az 5-FU elsődleges metabolizáló enzime, a DPD reverzibilis és szelektív gátlásával akadályozza az 5-FU metabolizmusát, így a tegafur kisebb dózisának alkalmazásával magasabb 5-FU plazmakoncentráció érhető el. Állatokkal végzett vizsgálatokban oralis alkalmazást követően az oteracil nagy koncentrációkban eloszlott a normál gastrointestinalis tractus szöveteiben, ugyanakkor lényegesen alacsonyabb koncentrációban mutatták ki a vérben és a tumorszövetben. Farmakodinámiás hatások Egy dózis eszkalációs vizsgálatban, melynek során a Teysuno-ban található 5-FU és a tegafur + gimeracil (oteracil nélkül) tolerálhatóságát hasonlították össze, a 25 mg/m2-es dózisszintet nem lehetett elérni a tegafur+gimeracil-karon, dóziskorlátozó toxicitások (3-as súlyossági fokú hasmenés 2 betegnél, valamint a szív és a légzés rendszer leállása 1 betegnél) fellépése miatt. Az 5-FU farmakokinetikai profilja oteracil jelenlétében és hiányában is hasonló volt. Az 5-FU átlagos maximális plazmakoncentráció (Cmax) és koncentráció-idő-görbe alatti terület (AUC) értékei körülbelül 3-szor magasabbak voltak a Teysuno alkalmazása, mint a tegafur önmagában történt alkalmazása után, annak ellenére, hogy a Teysuno dózisa (50 mg tegafur) 16-szor alacsonyabb volt az önmagában adott tegafurhoz (800 mg) képest, és ez a DPD gimeracil általi gátlásának tulajdonítható. A plazmában 4 óra elteltével figyelték meg a maximális uracilkoncentrációt, ami az adagolás után körülbelül 48 órán belül tért vissza a kiindulási szintre, jelezve, hogy a gimeracil reverzibilisen gátolja a DPD-t. A Teysuno-nak a szív repolarizációjára gyakorolt hatásának vizsgálata, amit előrehaladott rákban szenvedő betegek bevonásával végeztek, eleget tett a Nemzetközi Harmonizációs Konferencia (International Conference on Harmonisation - ICH) negatív vizsgálatra vonatkozó definíciójának. Nem találtak következetes összefüggést az abszolút QTcF-intervallum-értékek vagy a kiindulási értékhez képest bekövetkezett változás és a Teysuno összetevőinek maximális plazmakoncentrációja között. Klinikai hatásosság és biztonságoság A jelenlegi adagolási sémát egy I. fázisú vizsgálat alapján állapították meg, a Teysuno és a ciszplatin 30 mg/m2 és 60 mg/m2-es (a megfigyelt dóziskorlátozó mellékhatások: fáradékonyság, hasmenés és dehidráció); 25 mg/m2 és 60 mg/m2-es; valamint 25 mg/m2 és 75 mg/m2 dózisaival kezelt kohorszok értékelésével. A ciszplatin dózisát nem emelték 75 mg/m2 fölé, annak ellenére, hogy az utolsó kohorszban nem volt dóziskorlátozó toxicitás. A III. fázisú FLAGS vizsgálatban nem volt nyilvánvaló összefüggés az 5-FU 1. ciklus alatti AUC-értéke (Teysuno/ciszplatin-kar) és koncentrációja (5-FU/ciszplatin-kar), valamint a teljes túlélés (overall survival/OS) vagy a progressziómentes túlélés (progression-free survival/PFS) mint hatásossági mutató között. A Teysuno összetevőinek és metabolitjainak farmakokinetikai tulajdonságait rákos megbetegedésben szenvedő, károsodott, illetve normál veseműködésű betegek körében végzett I. fázisú vizsgálat keretében hasonlították össze. A vizsgálat során a tumorellenes aktivitást a legjobb teljes tumorválasz alapján mérték. A betegek legtöbbjénél (70,4%) a stabil betegség volt a legjobb válasz (a vizsgálóorvos RECIST kritérium szerint történő értékelése alapján) és a betegek 29,6%-ánál progresszív betegség volt a legjobb teljes válasz. A kezelés első ciklusa során nem figyeltek meg dóziskorlátozó mellékhatást. Előrehaladott gyomorrák: Egy multicentrikus, multinacionális (kivéve Ázsia), randomizált, kontrollos, nyílt elrendezésű III. fázisú klinikai vizsgálat (FLAGS) alátámasztja a Teysuno ciszplatinnal kombinációban történő alkalmazását előrehaladott gyomorrákban szenvedő betegek kezelésére. Ebben a vizsgálatban 521 beteget randomizáltak Teysuno-val (21 napon át 25 mg/m2 oralisan naponta kétszer, amelyet 7 napos szünet követ) és ciszplatinnal (75 mg/m2 intravénás infúzió formájában 4 hetente egyszer) végzett kezelésre és 508 beteget randomizáltak 5-FU-val (1000 mg/m2/24 óra folyamatos intravénás infúzió formájában az 1-5. napon, 4 hetente ismételve) és ciszplatinnal (100 mg/m2 intravénás infúzió formájában az 1. napon, majd 4 hetente ismételve) végzett kezelésre. A betegek jellemzői a 10. táblázatban vannak megadva. 10. táblázat: A betegek demográfiai és kiindulási jellemzői a FLAGS-vizsgálatban Teysuno + ciszplatin 75 mg/m2 (N = 521) 5-FU + ciszplatin 100 mg/m2 (N = 508) Nem, n (%) Férfi Nő | 
