Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz. Tiszta, színtelen vagy enyhén sárgás színű oldat. pH-ja hozzávetőleg a 6,0 és 7,5 közötti tartományban van, ozmolaritása 0,9%-os nátrium-klorid oldattal történő hígítás után, 0,1 mg/ml koncentráció mellett körülbelül 270-330 mOsmol/l. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóAccord Healthcare Polska Sp. z o.o. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 100 mg gemcitabinnak megfelelő gemcitabin-hidroklorid milliliterenként. A 2 ml oldatos infúzióhoz való koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegek 200 mg gemcitabinnak megfelelő gemcitabin-hidrokloridot tartalmaznak injekciós üvegenként. A 10 ml oldatos infúzióhoz való koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegek 1000 mg gemcitabinnak megfelelő gemcitabin-hidrokloridot tartalmaznak injekciós üvegenként. A 15 ml oldatos infúzióhoz való koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegek 1500 mg gemcitabinnak megfelelő gemcitabin-hidrokloridot tartalmaznak injekciós üvegenként. A 20 ml oldatos infúzióhoz való koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegek 2000 mg gemcitabinnak megfelelő gemcitabin-hidrokloridot tartalmaznak injekciós üvegenként. Ismert hatású segédanyagok: 9,192 mg/ml (0,4 mmol/ml) nátrium. 440 mg/ml (44% w/v) vízmentes etanol. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1. pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Makrogol 300 Propilénglikol Vízmentes etanol Nátrium-hidroxid (pH beállításához) Tömény sósav (pH beállításához) Javallat4.1 Terápiás javallatok A gemcitabin lokálisan kiterjedt vagy metasztatikus húgyhólyag-karcinóma kezelésére javallt ciszplatinnal kombinációban. A gemcitabin olyan betegek kezelésére javallt, akik lokálisan kiterjedt vagy metasztatikus hasnyálmirigy-adenokarcinómában szenvednek. A gemcitabin ciszplatinnal kombinációban első vonalbeli kezelésként javallt olyan betegek esetében, akik lokálisan kiterjedt vagy metasztatizáló, nem-kissejtes tüdőkarcinómában (non-small cell lung cancer - NSCLC) szenvednek. Gemcitabin-monoterápia alkalmazása megfontolható időskorú, vagy a 2-es teljesítmény (performance) státuszú betegeknél. A gemcitabin karboplatinnal kombinációban alkalmazva, lokálisan kiterjedt vagy metasztatikus epiteliális ováriumkarcinómában szenvedő betegek kezelésére javallt, akiknél a platina-alapú első vonalbeli kezelést követően, legalább 6 hónapos kiújulás-mentes időszak után relapszus következett be. A gemcitabin a paklitaxellel kombinálva olyan nem rezekábilis, lokálisan recidiváló, vagy metasztatizáló emlőkarcinómában szenvedő betegek kezelésére javasolt, akiknél adjuváns/neoadjuváns kemoterápiát követően relapszus következett be. Az előzetes kemoterápiának antraciklint kell tartalmaznia, kivéve, ha az klinikailag ellenjavallt. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A gemcitabint csak daganatellenes kemoterápiában képzett szakorvos írhatja fel. Adagolás Húgyhólyag-karcinóma Kombinációs alkalmazás A gemcitabin ajánlott dózisa 1000 mg/m2 30 perces infúzióban. A dózist minden egyes 28 napos ciklus 1., 8. és 15. napján kell beadni ciszplatinnal kombinálva. A ciszplatint 70 mg/m2 dózisban a gemcitabint követően kell alkalmazni, minden 28 napos ciklus 1. vagy 2. napján. Ezt a négyhetes ciklust aztán ismétlődik. Dóziscsökkentés ciklusonként vagy cikluson belül is történhet, attól függően, hogy milyen mértékű toxicitás jelentkezik a betegnél. Hasnyálmirigy-karcinóma A gemcitabin ajánlott dózisa 1000 mg/m2 30 perces intravénás infúzióban. Ezt meg kell ismételni hetente egyszer legfeljebb 7 hétig, majd egy hét szünet következik. Az ezt követő ciklusok során heti egyszeri injekciót kell adni, minden 4 hétből három egymást követő héten át. Dóziscsökkentés ciklusonként, vagy cikluson belül is történhet, attól függően, hogy milyen mértékű toxicitás jelentkezik a betegnél. Nem-kissejtes tüdőkarcinóma Monoterápia A gemcitabin ajánlott dózisa 1000 mg/m2 30 perces intravénás infúzióban. Ezt kell ismételni hetente egyszer 3 hétig, amelyet egy hét szünet követ. Ezt a 4 hetes ciklust kell ismételni. Dóziscsökkentés ciklusonként, vagy cikluson belül is történhet, attól függően, hogy milyen mértékű toxicitás jelentkezik a betegnél. Kombinációs alkalmazás A gemcitabin ajánlott dózisa 1250 mg/m2 testfelület, egy 30 perces intravénás infúzióban beadva a 21 napos kezelési ciklus 1. és 8. napján. Dóziscsökkentés ciklusonként, vagy cikluson belül is történhet, attól függően, hogy milyen mértékű toxicitás jelentkezik a betegnél. A ciszplatin alkalmazása 75-100 mg/m2 dózisban történik minden 3 hétben egyszer. Emlőkarcinóma Kombinációs alkalmazás A gemcitabin-paklitaxel kombináció alkalmazásakor a paklitaxel javasolt (175 mg/m2) dózisát minden 21 napos ciklus 1. napján, körülbelül 3 órás intravénás infúzióban kell beadni, ezt követi a gemcitabin (1250 mg/m2) beadása 30 perces intravénás infúzióval a ciklus 1. és 8. napján. Dóziscsökkentés ciklusonként vagy cikluson belül is történhet, attól függően, hogy milyen mértékű toxicitás jelentkezik a betegnél. A beteg abszolút granulocytaszáma a gemcitabin+paklitaxel együttes kezelést megelőzően minimum 1500 (×106/l) legyen. Ováriumkarcinóma Kombinációs alkalmazás A gemcitabin karboplatinnal kombinációban történő alkalmazásakor 1000 mg/m2 gemcitabin alkalmazása javasolt a 21 napos ciklus 1. és 8. napján, 30 perces intravénás infúzióként beadva. A karboplatin beadása a gemcitabin után történik az 1. napon a cél görbe alatti terület (AUC) 4,0 mg/ml perc eléréséhez szükséges dózisban. Dóziscsökkentés ciklusonként, vagy cikluson belül is történhet, attól függően milyen mértékű toxicitás jelentkezik a betegnél. A toxicitás monitorozása és a toxicitás következtében történő dózismódosítás Dózismódosítás nem-hematológiai toxicitás esetén Időszakosan fizikális vizsgálatot, a vese- és májfunkció ellenőrzését kell elvégezni a nem-hematológiai toxicitás kimutatásához. Lehetséges a ciklusonkénti, vagy az egyes cikluson belüli dóziscsökkentés alkalmazása attól függően, hogy milyen fokozatú toxicitás jelentkezik a betegnél. A gemcitabin 100 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz milliliterenként 440 mg vízmentes etanolt tartalmaz. Ezt magas kockázatú betegcsoportok esetében, például májbetegségben vagy epilepsziában szenvedő betegeknél figyelembe kell venni (lásd 4.4 pont). Általánosságban a súlyos (3 vagy 4 fokozatú) nem-hematológiai toxicitás esetén - az émelygés/hányás kivételével - a gemcitabin-terápiát ki kell hagyni, vagy csökkenteni kell a kezelőorvos megítélése szerint. Az adagolást addig kell felfüggeszteni, amíg az orvos véleménye szerint a toxicitás meg nem szűnik. A kombinációs terápia során a ciszplatin, karboplatin és paklitaxel dózismódosítására vonatkozó információkért kérjük, olvassa el az adott készítmény alkalmazási előírását. Dózismódosítás hematológiai toxicitás esetén A ciklus indítása Minden indikációban, minden egyes dózis beadása előtt ellenőrizni kell a beteg thrombocyta- és granulocytaszámát. A betegeknek a ciklus megkezdése előtt az abszolút granulocytaszáma legalább 1500 (×106/l), a thrombocytaszáma 100 000 (×106/l) legyen. Egy cikluson belül A gemcitabin dózismódosítását egy cikluson belül a következő táblázatnak megfelelően kell végrehajtani: A gemcitabin dózisának cikluson belüli módosítása húgyhólyag-karcinóma, NSCLC és hasnyálmirigy-karcinóma esetén, monoterápiában vagy ciszplatinnal kombinálva Abszolút granulocytaszám (×106/l) Thrombocytaszám (×106/l) A gemcitabin adagja a standard dózis százalékában (%) > 1000 és > 100 000 100 500-1000 vagy 50 000-100 000 75 < 500 vagy < 50 000 Dózis kihagyása* * Cikluson belül a kihagyott kezelés nem állítható vissza addig, amíg a granulocytaszám a legalább 500 (×106/l) értéket, és a thrombocytaszám az 50 000 (×106/l) értéket el nem éri. A gemcitabin dózisának cikluson belüli módosítása emlőkarcinóma esetében paklitaxellel kombinálva Abszolút granulocytaszám (×106/l) Thrombocytaszám (×106/l) A GEMCITABIN-adagja a standard dózis százalékában (%) ? 1200 és > 75 000 100 1000 - < 1200 vagy 50 000-75 000 75 700 - < 1000 és ? 50 000 50 < 700 vagy < 50 000 Dózis kihagyása* * A kihagyott kezelés nem állítható vissza a cikluson belül. A kezelés elkezdődik a következő ciklus első napján, ha az abszolút granulocytaszám eléri legalább az 1500 (×106/l) értéket, és a thromocytaszám a 100 000 (×106/l) értéket. A gemcitabin dózisának módosítása cikluson belül ováriumkarcinóma esetében, karboplatinnal kombinálva Abszolút granulocytaszám (×106/l) Thrombocytaszám (×106/l) A GEMCITABIN-adagja a standard dózis százalékában (%) > 1500 és ? 100 000 100 1000-1500 vagy 75 000-100 000 50 < 1000 vagy < 75 000 Dózis kihagyása* * A cikluson belül a kihagyott kezelés nem állítható vissza. A kezelés a következő ciklus első napján kezdődik, amint az abszolút granulocytaszám eléri legalább az 1500 (×106/l) értéket, és a thrombocytaszám pedig a 100 000 (×106/l) értéket. Minden indikációra vonatkozó dózismódosítás hematológiai toxicitás esetén, az elkövetkező ciklusokban A gemcitabin dózisát az eredeti ciklus kezdeti dózisának 75%-ára kell csökkenteni az alábbi hematológiai toxicitásoknál: 1. Abszolút granulocytaszám < 500×106/l több mint 5 napon keresztül 2. Abszolút granulocytaszám < 100×106/l több mint 3 napon keresztül 3. Lázas neutropenia 4. Thrombocytaszám < 25 000×106/l 5. A kezelési ciklus egy hetet meghaladó elhalasztása toxicitás miatt. Az alkalmazás módja A gemcitabint a betegek az infúzió során jól tolerálják, és adható járóbeteg-ellátás keretében is. Extravasatio esetén általában az infúziót azonnal le kell állítani, és újrakezdeni, és egy másik vénába átkötni. A betegeket beadást követően szoros monitorozás alatt kell tartani. A hígításhoz szükséges információkat lásd a 6.6 pontban. Különleges betegcsoportok Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek A gemcitabint körültekintően kell alkalmazni máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél, mivel nem áll rendelkezésre elegendő információ a klinikai vizsgálatok alapján egyértelmű dózisajánlást lehessen adni ezen betegcsoportnál (lásd 4.4 és 5.2 pont). Idősek (> 65 év) A gemcitabint a 65 évnél idősebb betegek jól tolerálták. Nincs arra vonatkozóan bizonyíték, hogy a többi betegnél már javasolt dózismódosításokon túl szükség lenne egyéb dózismódosításra az időseknél (lásd 5.2 pont). Gyermekek (< 18 év) A gemcitabin alkalmazása 18 év alatti gyerekeknél nem ajánlott, mivel nincs elegendő adat a biztonságosságára és hatásosságára vonatkozóan. A koncentrátumot fel kell hígítani, különben életveszélyes túladagolás fordulhat elő. A gemcitabin koncentrátum oldatos infúzióhoz az intravénás infúzióhoz való egyéb gemcitabin készítményeknél magasabb koncentrációt tartalmaz (100 mg/ml). A gemcitabin oldatos infúzióhoz való koncentrátumot hígítani kell. Az adott beteg számára szükséges gemcitabin oldatos infúzióhoz való koncentrátum teljes mennyiségét 0,1-9 mg/ml-es végleges koncentrációra kell hígítani 9 mg/ml-es (0,9%-os) steril nátrium-klorid oldattal (a hígításra vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Szoptatás (lásd 4.6 pont) Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A gemcitabin oldatos infúzióhoz való koncentrátumot alkalmazás előtt megfelelően hígítani kell. A gemcitabin koncentrátum oldatos infúzióhoz koncentrációja különbözik a többi gemcitabin készítményétől (a hígításra vonatkozó további utasításokat lásd 6.6 pontban). A koncentrátumot fel kell hígítani, különben életveszélyes túladagolás fordulhat elő. A gemcitabin koncentrátum oldatos infúzióhoz az intravénás infúzióhoz való egyéb gemcitabin készítményeknél magasabb koncentrációt tartalmaz (100 mg/ml). A gemcitabin oldatos infúzióhoz való koncentrátumot hígítani kell. Az adott beteg számára szükséges gemcitabin oldatos infúzióhoz való koncentrátum teljes mennyiségét 0,1-9 mg/ml-es végleges koncentrációra kell hígítani 9 mg/ml-es (0,9%-os) steril nátrium-klorid oldattal (a hígításra vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban). Az infúziós idő megnyújtása és a dózis gyakoriságának növelése igazoltan fokozta a toxicitást. A gemcitabin-kezeléssel összefüggésben bőrt érintő, súlyos mellékhatásokat (severe cutaneous adverse reaction, SCAR), köztük Stevens-Johnson-szindrómát (SJS), toxicus epidermalis necrolysist (TEN) és akut generalizált exanthemás pustulosist (AGEP) jelentettek, amelyek életveszélyesek vagy halálosak lehetnek. A betegeket tájékoztatni kell a bőrreakciók jeleiről és tüneteiről, és szoros monitorozásuk szükséges a bőrreakciók kialakulása tekintetében. Ha az ilyen reakciókra utaló jelek és tünetek jelentkeznek, a gemcitabin-kezelést azonnal abba kell hagyni. Hematológiai toxicitás A gemcitabin myelosuppressiót idézhet elő, ami leukopenia, thrombocytopenia és anaemia formájában jelentkezik. A gemcitabinnal kezelt betegeknél minden egyes dózis előtt ellenőrizni kell a thrombocyta-, leukocyta- és granulocytaszámot. Gyógyszer által kiváltott csontvelő-depresszió észlelésekor meg kell fontolni a terápia felfüggesztését vagy módosítását (lásd 4.2 pont). A myelosuppressio rövid ideig tart, és általában nem vezet dóziscsökkentéshez, és ritkán vezet a kezelés felfüggesztéshez. A perifériás vérkép tovább romolhat a gemcitabin alkalmazásának abbahagyása után. Károsodott csontvelő-funkciójú betegek esetében a kezelést kellő óvatossággal kell elkezdeni. A többi citotoxikus kezeléshez hasonlóan, tekintetbe kell venni a kumulatív myelosuppressio kockázatát, amikor a gemcitabin-kezelést egyéb kemoterápiás kezeléssel együtt alkalmazzák. Máj- és vesekárosodás A gemcitabin alkalmazása a meglévő májkárosodás exacerbációjához vezethet egyidejű májmetasztázisos, vagy olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében hepatitis, alkoholizmus, vagy májcirrózis szerepel. A vese- és májfunkciók (beleértve a virológiai vizsgálatot is) időszakos laboratóriumi értékelését el kell végezni. A gemcitabint óvatosan kell alkalmazni a májkárosodásban vagy veseelkárosodásban szenvedő betegeknél, mivel a klinikai vizsgálatok alapján nem áll rendelkezésre elegendő információ ahhoz, hogy egyértelmű dózisajánlást lehessen adni ezen betegcsoportra vonatkozóan (lásd 4.2 pont). Egyidejű sugárterápia Egyidejű sugárterápia (egyidejűleg vagy ? 7 nap különbséggel) esetén: toxicitást jelentettek (a részleteket és az alkalmazási javaslatokat lásd a 4.5 pontban). Élő vakcinák A gemcitabinnal kezelt betegeknél sárgaláz-vakcina és egyéb élő, gyengített vakcinák alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Cardiovascularis betegségek A gemcitabinnal összefüggő szív és/vagy érrendszeri betegségek kockázata miatt különleges gondossággal kell eljárni olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében cardiovascularis események szerepelnek. Áteresztő kapilláris szindróma (Capillary Leak szindróma) Áteresztő kapilláris szindróma (Capillary Leak szindróma) eseteit jelentették gemcitabin-monoterápiában, vagy gemcitabinnal és egyéb kemoterápiás szerekkel történő kombinációs kezelésben részesülő betegeknél (lásd 4.8 pont). Az állapot általában megfelelően kezelhető, amennyiben korán felismerik és megfelelően kezelik, de halálos kimenetelű eseteket is jelentettek. Az állapot szisztémás kapilláris hyperpermeabilitast jelent, amikor a folyadék és fehérjék az intravascularis térből az interstitiumba áramlanak. A klinikai tünetek közé tartoznak a generalizált ödéma, testtömeg-gyarapodás, hypoalbuminaemia, súlyos hypotonia, akut vesekárosodás és tüdőödéma. Amennyiben a terápia során áteresztő kapilláris szindróma alakul ki, a gemcitabin alkalmazását fel kell függeszteni és szupportív terápiát kell kezdeni. Az áteresztő kapilláris szindróma előfordulhat a későbbi ciklusok során, és a szakirodalomban a felnőttkori respiratoricus distress szindrómával hozzák összefüggésbe. Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) előfordulását is megfigyelték gemcitabin-monoterápiában, vagy gemcitabinnal és egyéb kemoterápiás szerekkel történő kombinációs kezelésben részesülő betegeknél. A PRES egy ritka klinikai-radiológiai szindróma, amely reverzibilis corticalis funkciózavarral és subcorticalis ödémával társul, és többféle klinikai megnyilvánulása lehetséges, például tudatzavar, görcsrohamok, fejfájás, látászavarok, neurológiai góctünetek és akut hypertonia. Az esemény visszafordítható, ha azonnal felismerik és megkezdik a szupportív terápiát, a vérnyomás beállítását, a görcsgátló kezelést és/vagy a kiváltó ok megszüntetését (pl. a kiváltó szer megvonása) a központi idegrendszeri károsodás vagy a halálozás megelőzése érdekében. A klinikai tünetek és az azzal összefüggő mágneses rezonanciás vizsgálati (MRI) leleteken megmutatkozó elváltozások, megfelelő kezelés esetén, általában napokon vagy heteken belül megszűnnek. A PRES a későbbi kezelési ciklusok során fordulhat elő. A PRES kialakulását olyan állapotokkal hozták összefüggésbe, mint például a fertőzés/sepsis/septicus sokk, preeclampsia/eclampsia és autoimmun-betegségek, krónikus veseelégtelenség és krónikus hypertonia. Azoknál a betegeknél, akik más olyan kemoterápiás szert is kapnak, amelyekhez PRES társulhat, fennáll a PRES kialakulásának kockázata. Tüdő A gemcitabin-terápiával kapcsolatosan pulmonalis hatásokat jelentettek, amelyek között súlyosak is voltak (pl. tüdőödémát, interstitialis pneumonitist, vagy felnőttkori respiratoricus distress szindrómát [ARDS]) jelentettek. Ezen hatások etiológiája nem ismert. Amennyiben ilyen hatások jelentkeznek megfontolandó a gemcitabin-terápia leállítása. Korai szupportív kezelés segíthet enyhíteni ezt az állapotot. Vese Haemolyticus uraemiás szindróma A gemcitabinnal kezelt betegeknél ritkán a haemolyticus uraemiás szindrómának (HUS) megfelelő klinikai tünetekről számoltak be (forgalomba hozatal utáni adatok) (lásd 4.8 pont). A HUS egy potenciálisan életveszélyes betegség. A gemcitabin-kezelést azonnal fel kell függeszteni a microrangiopathiás haemolyticus anaemiát igazoló első tünetek bármelyikére, ilyenek pl. a thrombocytopeniával együttjáró gyors hemoglobinszint-csökkenés, a szérum bilirubin-, szérum kreatinin-, a vér karbamid-nitrogén- vagy LDH-szintek emelkedése. A veseelégtelenség a terápia megszakítása után irreverzibilis lehet, szükségessé válhat a dialízis. Termékenység A fertilitási vizsgálatokban hím egereknél a gemcitabin hypospermatogenesist okozott (lásd 5.3 pont), ezért a gemcitabinnal kezelt férfiaknak javasolt tartózkodniuk a gyermeknemzéstől a kezelés alatt, és legfeljebb még 6 hónapig a kezelés után, továbbá a gemcitabin-terápia következtében esetleg kialakuló terméketlenség miatt, javasolt a kezelés előtt további tanácsot kell kérni a sperma kriokonzerválásával kapcsolatban (lásd 4.6 pont). Nátrium A gemcitabin 100 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz a maximális napi adagban (2250 mg) 206 mg (0,9 mmol) nátriumot tartalmaz. Ezt figyelembe kell venni az ellenőrzött nátriumdiétát tartó betegeknél. Etanol A gemcitabin 100 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz milliliterenként 440 mg vízmentes etanolt tartalmaz. Ez alkoholizmusban szenvedő betegek esetében ártalmas lehet, valamint magas kockázatú betegcsoportok esetében, például májbetegségben vagy epilepsziában szenvedő betegeknél, szintén figyelembe kell venni. A központi idegrendszert érintő lehetséges hatásokat, valamint az egyéb hatásokat figyelembe kell venni. 4.7 A készítmény hatása a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítményben található alkohol mennyisége károsan befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A készítmény a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindazonáltal beszámoltak arról, hogy a gemcitabin enyhe vagy vagy akár közepes fokú aluszékonyságot okozott, különösen alkoholfogyasztással együtt. A betegeket egész addig el kell tanácsolni a gépjárművezetéstől és a gépek kezelésétől, amíg be nem bizonyosodik, hogy náluk nem alakul ki aluszékonyság. 4.9 Túladagolás A gemcitabin-hidroklorid-túladagolásnak nincs ismert antidotuma. Egészen 5700 mg/m2-ig terjedő dózisokat is alkalmaztak 30 perces intravénás infúziós adagolással kéthetente, klinikailag elfogadható mértékű toxicitás mellett. Túladagolás gyanúja esetén ellenőrizni kell a beteg vérképét, és szükség szerint szupportív terápiát kell alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Nem végeztek specifikus interakciós vizsgálatokat (lásd 5.2 pont). Sugárterápia Együttes alkalmazás (egyidejű vagy ? 7 nap eltéréssel adva) - Az ezen kombinációs terápiás kezeléssel kapcsolatos toxicitás sok különböző faktortól függ, így a gemcitabin dózisától, a gemcitabin adagolásának gyakoriságától, a sugárkezelés dózisától, a sugárterápia tervezési technikájától, a célszövettől és a céltérfogattól. Preklinikai és klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a gemcitabinnak radioszenzitizáló hatása van. Egy egyszeri vizsgálatban, ahol 1000 mg/m2 dózis gemcitabint adtak egyidejűleg legfeljebb 6 egymást követő héten át a terápiás mellkasi sugárkezeléssel, nem-kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknek, súlyos toxicitás volt megfigyelhető: súlyos, potenciálisan életet veszélyeztető mucositis, elsősorban oesophagitis és pneumonitis, különösen azoknál a betegeknél, akik nagy mennyiségű sugárkezelést kaptak [az átlagos terápiás térfogat 4795 cm3]. Az ezt követően végzett vizsgálatok - mint például egy II. fázisú vizsgálat nem-kissejtes tüdőrákban, ahol 66 Gy mellkasi sugáradagot alkalmaztak együttesen gemcitabinnal (négyszer 600 mg/m2) és ciszplatinnal (kétszer 80 mg/m2) hat héten át - arra utalnak, hogy ésszerű a gemcitabint alacsonyabb dózisban alkalmazni az egyidejű, kiszámítható toxicitású sugárkezelés mellett. Nem minden tumortípusban határozták még meg az optimális adagolást a gemcitabin és sugárterápia biztonságos együttes alkalmazásához Nem egyidejű (> 7 nap különbséggel adott) alkalmazás - Az adatok elemzése - az irradiációs tüneteken kívül - nem jelez toxicitásnövekedést olyan esetben, amikor a gemcitabint több mint 7 nappal a sugárkezelés előtt vagy után adták. Az adatok szerint a gemcitabin elkezdhető a sugárkezelés akut hatásainak megszűnése után, vagy legalább egy héttel a sugárkezelés után. A célszövetek sugárkárosodását jelentették (pl. oesophagitis, colitis és pneumonitis) mind az egyidejű, mind pedig a nem egyidejű gemcitabin-hidroklorid alkalmazása esetén. Egyéb Sárgaláz és egyéb gyengített, élő vakcinák alkalmazása - különösen immunszupprimált betegeknél - a szisztémás, potenciálisan halálos kimenetelű betegségek kockázata miatt nem javasolt. A készítményben található alkohol mennyisége miatt megváltozhat az egyéb gyógyszerek hatása. 6.2 Inkompatibilitások Amennyiben a gemcitabin oldatos infúzióhoz való koncentrátumot oldott állapotban, műanyag polivinil-klorid (PVC) tartályokban tárolják, a készítmény DEHP (di-(2-etilhexil)ftalát) tartalma átszivároghat a PVC-tartályon. Emiatt a hígított oldat elkészítése, tárolása és beadása csak PVC-t nem tartalmazó eszközök használatával történhet. Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A gemcitabin-kezeléssel kapcsolatban leggyakrabban jelentett mellékhatások közé tartoznak a következők: émelygés hányással vagy anélkül, emelkedett máj transzamináz- (ASAT/ALAT, azaz SGOT/SGPT) és alkalikus foszfatázszintek, amelyről a betegek mintegy 60%-ánál számoltak be; proteinuria és haematuria a betegek körülbelül 50%-ánál; dyspnoe a betegek 10-40%-ánál (leggyakrabban tüdőkarcinómás betegeknél); allergiás bőrkiütések a betegek körülbelül 25%-ánál, viszketéssel együtt pedig a betegek mintegy 10%-nál fordultak elő. A mellékhatások gyakoriságát és súlyosságát a dózis, az infúzió sebessége és a dózisok között eltelt idő befolyásolja (lásd 4.4 pont). Dóziskorlátozó mellékhatások a thrombocyta-, leukocyta- és granulocytaszám csökkenése (lásd 4.2 pont). Klinikai vizsgálatok adatai A gyakorisági kategóriák a következők: Nagyon gyakori (? 1/10), Gyakori (? 1/100 - < 1/10), Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), Ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), Nagyon ritka (< 1/10 000), Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A következő táblázatban feltüntetett nemkívánatos hatások és gyakoriságuk klinikai vizsgálati adatokon alapulnak. Az egyes gyakorisági csoportokon belül a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerint vannak feltüntetve. Szervrendszer Gyakorisági csoport Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori * Leukopenia (Neutropenia 3-as fokozat = 19,3%; 4-es fokozat = 6%). A myelosuppressio általában enyhe vagy közepesen súlyos és többnyire a granulocytaszámot érinti (lásd 4.2 és 4.4 pont) * Thrombocytopenia * Anaemia Gyakori * Lázas neutropenia Nagyon ritka * Thrombocytosis * Thromboticus microangiopathia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka * Anaphylactoid reakció Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori * Fertőzések Nem ismert * Sepsis Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori * Anorexia Idegrendszer betegségek és tünetek Gyakori * Fejfájás * Insomnia * Somnolencia Nem gyakori * Stroke Nagyon ritka * Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (lásd 4.4 pont) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori * Elsősorban supraventricularis eredetű arrhythmiák * Szívelégtelenség Ritka * Myocardialis infarctus Érbetegségek és tünetek Ritka * Perifériás vasculitis és gangraena klinikai jelei * Hypotensio Nagyon ritka * Áteresztő kapilláris szindróma (lásd 4.4 pont) Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori * Dyspnoe -rendszerint enyhe és gyorsan rendeződik a kezelés megszüntetésével Gyakori * Köhögés * Rhinitis Nem gyakori * Intersticialis pneumonitis (lásd 4.4 pont) * Bronchospasmus -rendszerint enyhe és átmeneti jellegű, de parenteralis kezelést is igényelhet. Ritka * Tüdőödéma * Felnőttkori respiratoricus distress szindróma (lásd 4.4 pont) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori * Hányás * Hányinger Gyakori * Hasmenés * Stomatitis és a szájnyálkahártya kifekélyesedése * Székrekedés Nagyon ritka * Ischaemiás colitis Máj-és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon gyakori * A máj transzamináz- (ASAT és ALAT azaz SGOT/SGPT) és alkalikus foszfatázszintek emelkedése. Gyakori * Emelkedett bilirubinszint Nem gyakori * Súlyos hepatotoxicitás, a májelégtelenséget és a halált is beleértve Ritka * Emelkedett gamma-glutamil-transzferáz (gamma-GT)-szint A bőr és a bőralatti szövetek betegségei és tünetei Nagyon gyakori * Allergiás bőrkiütés, gyakran pruritusszal együtt * Alopecia Gyakori * Viszketés * Verítékezés Ritka * Súlyos bőrreakciók, a hámlást és a hólyagos bőrkiütéseket is beleértve * Kifekélyesedés * Hólyagképződés és sebesedés * Hámlás Nagyon ritka * Toxicus epidermalis necrolysis * Stevens-Johnson-szindróma Nem ismert * Pseudocellulitis * Akut generalizált exanthemás pustulosis A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori * Hátfájás * Myalgia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nagyon gyakori * Haematuria * Enyhe proteinuria Nem gyakori * Veseelégtelenség (lásd 4.4 pont) * Haemolyticus uraemiás szindróma (lásd 4.4 pont) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori * Influenzaszerű tünetek - leggyakoribb tünetek: láz, fejfájás, hidegrázás, myalgia, asthenia és anorexia. Köhögésről, rhinitisről, levertségről, verejtékezésről és alvászavarokról is beszámoltak. * Ödéma/perifériás ödéma, beleértve az arcödémát is. Az ödéma a kezelés abbahagyása után rendszerint reverzibilis. Gyakori * Láz * Asthenia * Hidegrázás Ritka * Az injekció beadási helyén létrejövő, többnyire enyhe reakciók. Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Ritka * Irradiációs toxicitás (lásd 4.5 pont) * Korábbi besugárzás helyén fellépő bőrreakciók ("radiation recall") Kombinációban történő alkalmazás emlőkarcinóma esetén A 3-as és 4-es fokozatú hematologiai toxicitás, különösen a neutropenia gyakorisága nő a gemcitabin-paklitaxel kombináció alkalmazásakor. Ezen nemkívánatos reakciók számának növekedése azonban nem jár együtt a fertőzések vagy vérzéses események incidenciájának növekedésével. Kimerültség és lázas neutropenia gyakrabban fordul elő a gemcitabin-paklitaxel kombináció alkalmazásakor. Az anaemiával nem társuló kimerültség rendszerint az első ciklus után rendeződik. 3-as és 4-es fokozatú mellékhatások Paklitaxel, versus gemcitabin paklitaxellel együtt A betegek száma (%) Paklitaxel kar (N= 259) Gemcitabin+paklitaxel kar (N= 262) 3-as fokozat 4-es fokozat 3-as fokozat 4-es fokozat Laboratóriumi rendellenességek Anaemia 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1) Thrombocytopenia 0 0 14 (5,3) 1 (0,4) Neutropenia 11 (4,2) 17 (6,6)* 82 (31,3) 45 (17,2)* Nem-laboratóriumi rendellenességek Lázas neutropenia 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1(0,4) Kimerültség 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8) Hasmenés 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0 Motoros neuropathia 2(0,8) 0 6(2,3) 1(0,4) Szenzoros neuropathia 9(3,5) 0 14(5,3) 1(0,4) * 7 napnál tovább tartó 4-es fokozatú neutropenia a kombinációs karon a betegek 12,6%-nál, a paklitaxel-karon a betegek 5,0%-nál fordult elő. Kombinációban történő alkalmazás húgyhólyag-karcinóma esetén 3-as és 4-es fokozatú mellékhatások MVAC versus Gemcitabin és ciszplatin együttesen A betegek száma (%) MVAC (metotrexát, vinblasztin, doxorubicin és ciszplatin) kar (N= 196) Gemcitabin+ciszplatin kar (N= 200) 3-as fokozat 4-es fokozat 3-as fokozat 4-es fokozat Laboratóriumi rendellenességek Anaemia 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4) Thrombocytopenia 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29) Nem-laboratóriumi rendellenességek Émelygés és hányás 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0) Hasmenés 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0) Infekció 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1) Stomatitis 34 (18) 8 (4) 2 (1) 0 (0) Kombinációban történő alkalmazás ovariumkarcinóma esetén 3-as és 4-es fokozatú mellékhatások Karboplatin versus gemcitabin és karboplatin együttesen A betegek száma (%) Karboplatin kar (N= 174) Gemcitabin+karboplatin kar (N= 175) 3-as fokozat 4-es fokozat 3-as fokozat 4-es fokozat Laboratóriumi rendellenességek Anaemia 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5,1) Neutropenia 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6) Thrombocytopenia 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6) Leukopenia 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1) Nem-laboratóriumi rendellenességek Haemorrhagia 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (1,8) (0,0) Lázas neutropenia 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1,1) (0,0) Neutropenia nélküli fertőzés 0 (0) 0 (0,0) (0,0) 1 (0,6) A szenzoros neuropathia is gyakrabban fordult elő a kombinációban történt kezelésnél, mint karboplatin-monoterápia esetén. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóságoknak az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, pirimidin analógok. ATC kód: L01B C05 Citotoxikus aktivitás sejtkultúrákban A gemcitabin jelentős citotoxikus aktivitást mutatott számos rágcsáló- és emberi tumorsejt-kultúrával szemben. Hatása fázisspecifikus, vagyis a gemcitabin elsődlegesen a DNS-t szintetizáló (S fázisú) sejteket pusztítja, és bizonyos körülmények között gátolja a sejtek fejlődését a G1/S fázis határán. In vitro a gemcitabin citotoxicitása függ mind a koncentrációtól, mind az időtől. Tumorellenes aktivitás preklinikai modellekben Állati tumor-modellekben a gemcitabin tumorellenes aktivitása az adagolási sémától függ. Naponta adagolva az állatoknál magas a mortalitás, azonban minimális tumorellenes-aktivitás volt megfigyelhető. Amennyiben azonban a gemcitabint minden harmadik vagy negyedik napon adták be, alkalmazható volt nem-letális dózisban és az egér-tumorok széles skálájára jelentős tumorellenes aktivitással. Hatásmechanizmus Sejtmetabolizmus és hatásmechanizmus: A gemcitabint (dFdC), ami egy pirimidin antimetabolit a nukleozid-kináz metabolizálja intracellulárisan aktív difoszfát- (dFdCDP) és trifoszfát- (dFdCTP) nukleoziddá. A gemcitabin citotoxikus hatása a DNS-szintézis gátlásának köszönhető, ami a dFdCDP és dFdCTP kétféle hatásmechanizmusán keresztül valósul meg. Először a dFdCDP gátolja a ribonukleotid-reduktázt, amely egyedül felelős a DNS-szintézishez szükséges dezoxi-nukleozid-trifoszfát (dCTP) képződésének katalizálásáért. Ennek az enzimnek a dFdCDP általi gátlása csökkenti a dezoxinukleozidokat általában, de különösen a dCTP-t. Másodsorban a dFdCTP és a dCTP kompetitív módon épül a DNS-be (önpotencírozás). A fentiekhez hasonló módon, kismennyiségű gemcitabin beépülhet a RNS-be is. Ezért a dCTP csökkent intracelluláris koncentrációja lehetővé teszi a dFdCTP-nek a DNS-be való beépülését. A DNS-polimeráz-epszilon nem képes a gemcitabin eltávolítására, és a növekvő DNS-szál kijavítására. A gemcitabin DNS-be való beépülése után még egy nukleotid tevődik hozzá a növekvő DNS-szálakhoz. A hozzáadás után lényegében teljes mértékben gátlás alá kerül a további DNS-szintézis (maszkírozott lánctermináció). A gemcitabin a DNS-be való beépülése után valószínűleg elindítja az apoptosisként ismert programozott sejthalál folyamatát. Klinikai adatok Húgyhólyag-karcinóma Egy randomizált, III. fázisú vizsgálat, melyet 405 előrehaladott vagy metasztatikus urothel átmeneti-sejtes karcinómában szenvedő beteg bevonásával végeztek, nem mutatott különbséget a gemcitabin/ciszplatin és a metotrexát/vinblasztin/adriamicin/ciszplantin (MVAC) kezelések között az átlagos túlélési idő (12,8 hónap és 14,8 hónap, p= 0,547), a betegség progresszójáig eltelt idő (7,4 és 7,6 hónap, p= 0,842) és a válaszadási idő (49,4% és 45,7%, p= 0,512) tekintetében. A gemcitabin és ciszplatin kombinációja azonban kedvezőbb toxicitási profilt mutatott, mint a MVAC. Hasnyálmirigy-karcinóma Egy randomizált, III. fázisú vizsgálatban, melyet 126 előrehaladott, vagy metasztatikus hasnyálmirigy-karcinómában szenvedő beteg bevonásával végeztek, a gemcitabin statisztikailag szignifikánsan magasabb klinikai hatás és válaszadási arányt mutatott, mint az 5-fluorouracil (23,8%, illetve 4,8%, p= 0,0022). A progresszióig eltelt idő statisztikailag szignifikáns növekedését 0,9 hónapról 2,3 hónapra (log-rang p< 0,0002), és az átlagos túlélés statisztikailag szignifikáns mértékben 4,4-ről 5,7 hónapra nőtt (log-rang p< 0,0024) a gemcitabinnel kezelt betegek körében, a 5-fluorouracillal kezeltekhez képest. Nem-kissejtes tüdőkarcinóma Egy randomizált, III. fázisú vizsgálatban, melyet 522 inoperábilis, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC-ben szenvedő beteg bevonásával végeztek, a gemcitabin és ciszplatin kombinációja statisztikailag szignifikánsan magasabb válaszarányt mutatott, mint a ciszplatin-monoterápia (31,0%, illetve 12,0%, p < 0,0001). A progresszióig eltelt idő statisztikailag szignifikáns megnyúlását észlelték 3,7 hónapról 5,6 hónapra (log-rang p < 0,0012), és az átlagos túlélés statisztikailag szignifikáns meghosszabbodását 7,6 hónapról 9,1 hónapra (log-rang p< 0,004) tapasztalták a gemcitabin/ciszplatin-kezelést kapott betegek körében a ciszplatin-monoterápiában részesülőkhöz képest. Egy másik randomizált III. fázisú vizsgálatban, melyet 135, III/B. vagy IV. stádiumú NSCLC-s beteg bevonásával végeztek, a gemcitabin és ciszplatin kombináció statisztikailag szignifikánsan magasabb válaszarányt adott, mint a ciszplatin és etopozid kombináció (40,6% és 21,2%, p= 0,025). A progresszióig eltelt idő statisztikailag szignifikáns növekedését 4,3 hónapról 6,9 hónapra (p= 0,014) tapasztalták a gemcitabin/ciszplatin kombinációval kezelt betegeknél az etopozid/ciszplatinnal kezeltekhez képest. A tolerabilitás mindkét karon hasonlónak bizonyult mind a két vizsgálatban. Ováriumkarcinóma Egy randomizált, III. fázisú vizsgálatban 356 előrehaladott epiteliális ováriumkarcinómában szenvedő beteget randomizáltak, akiknél a platina-alapú kezelést követően legalább hat hónappal relapszus következett be, gemcitabin és karboplatin (GCb) és csak karboplatin (Cb) kezelési csoportokba. A betegség progressziójáig eltelt idő statisztikailag szignifikáns megnyúlását 5,8 hónapról 8,6 hónapra (log-rang p< 0,0038) tapasztalták a GCb-vel kezelt csoportban a Cb-csoporthoz képest. A válaszadási arány eltérései a GCb esetében 47,2%, a Cb-nél 30,9% volt (p= 0,0016) és az átlagos túlélési idő a GCb-kezelésnél 18 hónap, míg a Cb-kezelésnél 17,3 hónap volt (p= 0,73) ezek kedvezőbbek voltak a GCb-karon. Emlőkarcinóma Egy randomizált III. fázisú vizsgálatban, melybe 529 adjuváns/neoadjuváns kemoterápia után relapszusba került, inoperábilis, lokálisan recidiváló vagy metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő beteget vontak be, a gemcitabin/paklitaxel kombinációnál a betegség dokumentált progressziójáig eltelt idő statisztikailag szignifikánsan 3,98-ról 6,14 hónapra nőtt (log-rang p= 0,0002) a gemcitabin/paklitaxel-csoportban, a csak paklitaxel-kezelésben részesülőkhöz képest. 377 haláleset után a teljes túlélési idő 18,6 hónap volt a gemcitabin/paklitaxellel kezelteknél és 15,8 hónap a csak paklitaxellel kezelt csoportban (log-rang p= 0,0489, kockázati arány: 0,82), továbbá az összesített válaszarány pedig 41,4% illetve 26,2% volt (p= 0,0002). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A gemcitabin farmakokinetikáját 353 betegen vizsgálták, hét vizsgálatban. A 121 nő és 232 férfi kora 29-től 79 évig terjedt. Ezen betegek közül körülbelül 45%-nál nem-kissejtes tüdőkarcinómát, 35%-nál hasnyálmirigy-karcinómát diagnosztizáltak. A következő farmakokinetikai paramétereket kapták a 0,4-1,2 órás infúzióban beadott 500-2592 mg/m2-es dózistartományban. A plazma csúcskoncentrációk értéke (az infúzió befejezése után 5 percen belül mért értékek) 3,2-45,5 mikrogramm/ml volt. Az anyavegyület plazmakoncentrációja egy 1000 mg/m2/dózis 30 perc alatt történő beadását követően, körülbelül 30 percig az infúzió befejezése után 5 mikrogramm/ml fölötti értéken maradt, és 0,4 mikrogramm/ml-nél magasabb volt további egy óráig. Eloszlás A centrális kompartment megoszlási térfogata nőknél 12,4 l/m2, férfiaknál 17,5 l/m2 (az egyéni variabilitás 91,9%) volt. A perifériális kompartment megoszlási térfogata 47,4 l/m2 volt. A perifériális kompartment térfogata nemtől függetlennek mutatkozott. A plazmafehérje-kötődés elhanyagolhatónak tekinthető. Felezési idő: életkortól és nemtől függően 42-94 perc között változott. Az ajánlott adagolási séma esetén a gemcitabin eliminációja gyakorlatilag befejeződik az infúzió megkezdésétől számított 5-11 órán belül. Heti egyszeri alkalmazás esetén a gemcitabin nem akkumulálódik. Biotranszformáció A gemcitabin gyorsan metabolizálódik a citidin-dezamináz segítségével a májban, a vesében, a vérben és más szövetekben. Az intracelluláris metabolizmus során gemcitabin mono-, di- és trifoszfátok (dFdCMP, dFdCDP és dFdCTP) keletkeznek, melyek közül a dFdCDP és dFdCTP tekinthető aktívnak. Ezen intracelluláris metabolitok nem voltak kimutathatóak a plazmában vagy vizeletben. Az elsődleges metabolit, a 2'-dezoxi-2', 2'-difluorouridin (dFdU) nem aktív, és megtalálható a plazmában és a vizeletben is. Elimináció A szisztémás clearance 29,2 l/óra/m2-től 92,2 l/óra/m2-ig terjedt, nemtől és kortól függően (az egyéni variabilitás 52,2% volt). Nők esetében a clearance körülbelül 25%-kal alacsonyabb, mint férfiaknál. Bár a clearance gyors, a korral valószínűleg csökken mind férfiaknál, mind nőknél. Az ajánlott 30 perces infúzióban adagolt 1000 mg/m2 gemcitabin dózis esetén sem a nőknél, sem a férfiaknál nem szükséges a gemcitabin dózisának csökkentése a clearance-érték csökkenése miatt. Vizelettel történő kiválasztás:10%-nál kevesebb ürül változatlan formában. Renalis clearance: 2-7 l/óra/m2. Az alkalmazást követő héten a beadott gemcitabin dózis 92-98%-a volt visszanyerhető, 99% a vizeletből, főképp dFdU formában, és a dózis 1%-a a széklettel választódott ki. dFdCTP kinetika Ez a metabolit a perifériás vér mononukleáris sejtjeiben található, az alábbi információk ezekre a sejtekre vonatkoznak. Az intracelluláris koncentrációk arányosan növekednek a gemcitabin dózissal a 35-350 mg/m2/30 perc közötti tartományban, ami 0,4-5 mikrogramm/ml-es dinamikus egyensúlyi koncentrációt eredményez. 5 mikrogramm/ml feletti gemcitabin plazmakoncentrációnál a dFdCTP-szintek nem nőnek, ami arra utal, hogy a metabolit képződése telíthető ezekben a sejtekben. A terminális felezési idő: 0,7-12 óra. dFdU kinetika A plazma csúcskoncentráció (3-15 perccel a 1000 mg/m2-s dózis 30 perc alatt történő infúziója után): 28-52 mikrogramm/ml. A fenntartó koncentráció heti egyszeri dózis adagolását követően: 0,07-1,12 mikrogramm/ml nyilvánvaló akkumuláció nélkül. Trifázisos plazmakoncentráció az idő függvényében, a terminális fázis átlagos felezési ideje 65 óra (33-84 óra közötti tartomány). dFdU képződése az anyavegyületből: 91%-98%. A centrális kompartment átlagos megoszlási térfogata: 18 l/m2 (11-22 l/m2 tartomány) Átlagos dinamikus egyensúlyi megoszlási térfogat: (Vss): 150 l/m2 (96-228 l/m2 tartomány) Szöveti megoszlás: kiterjedt Átlagos látszólagos clearance: 2,5 l/óra/m2 (1-4 l/óra/m2 tartomány). Vizelettel történő kiválasztás: teljes mértékű. Gemcitabin és paklitaxel kombinációs terápia A kombinációs terápia nem változtatja meg sem a gemcitabin, sem a paklitaxel farmakokinetikáját. Gemcitabin és karboplatin kombinációs terápia A karboplatinnal kombinációban alkalmazva a gemcitabin farmakokinetikája nem változott. Vesekárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás (GFR: 30-80 ml/perc) nem gyakorolt állandó, szignifikáns hatást a gemcitabin farmakokinetikájára. 5.3 Preklinikai biztonságossági adatok Egereken és kutyákon végzett, ismételt dózisú 6 hónapig tartó vizsgálatokban a legfontosabb megfigyelés a haematopoeticus rendszer adagolási sémától és dózistól függő, reverzibilis suppressiója volt. A gemcitabin mutagénnek bizonyult egy in vitro mutációs és egy in vivo csontvelő-micronucleus tesztben. Karcinogenitást értékelő, hosszú távú állatkísérleteket nem végeztek. Fertilitási vizsgálatokban a gemcitabin reverzibilis hypospermatogenesist okozott hím egereknél. A nőstényeknél nem észleltek a fertilitásra gyakorolt hatást. Az állatkísérletek értékelése reproduktív toxicitást, azaz születési rendellenességet és az embryo, illetve a magzat fejlődésére, a gestatio folyamatára, vagy a perinatalis és postnatalis fejlődésre gyakorolt egyéb hatásokat mutatott ki. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 2 ml-es injekciós üveg A koncentrátum tiszta, színtelen vagy enyhén sárgás oldat. 2 ml-es, I. típusú üvegből készült, átlátszó, 13 mm-es gumidugóval és 13 mm-es lepattintható alumínium fedéllel lezárt injekciós üvegbe töltve kapható. 10 ml-es injekciós üveg A koncentrátum tiszta, színtelen vagy enyhén sárgás oldat. 10 ml-es, I. típusú üvegből készült, átlátszó, 20 mm-es gumidugóval és 20 mm-es lepattintható alumínium fedéllel lezárt injekciós üvegbe töltve kapható. 15 ml-es injekciós üveg A koncentrátum tiszta, színtelen vagy enyhén sárgás oldat. 15 ml-es, I. típusú üvegből készült, átlátszó, 20 mm-es gumidugóval és 20 mm-es lepattintható alumínium fedéllel lezárt injekciós üvegbe töltve kapható. 20 ml-es injekciós üveg A koncentrátum tiszta, színtelen vagy enyhén sárgás oldat. 20 ml-es, I. típusú üvegből készült, átlátszó, 20 mm-es gumidugóval és 20 mm-es lepattintható alumínium fedéllel lezárt injekciós üvegbe töltve kapható. Kiszerelések: 1×2 ml-es injekciós üveg 1×10 ml-es injekciós üveg 1×15 ml-es injekciós üveg 1×20 ml-es injekciós üveg Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Kezelés Az infúziós oldat kezelésekor és megsemmisítésekor a citosztatikus anyagokra vonatkozó általános biztonsági óvintézkedéseket be kell tartani. Az oldatos infúzió kezelését egy biztonsági boxban kell végezni, és a személyzetnek védőköpenyt és védőkesztyűt kell használni. Ha nem áll rendelkezésre biztonsági box, a felszerelést védőmaszkkal és védőszemüveggel is ki kell egészíteni. Ha a készítmény szemmel érintkezésbe kerül, súlyos irritációt okozhat. A szemet azonnal és alaposan ki kell mosni vízzel. Ha tartós az irritáció, orvoshoz kell fordulni. Ha az oldat bőrre kerül, alaposan le kell öblíteni vízzel. Utasítások a hígításhoz A gemcitabin koncentrátum oldatos infúzióhoz hígításához az egyetlen jóváhagyott oldószer a (tartósítószer nélküli) 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekció. * A gemcitabin intravénás infúzióként való beadáshoz történő elkészítését aszeptikus technikával kell végezni * A gemcitabin koncentrátum oldatos infúzióhoz tiszta, színtelen vagy enyhén sárgás oldat, 100 mg/ml-es gemcitabin-koncentrációval. Az adott beteg számára szükséges gemcitabin oldatos infúzióhoz való koncentrátum teljes mennyiségét 9 mg/ml-es (0,9%-os) steril nátrium-klorid oldatban kell hígítani. A maximális dózisú gemcitabin (kb. 2,25 g) felhasználásával elkészített, végleges arányra hígított oldat koncentrációjának körülbelül 0,1-9 mg/ml-nek kell lennie. A 4,5 mg/ml (500 ml oldószerrel hígítva) és 9 mg/ml (250 ml oldószerrel hígítva) közötti koncentráció körülbelül 1000 mOsmol/kg és 1700 mOsmol/kg közötti ozmolaritásnak felel meg. A hígított oldat tiszta, színtelen vagy enyhén sárgás. * Az oldat elkészítését, a hígított oldat tárolását és beadását csak PVC-t nem tartalmazó eszközök felhasználásával szabad végezni. Az infúziós oldat elkészítése A gemcitabin koncentrátum oldatos infúzióhoz milliliterenként 100 mg gemcitabint tartalmaz. A koncentrátumot beadás előtt fel kell hígítani. Amennyiben az injekciós üvegeket hűtőszekrényben tárolták, felhasználás előtt 5 percig hagyja állni a szükséges számú gemcitabin oldatos infúzióhoz való koncentrátumot tartalmazó dobozt 25 °C alatti hőmérsékleten. A beteg számára szükséges dózishoz több infúziós üvegre is szükség lehet a gemcitabin oldatos infúzióhoz való koncentrátumból. Egy kalibrált fecskendőbe aszeptikus módon szívja fel a kívánt mennyiséget a gemcitabin oldatos infúzióhoz való koncentrátumból. A gemcitabin oldatos infúzióhoz való koncentrátum kívánt mennyiségét 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatot tartalmazó infúziós zsákba kell fecskendezni. Az infúziós zsákban lévő infúziós oldatot kézzel, döntögető mozdulatokkal össze kell keverni. Ugyanezzel az oldószerrel további hígítás a 0,1-9 mg/ml-es végleges koncentráció eléréséig végezhető. Mint minden parenterális gyógyszert, a gemcitabin oldatos infúzióhoz való koncentrátumot vizuálisan meg kell vizsgálni a beadás előtt szemcsés részek és elszíneződés szempontjából. Amennyiben szemcsés részek láthatók, ne adja be a készítményt. (az első felbontás vagy hígítás utáni eltarthatóságra vonatkozóan lásd a 6.3 pontot) A gemcitabin kizárólag egyszer használatos. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: XX (két kereszt) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. A gyógyszer első felbontása utáni tárolási körülményeire vonatkozóan lásd a 6.3 pontot. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Felbontatlan injekciós üvegek: 3 év Felnyitás után és hígítás előtt: Mindegyik injekciós üveg egyszer használatos, és felnyitás után azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felbontás utáni tárolási időért és körülményekért a felhasználót terheli a felelősség. Hígítás után: 0,9%-os nátrium-klorid oldattal való hígítás után az oldat kémiai és fizikai stabilitását, legfeljebb 25 °C-on, valamint 2 °C - 8 °C-on tárolva, 60 napig igazolták. Mikrobiológiai szempontból az oldatos infúziót azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználó felelős a tárolás időtartamáért és körülményeiért, ami általában nem haladhatja meg a 24 órát 2 °C - 8 °C-on, kivéve, amikor a feloldást (és a további hígításokat, ha ilyenek történtek) kontrollált és validált aszeptikus körülmények között végezték. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Accord Healthcare Polska Sp. z o.o., ul. Tamowa 7, 02-677 Varsó, Lengyelország 8. FORGAOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-21772/03 2 ml OGYI-T-21772/04 10 ml OGYI-T-21772/05 15 ml OGYI-T-21772/06 20 ml 9. A FORGALOMA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJITÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. június 6. A forgalomba hozatali engedély megújításának dátuma: 2017. november 22. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. december 15. 17 NNGYK/GYSZ/531/2024 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Nem áll rendelkezésre megfelelő adat a gemcitabin terhes nők körében történő alkalmazásáról. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Az állatkísérletek eredményei és a gemcitabin-hidroklorid hatásmechanizmusa alapján ez a készítmény nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha az egyértelműen szükséges. A gemcitabin-kezelés alatt álló nőket figyelmeztetni kell arra, hogy ne essenek teherbe, és ha az mégis megtörténne, erről azonnal tájékoztassák kezelőorvosukat. Szoptatás Nem ismert, hogy a gemcitabin kiválasztódik-e a humán anyatejbe, és nem zárhatók ki a csecsemőre gyakorolt kedvezőtlen nemkívánatos hatások. A gemcitabin alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység Fertilitási vizsgálatokban a gemcitabin hím egerekben hypospermatogenesist okozott (lásd 5.3 pont), ezért a gemcitabinnel kezelt férfiaknak javasolt tartózkodniuk a gyermeknemzéstől a kezelés alatt és a kezelés után legfeljebb 6 hónapig, továbbá, a gemcitabin-terápia következtében esetleg kialakuló terméketlenség miatt, már a kezelést megelőzően további tanácsot kell kérni a sperma kriokonzerválásával kapcsolatosan. | 
