Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Retard filmtabletta. Requip-Modutab 2 mg-os retard filmtabletta: Rózsaszín, mindkét oldalán domború felületű, hosszúkás, filmbevonatú tabletta egyik oldalán mélynyomású "GS", másik oldalán "3V2" jelzéssel. Requip-Modutab 4 mg-os retard filmtabletta: Világosbarna, mindkét oldalán domború felületű, hosszúkás, filmbevonatú tabletta, egyik oldalán mélynyomású "GS" másik oldalán "WXG" jelzéssel. Requip-Modutab 8 mg-os retard filmtabletta: Piros, mindkét oldalán domború felületű, hosszúkás, filmbevonatú tabletta, egyik oldalán mélynyomású "GS" másik oldalán "5CC"jelzéssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóGlaxoSmithKline Trading Services Ltd. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Requip-Modutab 2 mg retard filmtabletta: 2 mg ropinirolt tartalmaz (ropinirol-hidroklorid formájában) retard filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 44,0 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként. Requip-Modutab 4 mg retard filmtabletta: 4 mg ropinirolt tartalmaz (ropinirol-hidroklorid formájában) retard filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok 41,8 mg laktózt és 1,24 mg Sunset yellow FCF (E110) színezőanyagot tartalmaz filmtablettánként. Requip-Modutab 8 mg retard filmtabletta: 8 mg ropinirolt tartalmaz (ropinirol-hidroklorid formájában) retard filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 37,5 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Retard tabletta mag: Hipromellóz 2208, hidrogénezett ricinusolaj, karmellóz-nátrium, povidon (K29-32), maltodextrin, magnézium-sztearát, laktóz-monohidrát, vízmentes kolloid szilícium-dioxid, mannit (E421), sárga vas-oxid (E172), glicerin-dibehenát. Filmbevonat: Requip-Modutab 2 mg-os retard filmtabletta: "Opadry pink OY-S-24900": hipromellóz, sárga vas-oxid (E172), titán-dioxid (E171), makrogol 400, vörös vas-oxid (E172). Requip-Modutab 4 mg-os retard filmtabletta: "Opadry tan 03-B-20024": hipromellóz, titán-dioxid (E171), makrogol 400, Sunset yellow FCF (E110), indigókármin (E130). Requip-Modutab 8 mg-os retard filmtabletta: "Opadry Red 03-B-25227": hipromellóz, sárga vas-oxid (E172), titán-dioxid (E171), fekete vas-oxid (E172), makrogol 400, vörös vas-oxid (E172). Javallat4.1 Terápiás javallatok A Parkinson-kór kezelése az alábbiak szerint: * Kezdeti kezelés monoterápiában, a levodopa terápia megkezdésének késleltetése érdekében. * Levodopával kombinációban a betegség folyamán, amikor a levodopa hatása csökken vagy nem egyenletes, és a terápiás hatás ingadozása következik be ("end-of-dose" vagy "on-off" fluktuációk). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Szájon át történő alkalmazásra. Felnőttek Egyénre szabott dózisbeállítás javasolt a hatás és a tolerálhatóság figyelembevételével. A Requip-Modutab retard filmtablettát naponta egyszer kell szedni, mindig azonos időpontban. A tabletta bevehető étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül (lásd 5.2 pont). A Requip-Modutab retard filmtablettát egészben kell lenyelni. A retard filmtabletta nem rágható, törhető vagy osztható! Kezdeti dózisbeállítás A tabletta javasolt kezdő dózisa 2 mg naponta egyszer, az első héten. A dózis a második héttől napi egyszeri 4 mg-ra emelhető. Terápiás válaszra a napi egyszeri 4 mg adagnál lehet számítani. Azoknál a betegeknél, akik a kezelést napi 2 mg ropinirol adaggal kezdik, és nem tolerálható mellékhatásokat tapasztalnak, előnyösebb lehet, ha a (gyors hatóanyag-leadású) ropinirol filmtablettát kapják alacsonyabb napi adagban, három egyenlő részre osztva. Kezelési rend A betegeket azzal a legalacsonyabb ropinirol retard filmtabletta dózissal kell kezelni, mellyel tüneti kontroll érhető el. Amennyiben a ropinirol retard filmtabletta napi egyszeri 4 mg-os adagjával a tüneti kontroll nem érhető el illetve nem tartható fenn, a ropinirol retard filmtabletta napi adagja hetenként vagy hosszabb időközönként naponta egyszer 2 mg-mal emelhető napi egyszeri 8 mg-ig. Ha még a ropinirol retard filmtabletta napi egyszeri 8 mg-os adagjával sem érthető el vagy tartható fenn kielégítő tüneti kontroll, a napi adag kéthetenként vagy hosszabb időközönként 2-4 mg-mal emelhető. A ropinirol retard filmtabletta legnagyobb napi adagja 24 mg. Ajánlatos, hogy a betegek a kívánt adag eléréséhez szükséges minimális számú ropinirol retard filmtablettát kapják, az elérhető legnagyobb hatáserősségű retard filmtabletták rendelésével. Ha a kezelést egy vagy több napra megszakítják, mérlegelendő a kezelés dózistitrálással történő újraindítása (lásd fent). Ha a Requip-Modutab retard filmtablettát levodopa mellett adjuvánsként alkalmazzák, a levodopa adagja fokozatosan csökkenthető, a klinikai választól függően. A klinikai vizsgálatok során az egyidejűleg Requip-Modutab retard filmtablettával kezelt betegeknél a levodopa adagját fokozatosan, körülbelül 30%-kal csökkentették. Azoknál az előrehaladott Parkinson-kóros betegeknél, akik levodopával kombinációban kapják a Requip-Modutab retard filmtablettát, a Requip-Modutab retard filmtabletta kezdeti dózisbeállítása alatt dyskinesia fordulhat elő. Klinikai vizsgálatokban azt tapasztalták, hogy a levodopa adagjának csökkentése enyhítheti a dyskinesiát (lásd 4.8 pont). Egyéb dopamin agonistáról ropinirolra történő átállítás esetén a ropinirol-terápia megkezdése előtt az előző gyógyszer szedésének leállítása során annak alkalmazási előírása szerint kell eljárni. Hasonlóan egyéb dopamin agonistákhoz, a ropinirol-kezelést csak fokozatosan szabad abbahagyni, a napi adagok egy héten át történő csökkentésével (lásd 4.4 pont). Áttérés a (gyors hatóanyagleadású) Requip filmtablettáról Requip-Modutab retard filmtablettára A beteg egyik napról a másikra átállítható a (gyors hatóanyagleadású) Requip filmtablettáról Requip-Modutab retard filmtablettára. A Requip-Modutab retard filmtabletta adagolásakor a (gyors hatóanyagleadású) Requip filmtabletta addig alkalmazott teljes napi adagját kell figyelembe venni. Az alábbi táblázat mutatja a (gyors hatóanyagleadású) Requip filmtablettáról átállított betegek számára javasolt Requip-Modutab retard filmtabletta adagokat: Áttérés a (gyors hatóanyagleadású) Requip filmtablettáról Requip-Modutab retard filmtablettára Requip filmtabletta (gyors hatóanyagleadású) Teljes napi adag (mg) Requip-Modutab retard filmtabletta Teljes napi adag (mg) 0,75-2,25 2 3-4,5 4 6 6 7,5-9 8 12 12 15-18 16 21 20 24 24 Miután a beteget átállították Requip-Modutab retard filmtablettára, az adagolást a terápiás válasz szerint kell alakítani (lásd feljebb "Kezdeti dózisbeállítás" és "Kezelési rend"). Gyermekek és serdülők A Requip-Modutab retard filmtabletta alkalmazása 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem javasolt, a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt. Idősek 65 éves, illetve ennél magasabb életkor felett a ropinirol clearance-e körülbelül 15%-kal csökken. Habár dózismódosításra nincs szükség, a dózist a tolerálhatóság alapos megfigyelése mellett egyénre szabottan kell beállítani, az optimális terápiás válasz eléréséig. 75 év feletti betegeknél mérlegelni kell a kezelés kezdetén a dózis lassabb beállítását. Vesekárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30-50 ml/perc) szenvedő betegeknél a ropinirol clearance-e nem változott, ezért ilyen esetben nincs szükség az adagolás módosítására. Egy végstádiumú (hemodializált) vesebetegek körében végzett vizsgálat a ropinirol alkalmazásáról azt mutatta, hogy e betegeknél az alábbi dózismódosítás szükséges: a kezdő adag naponta egyszer 2 mg Requip-Modutab. A további dózisnövelést a tolerálhatóság és a hatásosság alapján kell elvégezni. A Requip-Modutab ajánlott legnagyobb napi adagja rendszeres hemodialízis-kezelésben részesülő betegeknél napi 18 mg. A hemodialízist követően nincs szükség kiegészítő adagra (lásd 5.2 pont). A ropinirol alkalmazását nem tanulmányozták rendszeres hemodialízist nem igénylő súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Rendszeres hemodialízist nem igénylő súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc). * Májkárosodás. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Aluszékonyság és hirtelen elalvási epizódok A ropinirol-kezelés kapcsán, különösen Parkinson-kórban szenvedőknél, előfordult aluszékonyság és hirtelen elalvási epizódok. Nappali tevékenység közbeni, némely esetben észrevétlenül és figyelmeztető jelek nélkül jelentkező hirtelen elalvást jelentettek (lásd 4.8 pont). A betegeket tájékoztatni kell erről, és figyelmüket fel kell hívni arra, hogy a ropinirol-kezelés alatt fokozott óvatossággal vezessenek gépjárművet vagy működtessenek gépeket. Azok a betegek, akiknél már előfordult aluszékonyság és/vagy hirtelen elalvás, nem vezethetnek gépjárművet és nem működtethetnek gépeket. Mérlegelhető a dózis csökkentése vagy a kezelés leállítása. Pszichiátriai vagy pszichotikus zavarok Súlyos pszichiátriai vagy pszichotikus betegek, vagy akik kórelőzményében ilyen betegség előfordult, nem kezelhetők dopamin-agonistával, kivéve ha a kezelés várható előnyei meghaladják annak kockázatát. Impulzuskontroll-zavarok A betegeket rendszeresen monitorozni kell az impulzuskontroll-zavarok és mánia kialakulása szempontjából. A betegeket és a gondozóikat tájékoztatni kell arról, hogy a dopamin-agonistákkal, köztük a Requip filmtablettával kezelt betegeknél az impulzuskontroll-zavarokra és a mániára jellemző viselkedésbeli tünetek alakulhatnak ki, beleértve a kóros játékszenvedélyt, fokozott libidót, hiperszexualitást, kényszeres költekezést vagy vásárlást, falási rohamokat és a kényszeres evést. Amennyiben ezen tünetek valamelyike kialakul, meg kell fontolni az adag csökkentését vagy a kezelés fokozatos abbahagyását. Mánia A betegeket monitorozni kell a mánia kialakulása szempontjából. A betegeket és a gondozóikat tájékoztatni kell arról, hogy a dopamin-agonistákkal, köztük a Requip-Modutab retard filmtablettával kezelt betegeknél mániás tünetek alakulhatnak ki, impulzuskontroll-zavarok tüneteivel együtt vagy azok nélkül. Amennyiben ezen tünetek valamelyike kialakul, meg kell fontolni az adag csökkentését vagy a kezelés fokozatos abbahagyását. Neuroleptikus malignus szindróma Neuroleptikus malignus szindrómára utaló tüneteket jelentettek a dopaminerg-terápia hirtelen abbahagyása esetén. Ezért ajánlott a kezelés fokozatos leállítása (lásd 4.2 pont). Gyors gastrointestinalis tranzit A Requip-Modutab retard filmtablettákat úgy fejlesztették ki, hogy a hatóanyag 24 órán át folyamatosan szabaduljon fel belőle. Ha gyors gastrointestinalis tranzit lép fel, fennáll annak a kockázata, hogy a hatóanyag nem szabadul fel teljesen, és a gyógyszer maradéka távozik a széklettel. Hypotonia A hypotonia veszélye miatt a súlyos cardiovascularis betegségben (különösen coronaria elégtelenségben) szenvedő betegeknél ajánlatos a vérnyomás rendszeres ellenőrzése, különösen a kezelés kezdetén. Dopamin-agonista megvonási szindróma (DAWS) Dopamin-agonista megvonási szindróma (dopamine agonist withdrawal syndrome, DAWS) előfordulását jelentették dopamin-agonista gyógyszerekkel kapcsolatban, beleértve a ropinirolt is (lásd 4.8 pont). Parkinson-kórban szenvedő betegeknél a terápia abbahagyása esetén a ropinirol dózisát fokozatosan kell csökkenteni (lásd 4.2 pont). Korlátozott számú adat alapján az impulzuskontroll-zavarokban szenvedő betegek, valamint a magasabb napi dopamin-agonista dózist és/vagy magasabb kumulatív dopamin-agonista dózist kapó betegek esetében fokozott lehet a DAWS kialakulásának a kockázata. A megvonási tünetek közé tartozik az apátia, a szorongás, a depresszió, a fáradtságérzés, az izzadás valamint a fájdalom, és ezek nem befolyásolhatók levodopával. A fokozatos dóziscsökkentés megkezdése és a gyógyszer leállítása előtt a betegeket tájékoztatni kell az esetleges megvonási tünetekről. A betegeket monitorozni kell a dóziscsökkentés és a leállítás ideje alatt egyaránt. Súlyos és/vagy perzisztáló megvonási tünetek esetén megfontolandó a ropinirol esetleges átmeneti újbóli alkalmazása a legalacsonyabb hatásos dózis adásával. Hallucinációk A hallucinációk a dopamin-agonista és levodopa kezelések ismert mellékhatása. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy hallucinációk jelentkezhetnek. Segédanyagok Laktóz Ez a gyógyszer laktóz-monohidrátot is tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Sunset-yellow színezőanyag A Requip-Modutab 4 mg retard filmtabletták Sunset-yellow FCF (E110) színezőanyagot tartalmaznak, amely allergiás reakciót válthat ki. Nátrium A Requip-Modutab 2 mg, 4 mg és 8 mg retard filmtabletta kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Azokat a betegeket, akik ropinirolt szednek és hallucinációkat, aluszékonyságot és/vagy hirtelen elalvási epizódot észlelnek, figyelmeztetni kell, hogy mindaddig tartózkodjanak a gépjárművezetéstől vagy egyéb olyan tevékenységtől (például gépek kezelésétől), ahol a figyelem csökkenése önmaguk vagy mások sérüléséhez vagy halálos balesetéhez vezethet, amíg ezek a visszatérő epizódok és az aluszékonyság el nem múlnak (lásd 4.4 pont). 4.9 Túladagolás A ropinirol-túladagolás tünetei dopaminerg aktivitásával vannak összefüggésben. A tünetek dopaminerg antagonistákkal, például neuroleptikumokkal vagy metoklopramiddal végzett megfelelő kezeléssel enyhíthetők. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A ropinirol és a levodopa vagy a domperidon között nincs olyan farmakokinetikai interakció, amely miatt ezeknél a gyógyszereknél dózismódosításra lenne szükség. Neuroleptikumok és egyéb központi idegrendszerre ható dopamin-antagonisták, mint például a szulpirid vagy a metoklopramid, csökkenthetik a ropinirol hatékonyságát, ezért ropinirollal való egyidejű alkalmazásuk kerülendő. A ropinirol plazmakoncentrációjának növekedését észlelték nagy dózisú ösztrogénekkel kezelt betegeknél. Hormonpótló terápiában (HRT: hormone replacement therapy) már részesülő betegek ropinirol-kezelését a szokásos módon lehet megkezdeni. Ha azonban a ropinirol terápia alatt kezdik meg vagy függesztik fel a hormonpótló kezelést, a ropinirol dózisának módosítása válhat szükségessé, a klinikai válasznak megfelelően. A ropinirol elsősorban a citokróm P450 CYP1A2 izoenzimen metabolizálódik. Egy farmakokinetikai vizsgálatban ([gyors hatóanyagleadású] ropinirol filmtablettát alkalmazva napi 3-szor 2 mg adagban) Parkinson-kóros betegeknél a ciprofloxacin a ropinirol Cmax- és AUC-értékét 60%-kal, ill. 84%-kal emelte meg, ami a mellékhatások potenciális kockázatával jár. Ezért a ropinirollal már kezelt betegeknél a ropinirol dózisát újra be kell állítani, ha ismerten CYP1A2 gátló gyógyszerek (például ciprofloxacin, enoxacin, vagy fluvoxamin) egyidejű adását kezdeményezik vagy leállítják. Parkinson-kóros betegeknél végeztek a ropinirol ([gyors hatóanyagleadású] ropinirol filmtabletta napi 3-szor 2 mg adagban) és a teofillin (a CYP1A2 ismert szubsztrátja) között egy farmakokinetikai interakciós vizsgálatot, és nem találtak változást sem a ropinirol, sem a teofillin farmakokinetikájában. A dohányzás ismerten indukálja a CYP1A2 metabolizmust, ezért ha a beteg a ropinirol-terápia alatt hagyja abba vagy kezdi el a dohányzást, szükség lehet a dózis módosítására. Az egyidejűleg K-vitamin antagonistákat és ropinirolt kapó betegeknél ingadozó INR értékeket jelentettek. Fokozott klinikai és biológiai megfigyelés (INR) szükséges. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatások az alábbiakban szervrendszerenként és gyakoriság szerint vannak csoportosítva. Jelezve van, ha a mellékhatásokat klinikai vizsgálatokban monoterápia vagy levodopa melletti adjuváns terápia során jelentették. A gyakoriság osztályozása a következő: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg). A mellékhatások minden gyakorisági csoportban csökkenő súlyosság szerint vannak felsorolva. Nemkívánatos hatások előfordulása Requip-Modutab retard filmtablettával vagy Requip filmtablettával Parkinson-kórban végzett klinikai vizsgálatokban, legfeljebb 24 mg/nap adagok mellett, illetve forgalomba hozatal utáni jelentésekben: Monoterápiában Adjuváns terápiában Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert Túlérzékenységi reakciók (köztük urticaria, angio-oedema, bőrkiütés, pruritus) Pszichiátriai kórképek Gyakori Hallucinációk Hallucinációk Zavartság Nem gyakori Pszichotikus reakciók (hallucinációkon túl), köztük delírium, téveszmék, paranoia Nem ismert Impulzuskontroll-zavarok: a dopamin-agonistákkal, köztük a Requip-Modutab retard filmtablettával kezelt betegeknél kóros játékszenvedély, fokozott libidó, hiperszexualitás, kényszeres költekezés vagy vásárlás, falási rohamok és kényszeres evés alakulhat ki (lásd 4.4 pont). Mánia (lásd 4.4 pont) Agresszió* Dopamin-diszregulációs szindróma Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Aluszékonyság Aluszékonyság** Ájulás Dyskinesia*** Gyakori Szédülés (beleértve a vertigót is), hirtelen elalvás Nem gyakori Napközben jelentkező nagyfokú aluszékonyság Érbetegségek és tünetek Gyakori Posturalis hypotonia, hypotonia Nem gyakori Posturalis hypotonia, hypotonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünete Nem gyakori Csuklás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hányinger Hányinger**** Gyakori Székrekedés, gyomorégés Hányás, hasi fájdalom Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem ismert Májreakciók, főként megemelkedett májenzim-értékek A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem ismert Spontán erekció Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Perifériás oedema Láb oedema Nem ismert Dopamin-agonista megvonási szindróma, beleértve az apátiát, szorongást, depressziót, fáradtságérzést, izzadást és fájdalmakat***** * Az agresszió pszichotikus reakciókkal és kényszeres tünetekkel is társult. ** Nagyon gyakran előfordult aluszékonyság a filmtablettával végzett adjuváns terápiás vizsgálatokban, illetve gyakran a retard filmtablettával végzett adjuváns terápiás vizsgálatokban. *** Előrehaladott Parkinson-kóros betegeknél dyskinesiák fordulhatnak elő a ropinirol kezdeti dózisbeállítása során. Klinikai vizsgálatokban azt tapasztalták, hogy a levodopa adagjának csökkentése enyhítheti a dyskinesiát (lásd 4.2 pont). **** Nagyon gyakran előfordult hányinger a filmtablettával végzett adjuváns terápiás vizsgálatokban, illetve gyakran a retard filmtablettával végzett adjuváns terápiás vizsgálatokban. ***** Nem-motorikus mellékhatások jelentkezhetnek dopamin-agonisták fokozatos megvonása vagy abbahagyása esetén, beleértve a ropinirolt is (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Dopamin agonisták, ATC kód: N04BC04 Hatásmechanizmus A ropinirol egy nem ergolin-vázas D2/D3 dopamin agonista, amely stimulálja a striatalis dopamin receptorokat. A ropinirol a striatalis dopamin receptorok stimulálása révén csökkenti a Parkinson-kórra jellemző dopaminhiányt. A ropinirol a hypothalamusra és a hypophysisre hatva gátolja a prolaktin-elválasztást. Klinikai hatásosság Egy 36 hetes, kettős vak, három szakaszos, keresztezett vizsgálat, melybe a Parkinson-kór korai stádiumában lévő 161 beteget vontak be, azt igazolta, hogy a Requip-Modutab retard filmtabletta monoterápiában nem kevésbé hatásos ("non-inferior"), mint a (gyors hatóanyagleadású) Requip filmtabletta a primer végpont tekintetében. A kezelési eredmény különbségének mérésére a Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) motoros pontértékeinek a kiindulási értéktől való változását használták (ezen a skálán 3 pontos eltérésként volt definiálva a "non-inferiority" határ). A korrigált átlagos különbség a Requip-Modutab retard filmtabletta és a (gyors hatóanyagleadású) Requip filmtabletta között a vizsgálat végpontjánál -0,7 pont volt (95%-os CI: [-1,51, 0,10], p=0,0842). Az egyik napról a másikra történő átváltás azonos dózisban, alternatív tablettaformára nem okozott eltérést a mellékhatás-profilban, és a betegek kevesebb, mint 3%-ánál kellett az adagoláson változtatni (az összes adagolás-változtatás egy dózis-szintnyi emelést jelentett. Egy betegnél sem kellett adagot csökkenteni). Egy 24 hetes, kettős vak, placebokontrollos, parallel csoportos vizsgálatban olyan Parkinson-kóros betegeknél, akiknél levodopa-kezelés hatása nem volt optimális, az adjuváns kezelésként alkalmazott Requip-Modutab retard filmtabletta klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns mértékben hatásosabb volt a primer végpontnál, mint a placebo. A változást az ébrenléti "off" időben mérték a kiindulási értékhez képest (korrigált átlagos kezelési különbség -1,7 óra (95%-os CI: [-2,34, -1,09]), p<0,0001). Ezt támasztják alá a másodlagos hatékonysági paramétereknek a kiindulási értékhez képest bekövetkezett változásai is: a teljes ébrenléti "on" idő (+1,7 óra (95%-os CI: [1,06, 2,33]), p<0,0001), és a "problémát okozó dyskinesiák nélküli" teljes ébrenléti "on" idő (+1,5 óra (95%-os CI: [0,85, 2,13]), p<0,0001). Fontos megjegyeznünk, hogy nem utalt semmi arra, hogy a "problémát okozó dyskinesiákkal járó" teljes ébrenléti "on" idő megnyúlt volna a kiindulási értékhez képest, sem a betegnapló adatai, sem az UPDRS pontjai alapján. A ropinirol hatásának vizsgálata a szív repolarizációjára Egy részletes QT vizsgálatban, melyet egészséges önkéntes férfiakon és nőkön végeztek, akik a (gyors hatóanyagleadású) ropinirol filmtablettát 0,5; 1; 2 és 4 mg adagban kapták naponta egyszer, azt tapasztalták, hogy a QT-szakasz maximális megnyúlása 3,46 milliszekundum volt 1 mg dózisnál (pontbecslés), placebóval összehasonlítva. Az egy oldalú 95%-os konfidencia intervallum felső határa a legnagyobb átlagos hatás esetén kevesebb, mint 7,5 milliszekundum volt. A ropinirol hatását magasabb dózisoknál szisztematikusan nem értékelték. Egy részletes QT vizsgálatból származó adatok nem utalnak a QT-szakasz megnyúlásának kockázatára napi legfeljebb 4 mg ropinirol adása mellett. A QT-szakasz megnyúlásának kockázata nem zárható ki, mivel nem végeztek olyan részletes QT vizsgálatot, amelyben a 24 mg/nap adagot is elérték volna. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A ropinirol biohasznosulása körülbelül 50% (36 - 57%). A ropinirol retard filmtabletta per os adagolása után a plazmakoncentráció lassan emelkedik, a medián Cmax-ot átlagosan 6 - 10 óra alatt éri el. Egy dinamikus egyensúlyi állapotban (steady state-ben) végzett vizsgálatban, amelyben 25 Parkinson-kóros beteg kapott naponta egyszer 12 mg ropinirol retard tablettát, a nagy zsírtartalmú táplálék az AUC-t tekintve a ropinirol szisztémás expozícióját átlagban 20%-kal növelte, míg a Cmax-ban átlagban 44%-os emelkedést figyeltek meg. A tmax 3,0 órával később alakult ki. Azonban nem valószínű, hogy ezek a változások klinikailag relevánsak (például fokozódna a mellékhatások előfordulási gyakorisága). A ropinirol szisztémás expozíciója azonos napi adagok esetében hasonló a ropinirol retard filmtablettánál és a (gyors hatóanyagleadású) ropinirol filmtablettánál. Eloszlás A gyógyszer kötődése a plazmafehérjékhez nem jelentős (10-40%). Nagy lipofilitásának megfelelően, a ropinirol megoszlási térfogata nagy (körülbelül 7 l/ttkg). Biotranszformáció A ropinirolt főként a CYP1A2 metabolizálja, és a metabolitok főként a vizelettel választódnak ki. Állatkísérletekben a fő metabolitnak legalább 100-szor kisebb a hatása a dopaminerg funkciókra, mint a ropinirolnak. Elimináció A ropinirol a szisztémás keringésből átlagosan körülbelül 6 órás eliminációs felezési idővel távozik. A szisztémás ropinirol expozíció (Cmax és AUC) növekedése megközelítően arányos a terápiás dózistartományban. Nem észleltek változást a ropinirol orális clearance-ében egyszeri és ismételt per os adást követően. A farmakokinetikai paraméterek nagy egyénenkénti változékonyságát figyelték meg. A ropinirol retard filmtabletta dinamikus egyensúlyi állapotban történő adagolását követően a Cmax esetében az egyének közti variabilitás 30% és 55% között volt, az AUC esetében pedig 40 és 70% között. Vesekárosodás Enyhe, illetve közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő Parkinson-kóros betegeknél nem figyeltek meg változásokat a ropinirol farmakokinetikájában. Rendszeres hemodialízis kezelésben részesülő végstádiumú vesebetegeknél a ropinirol per os clearance értéke körülbelül 30%-kal csökken. Az SKF-104557 és az SKF-89124 metabolit per os clearance értéke a megadott sorrendben körülbelül 80%-kal, illetve 60%-kal csökken. Ezért az ajánlott legnagyobb adag ezen Parkinson-kóros betegeknél napi 18 mg-ra korlátozódik (lásd 4.2 pont). Terhesség A terhesség alatt bekövetkező fiziológiai változások (beleértve a csökkent CYP1A2 aktivitást) előreláthatólag fokozatosan a ropinirol anyai szisztémás expozíciójának a növekedéséhez vezetnek (lásd a 4.6 pontot is). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Reprodukciós toxicitás Nőstény patkányokon végzett termékenységi vizsgálatokban megfigyeltek a beágyazódásra gyakorolt hatást, a ropinirol prolaktin-csökkentő hatása miatt. Megjegyzendő, hogy embereknél a prolaktin nem nélkülözhetetlen a beágyazódáshoz. Vemhes patkányoknak toxikus dózisokban adva a ropinirolt, a foetus testtömege csökkent 60 mg/ttkg/nap dózisnál (a patkányoknál mért átlagos AUC a javasolt maximális humán adag (MRHD - Maximum Recommended Human Dose) után mért legmagasabb AUC-érték körülbelül kétszerese), a halvaszületések száma emelkedett 90 mg/ttkg/nap dózisnál (az MRHD után mért legmagasabb AUC körülbelül 3-szorosa), és malformatiók mutatkoztak az ujjakon 150 mg/ttkg/nap adagnál (az MRHD után mért legmagasabb AUC körülbelül 5-szöröse). Patkányokon teratogén hatás nem volt kimutatható 120 mg/ttkg/nap dózisnál (az MRHD után mért legmagasabb AUC körülbelül 4-szerese), továbbá nem mutattak ki a szervfejlődésre gyakorolt hatást a nyulakban önmagában adott 20 mg/ttkg-nál (az MRHD után mért átlagos humán Cmax 9,5-szerese). Ugyanakkor, nyulaknak per os L-dopával kombinációban adott 10 mg/ttkg ropinirol (az MRHD után mért átlagos humán Cmax 4,8-szerese) gyakoribb és súlyosabb, az ujjakon jelentkező malformatiókhoz vezetett, mint az önmagában adott L-dopa. Toxikológia A toxikológiai profilt lényegében a ropinirol farmakológiai hatásai határozzák meg: viselkedési változások, hypoprolactinaemia, vérnyomáscsökkenés, a szívritmus lassulása, ptosis és salivatio. Kizárólag albinó patkányokon, egy hosszú távú vizsgálatban, magas adagok (50 mg/ttkg) mellett észleltek retina degenerációt, amely valószínűleg a fokozott fény expozícióval függött össze. Genotoxicitás Az in vitro és in vivo vizsgálatok szokásos sorozatában genotoxicitás nem volt megfigyelhető. Karcinogenitás Egereken és patkányokon 50 mg/ttkg-ig terjedő adagokkal végzett 2 éves klinikai vizsgálatokban egereken nem mutatkozott karcinogén hatás. A patkányokon a ropinirollal kapcsolatba hozható károsodásként egyedül Leydig sejt hyperplasia és testicularis adenoma fordult elő, amely a ropinirol hypoprolactinaemiás hatásának a következménye. Ezek a laesiók fajspecifikusnak tekinthetők, és nem jelentenek veszélyt a ropinirol klinikai alkalmazása szempontjából. Biztonságossági farmakológia In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a ropinirol gátolja a hERG-mediált ionáramokat. Az IC50 legalább 5-szörösen meghaladja a legnagyobb ajánlott dózissal (24 mg/nap) kezelt betegeknél várt maximális plazma-koncentrációt (lásd 5.1 pont). Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Retard filmtabletták PVC/PCTFE (poliklór-trifluor-etilén)/Alumínium, vagy gyermekbiztos PVC/PE/PVdC/Alumínium/papír buborékcsomagolásban és dobozban. Requip-Modutab 2 mg-os retard filmtabletta: 28, 42 és 84 tablettás kiszerelések. Requip-Modutab 4 mg-os retard filmtabletta: 28 és 84 tablettás kiszerelések. Requip-Modutab 8 mg-os retard filmtabletta: 28 és 84 tablettás kiszerelések. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások. Megjegyzés ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on, a fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Requip-Modutab 2 mg retard filmtabletta: 2 év. Requip-Modutab 4 mg és 8 mg retard filmtabletta: 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk, Citywest Business Campus, Dublin 24, Írország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI Requip-Modutab 2 mg retard filmtabletta: OGYI-T-6200/03 28× OGYI-T-6200/04 42× OGYI-T-6200/20 84× Requip-Modutab 4 mg retard filmtabletta: OGYI-T-6200/05 28× OGYI-T-6200/21 84× Requip-Modutab 8 mg retard filmtabletta: OGYI-T-6200/06 28× OGYI-T-6200/22 84× 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. június 18. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2013. április 4. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. június 5. 3 OGYÉI/37905/2023 OGYÉI/37906/2023 OGYÉI/37909/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Nincs elegendő adat a ropinirol terhes nőknél történő alkalmazásáról. A ropinirol-koncentrációi fokozatosan növekedhetnek a terhesség időtartama alatt (lásd 5.2 pont). Az állatokon végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Mivel emberben a potenciális veszély nem ismert, a ropinirolt a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, kivéve, ha az anya számára várható előny meghaladja a magzatnak okozott esetleges károsodás kockázatát. Szoptatás Kimutatták, hogy ropinirolból származó anyagok kerültek át szoptató patkányok tejébe. Nem ismert, hogy a ropinirol és metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Nem zárható ki a szoptatott gyermekekre vonatkozó kockázat. A ropinirol gátolhatja a tejelválasztást, ezért szoptatás alatt nem alkalmazható. Termékenység Nem állnak rendelkezésre adatok a ropinirol humán termékenységre gyakorolt hatásáról. A nőstény patkányokon végzett termékenységi vizsgálatok során a beágyazódásra gyakorolt hatást figyeltek meg, ugyanakkor nem észleltek a hímek termékenységére gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont). | 
