Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Retard tabletta. Törtfehér színű, ovális alakú, lekerekített élű, mindkét oldalon domború felületű 13 × 8 mm-es méretű, egyik oldalán A10 mélynyomással ellátott filmtabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóBiogen Netherlands B.V. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 10 mg fampridint tartalmaz retard tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag hipromellóz mikrokristályos cellulóz vízmentes kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát Filmbevonat hipromellóz titán-dioxid (E171) polietilén-glikol 400 Javallat4.1 Terápiás javallatok A Fampyra a járásképesség csökkenésével társuló (EDSS - Kurtzke-féle skála 4-7) sclerosis multiplexben szenvedő felnőtt betegek járóképességének javítására javallott. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A fampridinnel történő kezelés az SM kezelésében jártas orvosok rendelvényéhez és felügyeletéhez kötött. Adagolás A készítmény javasolt dózisa naponta kétszer egy 10 mg-os tabletta, 12 órás időközzel bevéve (egy tabletta reggel és egy este). A fampridin nem adható a javasoltnál nagyobb gyakorisággal vagy nagyobb dózisban (lásd 4.4 pont). A tablettákat nem ajánlott étkezéssel egy időben bevenni (lásd 5.2 pont). Kihagyott dózis A készítmény szokásos adagolási rendjét mindig be kell tartani. Ha kimarad egy dózis, nem szabad kétszeres dózist bevenni. A Fampyra-kezelés elkezdése és értékelése • Első alkalommal 2-4 hét időtartamú kezelést kell rendelni, mivel a kedvező klinikai hatások általában már a Fampyra szedésének megkezdése utáni 2-4 héten belül észlelhetők. • A javulás értékelésére 2-4 héten belül járásképesség felmérést kell végezni, pl. a "25 lábnyi (7,62 méternyi) távolság megtétele időre" (T25FW - Timed 25-Foot Walk) teszttel vagy a "12 elemű skála a járás vizsgálatához sclerosis multiplexben" (MSWS-12 - Multiple Sclerosis Walking Scale) alapján. Ha nem figyelhető meg javulás, a kezelést abba kell hagyni. • A gyógyszer szedését abba kell hagyni, ha a betegek nem számolnak be kedvező hatásról. A Fampyra-kezelés újraértékelése Ha a járásképesség csökkenése észlelhető, az orvosnak meg kell fontolnia a kezelés megszakítását a fampridin hatásosságának újraértékelése érdekében (lásd fent). Az újraértékelés során fel kell függeszteni a gyógyszer szedését, és el kell végezni a járásképesség felmérését. Ha a beteg járásképessége már nem javul tovább, a fampridin-kezelést abba kell hagyni. Különleges betegcsoportok Idősek Idősek esetén a gyógyszerrel történő kezelés megkezdése előtt a vesefunkció vizsgálatát el kell végezni. Idősek esetén a vesekárosodás észlelése céljából a vesefunkció folyamatos ellenőrzése javasolt (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás A fampridin alkalmazása ellenjavallt közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance < 50 ml/perc) (lásd 4.3 és 4.4 pont). Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél az adagolás módosítása nem szükséges. Gyermekek és serdülők A gyógyszer biztonságosságát és hatásosságát 0-18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Fampyra szájon át alkalmazandó. A tablettát egészben kell lenyelni. Nem szabad eltörni, összetörni, feloldani, szopogatni vagy elrágni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Fampridint (4-aminopiridint) tartalmazó gyógyszerekkel végzett párhuzamos kezelés. Görcsrohamokban szenvedő betegek, vagy olyanok, akiknek az anamnézisében előfordultak ilyen rohamok. Közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (kreatinin-clearance < 50 ml/perc). Organikuskation-transzporter 2-gátló (OCT2) gyógyszerkészítmények, pl. cimetidin alkalmazása a Fampyra-val egyidejűleg. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Görcsrohamok bekövetkeztének kockázata A fampridinnel végzett kezelés hatására fokozódik a görcsrohamok bekövetkezésének kockázata (lásd 4.8 pont). A gyógyszer csak kellő körültekintéssel alkalmazható bármely olyan tényező megléte esetén, amely a rohamküszöböt csökkentheti. Ha a beteg fampridin-kezelése során görcsroham következik be, a készítmény adását abba kell hagyni. Vesekárosodás A fampridin elsődlegesen a vesén keresztül ürül, változatlan formában. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a készítmény plazmakoncentrációja magasabb lesz, ezért fokozottabb a mellékhatások, elsősorban a neurológiai hatások előfordulása. Valamennyi betegnél (különösen idősek esetén, akiknél a vesefunkció csökkent lehet) javasolt a vesefunkció kezelés előtti vizsgálata, majd rendszeres ellenőrzése a kezelés során. A kreatinin-clearance a Cockroft-Gault-képlettel becsülhető meg. Óvatosság szükséges, ha a Fampyra-t enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknek vagy egyidejűleg OCT2-szubsztrát gyógyszereket (pl. karvedilol, propranolol és metformin) alkalmazó betegeknek rendelik. Túlérzékenységi reakciók A forgalomba hozatalt követően súlyos túlérzékenységi reakciókat (beleértve az anaphylaxiás reakciót is) jelentettek, amelyek többsége a kezelés első hetében következett be. Különös figyelmet kell fordítani azokra a betegekre, akiknél korábban előfordult már allergiás reakció. Anaphylaxiás vagy más súlyos allergiás reakció előfordulása esetén a gyógyszer szedését azonnal abba kell hagyni és nem szabad újra elkezdeni. Egyéb figyelmeztetések és óvintézkedések A fampridin csak kellő körültekintéssel alkalmazható kardiovaszkuláris tüneteket, pl. szívritmuszavar és sinoatrialis vagy atrioventricularis vezetési zavarok tüneteit mutató betegeknél (ezek a hatások túladagoláskor figyelhetők meg). Ezeknél a betegeknél kevés biztonságossági adat áll rendelkezésre. A szédülés és egyensúlyzavar fampridin szedése mellett tapasztalt emelkedett előfordulási gyakorisága az elesések emelkedett kockázatát eredményezheti. A betegeknek ezért szükség esetén járássegítő eszközöket kell használniuk. Klinikai vizsgálatokban a Famypra-val kezelt betegek 2,1%-ánál tapasztaltak alacsony fehérvérsejtszámot, szemben a placebóval kezelt betegek 1,9%-ával. A klinikai vizsgálatokban (lásd 4.8 pont) fertőzéseket észleltek, és a fertőzések nagyobb arányú előfordulása, valamint az immunválasz károsodása nem zárható ki. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Fampyra közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás Tünetek A fampridin túladagolásának akut tünetei a központi idegrendszer izgalmából következtek, és a következők voltak: zavartság, remegés, diaphoresis, görcsroham és amnesia. A nagy dózisú 4-aminopiridin központi idegrendszeri mellékhatásai a következők: szédülés, zavartság, görcsrohamok, status epilepticus, akaratlan és choreoathetoid mozgás. Nagy dózis mellett kialakuló egyéb mellékhatás az arrhythmia (pl. supraventricularis tachycardia és bradycardia) és a potenciális QT-megnyúlás következtében kialakuló ventricularis tachycardia. Hypertensio eseteit is jelentették. Kezelés Túladagolás esetén a betegeket támogató kezelésben kell részesíteni. Az ismétlődő görcsrohamok ellen benzodiazepinek, fenitoin vagy egyéb alkalmas akut görcsgátló kezelés adható. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Az egyéb, fampridint (4-aminopiridint) tartalmazó gyógyszerekkel történő párhuzamos kezelés ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A fampridint elsősorban a vese választja ki, az aktív renális szekréció körülbelül 60%-ot tesz ki (lásd 5.2 pont). Az OCT2 a fampridin aktív szekréciójáért felelős transzporter. Ezért a fampridin és az OCT2-gátló gyógyszerek, például cimetidin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont), valamint óvatosan kell eljárni a fampridin és az OCT2-szubsztrát gyógyszerek, például karvedilol, propranolol és metformin egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.4 pont). Interferon: a fampridin és a béta-interferon együttes adásakor nem észleltek farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatásokat. Baklofén: a fampridin és baklofén egyidejű alkalmazásakor nem észleltek farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatásokat. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A Fampyra biztonságosságát randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban, nyílt elrendezésű hosszú távú vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően vizsgálták. Az azonosított mellékhatások elsősorban neurológiai hatások voltak, azon belül görcsrohamok, álmatlanság, szorongás, egyensúlyzavar, szédülés, paraesthesia, remegés, fejfájás és asthenia. Ezek a fampridin farmakológiai aktivitásából következnek. A javasolt adagolással alkalmazott fampridin placebokontrollos, sclerosis multiplexben szenvedő betegekkel végzett vizsgálataiban a húgyúti fertőzés volt a leggyakoribb mellékhatás (a betegek hozzávetőlegesen 12%-ánál). A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbiakban a mellékhatások szervrendszer és abszolút gyakoriság szerinti csoportosításban kerülnek bemutatásra. A gyakorisági kategóriák: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A mellékhatások az egyes gyakorisági kategóriákon belül súlyosság szerint csökkenő sorrendben kerülnek megadásra. 1. táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása MedDRA szerinti szervrendszeri kategória Mellékhatás Gyakorisági kategória Fertőző betegségek és parazitafertőzések húgyúti fertőzés1 influenza1 nasopharyngitis1 vírusfertőzés1 nagyon gyakori gyakori gyakori gyakori MedDRA szerinti szervrendszeri kategória Mellékhatás Gyakorisági kategória Immunrendszeri betegségek és tünetek anaphylaxia angiooedema túlérzékenység nem gyakori nem gyakori nem gyakori Pszichiátriai kórképek álmatlanság szorongás gyakori gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek szédülés fejfájás egyensúlyzavar vertigo paraesthesia remegés görcsroham2 trigeminus neuralgia3 gyakori gyakori gyakori gyakori gyakori gyakori nem gyakori nem gyakori Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek palpitatio tachycardia gyakori nem gyakori Érbetegségek és tünetek hypotensio4 nem gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek dyspnoe torok- és garatfájdalom gyakori gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hányinger hányás székrekedés dyspepsia gyakori gyakori gyakori gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bőrkiütés urticaria nem gyakori nem gyakori A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei hátfájás gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók asthenia mellkasi diszkomfortérzés4 gyakori nem gyakori 1 Lásd 4.4 pont. 2 Lásd 4.3 és 4.4. pont. 3 Magában foglalja mind a de novo tüneteket, mind a már fennálló trigeminus neuralgia súlyosbodását. 4 A túlérzékenységgel összefüggésben megfigyelt mellékhatások. Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése Túlérzékenységi reakciók A forgalomba hozatalt követően túlérzékenységi reakciókat (beleértve az anaphylaxiát is) jelentettek az alábbi tünetek közül egy vagy több előfordulásával: dyspnoe, mellkasi diszkomfortérzés, hypotensio, angiooedema, bőrkiütés és urticaria. A túlérzékenységi reakciókkal kapcsolatos további információkért lásd a 4.3 és 4.4 pontot. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Az idegrendszer egyéb gyógyszerei, ATC-kód: N07XX07. Farmakodinámiás hatások A Fampyra káliumcsatorna-blokkoló. A káliumcsatornák blokkolása révén a fampridin csökkenti az ezen csatornákon keresztüli ionkiáramlást, ezzel megnyújtja a repolarizálódást, és így serkenti az akciós potenciál kialakulását a demielinizált axonokon, és fokozza a neurológiai működést. Valószínű, hogy az akciós potenciál kialakulásának serkentése révén több impulzus haladhat át a központi idegrendszeren. Klinikai hatásosság és biztonságosság Három, III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos megerősítő vizsgálatot végeztek (MS-F203, MS-F204 és 218MS305). A reszponderek (terápiás választ adó betegek) aránya független volt az egyidejűleg alkalmazott immunmoduláns terápiától (beleértve az interferonokat, a glatirameracetátot, a fingolimodot és a natalizumabot is). A Fampyra dózisa naponta kétszer 10 mg volt. MS-F203 és MS-F204 vizsgálatok Az MS-F203 és MS-F204 vizsgálatokban az elsődleges végpont a járás sebessége tekintetében reszponder betegek arányának meghatározása volt, amit a "25 lábnyi (7,62 méternyi) távolság megtétele időre" (T25FW) teszttel mértek. Reszpondernek minősült az a beteg, akinek a kettős vak időszak során mért járási sebessége a lehetséges maximum 4 mérésből legalább 3 alkalommal gyorsabb volt, mint a kezelés nélküli 5 vizsgálat valamelyikén mért legnagyobb sebesség. A Fampyra-kezelést kapó betegek között szignifikánsan nagyobb arányban voltak reszponderek, mint a placebocsoportban (MS-F203: 34,8%, ill. 8,3%, p < 0,001; MS-F204: 42,9%, ill. 9,3%; p < 0,001). A Fampyra-kezelésre terápiás választ adó betegek járása az MS-F203 vizsgálatban átlagosan 26,3%kal lett gyorsabb, szemben a placebocsoporttal, ahol a sebesség növekedése 5,3% volt (p < 0,001). Ugyanezek az értékek az MS-F204 vizsgálatban: 25,3%, ill. 7,8% (p < 0,001). A javulás a kezelés megkezdése után gyorsan (néhány héten belül) bekövetkezett. Az eredmények azt mutatták, hogy a járás statisztikailag és klinikailag is jelentős mértékben javult. Az értékelés a "12 elemű skála a járás vizsgálatához sclerosis multiplexben" (MSWS-12) alapján történt. 2. táblázat: Az MS-F203 és MS-F204 vizsgálatok VIZSGÁLAT * MS-F203 MS-F204 Placebo Fampyra naponta kétszer 10 mg Placebo Fampyra naponta kétszer 10 mg betegszám Következetes javulás 72 224 34,8% 118 9,3% 119 42,9% 8,3% Eltérés 26,5% 33,5% CI95% p-érték 17,6%, 35,4% < 0,001 23,2%, 43,9% < 0,001 ? 20% javulás 11,1% 31,7% 15,3% 34,5% Eltérés 20,6% 19,2% CI95% p-érték 11,1%, 30,1% < 0,001 8,5%, 29,9% < 0,001 A járás sebessége láb/másodperc láb/másodperc láb/másodperc láb/másodperc láb/másodperc Kiinduláskor 2,04 2,02 2,21 2,12 A végpontban 2,15 2,32 2,39 2,43 Változás 0,11 0,30 0,18 0,31 Eltérés 0,19 0,12 p-érték Átlagos változás (%) 0,010 5,24 13,88 0,038 7,74 14,36 Eltérés 8,65 6,62 p-érték MSWS-12 pontszám (átlag, standard hiba) Kiinduláskor Átlagos változás < 0,001 69,27 (2,22) 71,06 (1,34) -0,01 (1,46) -2,84 (0,878) 0,007 67,03 (1,90) 73,81 (1,87) 0,87 (1,22) -2,77 (1,20) Eltérés 2,83 3,65 p-érték LEMMT (átlag, standard hiba) (Alsó végtag manuális izomvizsgálata) Kiinduláskor Átlagos változás 0,084 3,92 (0,070) 4,01 (0,042) 0,05 (0,024) 0,13 (0,014) 0,021 4,01 (0,054) 3,95 (0,053) 0,05 (0,024) 0,10 (0,024) Eltérés 0,08 0,05 p-érték Ashworth-pontszám (Az izomspaszticitás vizsgálata) Kiinduláskor Átlagos változás 0,003 0,98 (0,078) 0,95 (0,047) -0,09 (0,037) -0,18 (0,022) 0,106 0,79 (0,058) 0,87 (0,057) -0,07 (0,033) -0,17 (0,032) Eltérés 0,10 0,10 p-érték 0,021 0,015 218MS305 vizsgálat A 218MS305 vizsgálatot 636, sclerosis multiplexben szenvedő és járásában korlátozott beteg bevonásával végezték. A kettős vak kezelés időtartama 24 hét volt, a kezelés után 2 hetes követéssel. Az elsődleges végpont a járásképességben bekövetkező javulás volt, amit azoknak a betegeknek az aránya alapján mértek, akik az MSWS-12-pontszámban a kiindulási értékhez képest legalább 8 pontos átlagos javulást értek el 24 hét alatt. Ebben a vizsgálatban statisztikailag szignifikáns különbséget észleltek a kezelések között, a Fampyra-val kezelt betegeknél nagyobb volt a járásképességben javulást mutatók aránya, mint a placebót kapó betegeknél (relatív kockázat: 1,38 (95%-os CI: [1,06; 1,70]). A javulás általában a kezelés megkezdése után 2-4 héten belül jelentkezett, és a kezelés abbahagyását követő 2 héten belül szűnt meg. A fampridinnel kezelt betegek a statikus és dinamikus egyensúlyt, valamint fizikai mobilitást értékelő, időre mért felállás- és járásteszt (TUG - Timed Up and Go) eredményeiben is statisztikailag szignifikáns javulást mutattak. E másodlagos végpont tekintetében a fampridinnel kezelt betegeknél nagyobb arányban sikerült egy 24 hetes időszakban legalább 15%-os átlagos javulást elérni a kiindulási TUG teszt során mért sebességhez képest, a placebóhoz viszonyítva. A Berg-féle egyensúly skálán (BBS - Berg Balance Scale; a statikus egyensúly mérésére alkalmazott skála) kapott eredményekben nem volt statisztikailag szignifikáns különbség. A Fampyra-val kezelt betegeknél továbbá statisztikailag szignifikáns átlagos javulás volt megfigyelhető a kiindulási értékhez képest a sclerosis multiplex hatását értékelő skála (MSIS29 - Multiple Sclerosis Impact Scale) fizikális állapotot mérő pontszámában (LSM különbsége -3,31, p < 0,001). 3. táblázat: 218MS305 vizsgálat 24 hét alatt Placebo n = 318* Fampyra 10 mg naponta kétszer n = 315* Különbség (95%- os CI) p-érték A kiindulási MSWS-12 pontszámhoz képest legalább 8 pontos átlagos javulást elérő betegek aránya 34% 43% Kockázatkülönbség: 10,4% (3%; 17,8%) 0,006 MSWS-12-pontszám A vizsgálat kezdetén Javulás a kiindulási értékhez képest 65,4 -2,59 63,6 -6,73 LSM: -4,14 (-6,22; -2,06) < 0,001 TUG A TUG teszt során mért sebességben legalább 15%-os átlagos javulást elérő betegek aránya 35% 43% Kockázatkülönbség: 9,2% (0,9%; 17,5%) 0,03 TUG A vizsgálat kezdetén Javulás a kiindulási értékhez képest (másodperc) 27,1 -1,94 24,9 -3,3 LSM: -1,36 (-2,85; 0,12) 0,07 MSIS-29 fizikális pontszám A vizsgálat kezdetén Javulás a kiindulási értékhez képest 55,3 -4,68 52,4 -8,00 LSM: -3,31 (-5,13; -1,50) < 0,001 BBS-pontszám A vizsgálat kezdetén Javulás a kiindulási értékhez képest 40,2 1,34 40,6 1,75 LSM: 0,41 (-0,13; 0,95) 0,141 *Beválasztás szerinti (intent to treat) populáció = 633; LSM = legkisebb négyzetek átlaga (Least Square Mean) Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Fampyra vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a járásképesség csökkenésével társuló sclerosis multiplexben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A per os alkalmazott fampridin gyorsan és teljesen felszívódik az emésztőrendszerből. A fampridin terápiás indexe alacsony. A Fampyra retard tabletta abszolút biohasznosulását nem vizsgálták, a relatív biológiai hasznosulása (per os alkalmazott vizes oldathoz viszonyítva) azonban 95%. A Fampyra retard tablettából a fampridin késleltetve szívódik fel, ezzel vérszintje lassabban emelkedik és alacsonyabb a csúcskoncentrációja, de ez nincs hatással a felszívódás mértékére. A Fampyra retard tablettát étkezéssel egy időben alkalmazva a fampridin plazmakoncentráció-idő görbe alatti területe (AUC0-?) hozzávetőlegesen 2-7%-kal csökken (10 mg-os dózis mellett). Az AUC kismértékű csökkenése várhatóan nem okozza a terápiás hatásosság csökkenését. A Cmax azonban 15-23%-kal emelkedik. Mivel egyértelmű kapcsolat áll fenn a Cmax és a dózisfüggő mellékhatások között, a Fampyra-t nem ajánlott étkezéssel egy időben bevenni (lásd 4.2 pont). Eloszlás A fampridin lipidoldékony hatóanyag, amely könnyen átjut a vér-agy gáton. A fampridinnek csak kis mennyisége kötődik plazmafehérjékhez (a megkötött frakció 3-7% között változott emberi plazmában). A fampridin eloszlási térfogata hozzávetőlegesen 2,6 l/ttkg. A fampridin nem szubsztrátja a P-glikoproteinnek. Biotranszformáció Emberi szervezetben a fampridin 3-hidroxi-4-aminopiridinné oxidálódva metabolizálódik, majd konjugációval 3-hidroxi-4-aminopiridin-szulfáttá alakul. In vitro a fampridin metabolitjai nem fejtettek ki farmakológiai hatást a káliumcsatornákra. A fampridin 3-hidroxilációját 3-hidroxi-4-aminopiridinné valószínűleg a citokróm P450 2E1 (CYP2E1) katalizálja az emberi máj mikroszómáiban. Bebizonyosodott, hogy a fampridin 30 µM koncentrációban közvetlenül gátolja a CYP2E1-et (hozzávetőlegesen 12%-os gátlás). Ez a koncentráció körülbelül 100-szorosa a 10 mg-os tablettánál mért átlagos fampridin-plazmakoncentrációnak. Emberi májsejtkultúra fampridin-kezelése csekély mértékben vagy egyáltalán nem indukálta a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 vagy CYP3A4/5 enzim aktivitását. Elimináció A fampridin eliminációjának legfontosabb útvonala a vese általi kiválasztás. A dózis hozzávetőlegesen 90%-a 24 órán belül megjelenik a vizeletben metabolizálatlan formában. A renális clearance (CLR: 370 ml/perc) lényegesen magasabb a glomerulusfiltrációs rátánál, mivel glomerulusfiltrációval és a vese OCT2 transzportere által aktív kiválasztással is ürül. A bevett dózis kevesebb mint 1%-a ürül a széklettel. A fampridinre lineáris (dózisarányos) farmakokinetika jellemző, terminális eliminációs felezési ideje körülbelül 6 óra. A maximális plazmakoncentráció (Cmax) és a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) a dózissal arányosan nő, utóbbi kisebb mértékben. Nincs arra utaló bizonyíték, hogy a javasolt dózisban alkalmazott fampridin klinikailag jelentős mértékben akkumulálódna egészséges vesefunkciójú betegeknél. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a hatóanyag akkumulálódása a vesekárosodás mértékétől függ. Különleges betegcsoportok Idősek A fampridint elsődlegesen a vese üríti változatlan formában, és mivel ismert, hogy a kreatininclearance az életkor emelkedésével csökken, javasolt az idősek veseműködésének folyamatos ellenőrzése (lásd 4.2 pont). Gyermekek és serdülők Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Vesekárosodás A fampridint elsődlegesen a vese üríti változatlan formában, ezért a vese működését ellenőrizni kell olyan betegeknél, akiknek a veseműködése károsodott lehet. Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél várható, hogy a fampridin koncentrációja hozzávetőleg 1,7-1,9-szerese lesz a normális veseműködésű betegeknél mérhető értéknek. A Fampyra nem adható közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek (lásd 4.3 és 4.4 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A fampridin toxicitását több állatfajon is vizsgálták ismételt orális adagolású vizsgálatokkal. Az orálisan beadott fampridin mellékhatásai gyorsan kialakultak, azok leggyakrabban a beadás utáni 2 órán belül jelentek meg. Az egyszeri nagy dózisok vagy ismételt kis dózisok hatására kialakuló klinikai jelek hasonlóak voltak mindegyik vizsgált fajnál: remegés, görcsrohamok, ataxia, dyspnoe, pupillatágulat, kimerültség, rendellenes hangképzés, fokozott légzés és bő nyálelválasztás. Ezen kívül járási rendellenességet és túlzott ingerelhetőséget is tapasztaltak. Ezek a klinikai tünetek nem voltak váratlanok, és megfelelnek a fampridin túlzott farmakológiai hatásainak. Továbbá, halálos kimenetelű húgyúti elzáródás egyes eseteit figyelték meg patkányoknál. Ezeknek a megfigyeléseknek a klinikai jelentősége még nem tisztázott, azonban nem zárható ki, hogy okozati kapcsolatban állnak a fampridin-kezeléssel. Patkányokon és nyulakon végzett, reprodukcióra kifejtett toxicitási vizsgálatokban az anyának adott toxikus dózis mellett csökkent az embriók és ivadékok testtömege és életképessége. Mindazonáltal nem tapasztalták azt, hogy a malformációk vagy a termékenységgel kapcsolatos mellékhatások kockázata megemelkedett volna. A fampridinnel végzett számos in vitro és in vivo vizsgálat során nem észleltek mutagén, klasztogén vagy karcinogén potenciált. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése A Fampyra tartályban vagy buborékcsomagolásban kerül forgalomba. Tartály HDPE (nagy sűrűségű polietilén) tartály polipropilén kupakkal. Minden tartály 14 tablettát és nedvességmegkötő szilikagélt tartalmaz. 28 tablettás kiszerelés (2 db 14 tablettát tartalmazó tartály). 56 tablettás kiszerelés (4 db 14 tablettát tartalmazó tartály). Buborékcsomagolás Alumínium/alumínium (oPA/Alu/HDPE/PE+CaO nedvességmegkötő réteg/Alu/PE) buborékcsomagolás, mindegyik buborékcsomagolás 14 tablettát tartalmaz. 28 tablettás kiszerelés (2 db 14 tablettát tartalmazó buborékcsomagolás). 56 tablettás kiszerelés (4 db 14 tablettát tartalmazó buborékcsomagolás). Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében a gyógyszer az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év A tartály első felnyitása után a készítmény 7 napon belül felhasználandó. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13 1171 LP Badhoevedorp Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/11/699/001 EU/1/11/699/002 EU/1/11/699/003 EU/1/11/699/004 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. július 20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A fampridin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A fampridin alkalmazása terhesség alatt elővigyázatosságból kerülendő. Szoptatás Nem ismert, hogy a fampridin kiválasztódik-e a humán vagy az állati anyatejbe. A Fampyra alkalmazása szoptatás alatt nem javasolt. Termékenység Állatkísérletekben nem tapasztaltak termékenységet befolyásoló hatást. | 
