Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Gél. Csaknem átlátszó, színtelen vagy kissé fehéres színű gél. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóLeo Pharmaceutical Products Ltd, A/S Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 gramm gél 50 mikrogramm kalcipotriolt (monohidrát formájában) és 0,5 mg betametazont (dipropionát formájában) tartalmaz. Ismert hatású segédanyag 160 mikrogramm butilhidroxitoluol (E321) 1 g gélben. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Folyékony paraffin Polioxipropilén-sztearil-éter Ricinusolaj, hidrogénezett Butilhidroxitoluol (E321) All-rac-?-tokoferol Javallat4.1 Terápiás javallatok Fejbőrön lévő pikkelysömör helyi kezelése felnőtteken. Enyhe vagy közepes mértékű, nem a fejbőrön jelentkező lemezkés pikkelysömör helyi kezelése felnőtteken. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A Daivobet gélt naponta egyszer kell alkalmazni az érintett területeken. Az ajánlott kezelési időszak 4 hét a fejbőri területen és 8 hét más területeken. Ha ezen időszak után a kezelést folytatni kell vagy újra kell kezdeni, akkor a kezelés orvosi vizsgálat után és orvosi felügyelet mellett folytatható. A kalcipotriol tartalmú gyógyszerből a napi adag legfeljebb 15 g. A kalcipotriol tartalmú gyógyszerrel kezelt terület nem lehet nagyobb a testfelület 30%-ánál (lásd 4.4 pont). Fejbőrön történő alkalmazás esetén A teljes érintett fejbőri terület kezelhető a Daivobet géllel. A fejbőr kezeléséhez rendszerint elegendő naponta 1-4 g gél (4 g megfelel egy teáskanálnyi mennyiségnek). Speciális betegcsoportok Vese- és májkárosodás A Daivobet gél biztonságossága és hatékonysága súlyos veseelégtelenségben vagy súlyos májrendellenességben szenvedő betegeknél nem került értékelésre. Gyermekek és serdülők A Daivobet gél biztonságosságát és hatékonyságát 18 év alatti gyermekek esetében nem igazolták. 12-17 éves gyermekeknél jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8 és az 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Az alkalmazás módja A Daivobet gélt arcon vagy szemen közvetlenül nem alkalmazható. Az optimális hatás érdekében nem ajánlott a zuhanyozás vagy fürdés, illetve fejbőrön történő alkalmazás esetén a hajmosás közvetlenül a Daivobet gél alkalmazása után. A Daivobet gélnek egész éjjel vagy egész nap a bőrön kell maradnia. Az applikátor használata esetén Az applikátor első használata előtt a patront és az applikátorfejet össze kell szerelni. Feltöltés után minden egyes pumpálás 0,05 g Daivobet gélt adagol. A Daivobet gélt az applikátorral kell felvinni az érintett területekre. Használt után kezet kell mosni, ha a Daivobet gél az ujjakra került. A Daivobet gél applikátor betegtájékoztatójában részletes használati útmutató olvasható. A tartály használata esetén Használat előtt a Daivobet gélt fel kell rázni, majd fel kell vinni az érintett területre. Használat után kezet kell mosni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A Daivobet ellenjavallt eritrodermiás, exfoliatív és pusztuláris pszoriázis esetén. Kalcipotriol tartalma miatt a Daivobet ellenjavallt ismert kalcium metabolizmus zavarban szenvedő betegek esetében (lásd 4.4 pont). Kortikoszteroid tartalma miatt a Daivobet ellenjavallt a következő esetekben: vírus (pl. herpes, varicella) okozta bőrjelenségek, baktériumok, gombák vagy paraziták okozta bőrfertőzések, tuberkulózis fertőzéssel kapcsolatos bőrjelenségek, szájkörüli bőrgyulladás, atrófiás bőr, a bőr vénáinak károsodása, a bőr pikkelyesedése (ichthyosis), acne vulgaris, acne rosacea, rosacea, fekélyek, és sebek (lásd 4.4 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az endokrin rendszerre gyakorolt hatások A Daivobet gél erős hatású, III-as csoportú szteroidot tartalmaz, és más szteroidokkal együtt történő alkalmazását kerülni kell. Szisztémás kortikoszteroid kezeléssel kapcsolatban leírt mellékhatások, mint a mellékvesekéreg szupresszió vagy diabetes mellitusra gyakorolt hatás, a szisztémás abszorpció következtében, helyi kortikoszteroid kezelés folyamán is előfordulhatnak. A gél alkalmazása okkluzív kötés alatt kerülendő, mert megnő a kortikoszteroidok szisztémás abszorpciója. A nagy kiterjedésű sérült bőrfelületen vagy nyálkahártyán, illetve testhajlatokban történő alkalmazását kerülni kell, mert növeli a kortikoszteroidok szisztémás abszorpciója (lásd 4.8 pont). Egy vizsgálatban, amelyben hajas fejbőrön és a testen kiterjedt pszoriázisban szenvedő betegek nagy dózisú Daivobet géllel (a hajas fejbőrön) és nagy dózisú Daivomet kenőccsel (a testfelületen) végzett kombinált kezelés eredményeként egy négyhetes kezelés után 32 beteg közül 5-nél volt tapasztalható az adrenocorticotrop hormonnal (ACTH) provokált kortizol válasz határértékű csökkenésé (lásd 5.1 pont). Látászavar A kortikoszteroidok szisztémás és helyi alkalmazásával kapcsolatosan látászavarról számolhatnak be. Amennyiben a beteg olyan tünetekkel jelentkezik, mint például a homályos látás vagy egyéb látászavarok, fontolóra kell venni a beteg szemész szakorvoshoz történő utalását a lehetséges okok kivizsgálása céljából, amelyek között szerepelhet a szürkehályog, a glaukóma vagy olyan ritka betegségek, mint a centrális serosus chorioretinopathia (CSCR), amelyeket a szisztémás és helyi kortikoszteroid alkalmazása után jelentettek. Hatások a kalcium-anyagcserére A kalcipotriol tartalom miatt hiperkalcémia alakulhat ki a napi maximális dózis (15 g) túllépése esetén. A szérum kalciumszint a kezelés abbahagyásakor normalizálódik. A hiperkalcémia kockázata minimális, ha a kalcipotriolra vonatkozó ajánlásokat betartják. Kerülni kell a testfelület több mint 30%-án egyszerre történő kezelést (lásd 4.2 pont). Helyi mellékhatások A Daivobet erős hatású, III-as csoportú szteroidot tartalmaz, és azonos terület más szteroidokkal együtt történő kezelését kerülni kell. Az arc és a genitáliák bőre nagyon érzékeny a kortikoszteroidokra. A készítményt ezeken a területeken nem szabad használni. A beteget tájékoztatni kell a készítmény helyes használatáról annak megakadályozására, hogy azt ne használják vagy véletlenül ne vigyék át az arcra, a szájra és a szemekre. Használat után kezet kell mosni az említett területekre történő véletlen átvitel megakadályozására. Másodlagos bőrfertőzések A sebek másodlagos fertőzése esetén ezeket antimikróbás terápiával kell kezelni. Amennyiben a fertőzés rosszabbodik, a kortikoszteroid kezelést abba kell hagyni (lásd 4.3 pont). A kezelés megszakítása Ha a pszoriázis kezelése helyi kortikoszteroidokkal történik, a kezelés abbahagyása generalizált gennyes pszoriázis és "rebound" hatás megjelenésének kockázatával járhat. Ezért a kezelés abbahagyását követő időszakban is fenn kell tartani az orvosi ellenőrzést. Hosszan tartó használat Hosszan tartó kezelés esetén a kortikoszteroid helyi és szisztémás mellékhatásainak fokozott kockázata áll fenn. A kezelést le kell állítani, amennyiben a mellékhatások összefüggésben vannak a kortikoszteroidok hosszú ideig történő alkalmazásával (lásd 4.8 pont). Nem értékelt alkalmazások Nincs tapasztalat a Daivobet foltos pikkelysömör esetén történő alkalmazásáról. Egyidejű alkalmazás más gyógyszerkészítményekkel és UV-expozíció Daivobet kenőcs alkalmazására került sor a test pszoriázisos sérülései esetében a Daivobet gél fejbőrön történő alkalmazásával kombinálva, de korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre a Daivobet más, pszoriáziskezelésre használatos termékekkel együtt ugyanazon a területen történő használatáról, illetve pszoriázis kezelésére használt egyéb termékekkel vagy fényterápiával együtt történő használatáról. A Daivobet kezelés időtartama alatt óvakodni kell a túlzott napozástól, erős napfénytől vagy mesterséges napfénykezeléstől. Helyileg a kalcipotriolt csak abban az esetben szabad UV-sugárzással alkalmazni, ha a potenciális előny nagyobb a potenciális kockázatnál (lásd 5.3 pont). Segédanyagok által kiváltott mellékhatások A Daivobet gél segédanyagként butilhidroxitoluolt (E321) tartalmaz, amely helyi bőrreakciókat válthat ki (pl. kontakt dermatitis), illetve irritálhatja a szemet és a nyálkahártyákat. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléshez szükséges képességekre A Daivobet nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Az ajánlottnál nagyobb mennyiségben történő alkalmazás a szérum kalciumszint növekedését okozhatja, mely a kezelés abbahagyása után normalizálódik. A hypecalcaemia tünetei közé tartozik a polyuria, a székrekedés, az izomgyengeség, a zavartság és a kóma. A helyi kortikoszteroid kezelés túlzott vagy hosszantartó alkalmazása elnyomhatja a hipofízis-mellékvese funkciót, másodlagos mellékvese elégtelenséget okozva, ami rendszerint átmeneti. Ilyen esetekben tüneti kezelés javasolt. Krónikus toxicitás fellépése esetén a kortikoszteroid kezelést fokozatosan lehet csak abbahagyni. Beszámoltak egy kiterjedt erythrodermás pszoriázisban szenvedő beteg esetéről, akit heti 240 g Daivobet kenőccsel kezeltek (a napi kb. 34 grammos adagolásnak megfelelően) 5 hónapon keresztül (maximális ajánlott napi adag 15 g), akinél a kezelés alatt Cushing-szindróma alakult ki, majd a kezelés hirtelen abbahagyása után gennyes pszoriázis fejlődött ki. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek a Daivobet-tel. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási tanulmányok hiányában ezt a gyógyászati terméket nem szabad más gyógyászati termékekkel összekeverni. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatások gyakoriságának becslése a klinikai vizsgálatokból, köztük a forgalomba hozatal után végzett biztonságossági vizsgálatokból és a spontán bejelentésekből származó összesített adatok elemzésén alapul. A kezelés alatt leggyakrabban előforduló mellékhatás a viszketés volt. A mellékhatások a MedDRA szervrendszerenkénti csoportosítás (SOC) szerint kerültek felsorolásra. Az egyes mellékhatások felsorolása a leggyakoribbal kezdődik. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Nagyon gyakori (?1/10) Gyakori (?1/100 - ?1/10) Nem gyakori (?1/1000 - ?1/100) Ritka (?1/10 000 - ?1/1000) Nagyon ritka (?1/10 000) Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem gyakori ?1/1000 - ?1/100 Bőrfertőzés* Folliculitis Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka ?1/10 000 - ?1/1000 Túlérzékenység Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori ?1/1000 - ?1/100 Szemirritáció Nem ismert Homályos látás** A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori ?1/100 - ?1/10 Viszketés Nem gyakori ?1/1000 - ?1/100 A pszoriázis súlyosbodása Dermatitis Erythema Bőrkiütés*** Akne Égő érzés a bőrön Bőrirritáció Bőrszárazság Ritka ?1/10 000 - ?1/1000 Striák a bőrön A bőr hámlása Nem ismert A hajszín megváltozása**** Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori ?1/1000 - ?1/100 Fájdalom az alkalmazás helyén***** Ritka ?1/10 000 - ?1/1000 Rebound hatás * Bakteriális, gombás és vírusos bőrfertőzésekről is beszámoltak. **lásd 4.4 pont *** Különböző típusú kiütéses reakcióról, pl. erythémás kiütésről és gennyes kiütésről is beszámoltak. **** A hajas fejbőrön történő használatakor az alkalmazás helyén a fehér vagy szürke haj átmenetileg sárgás színűre változásáról számoltak be. ***** Az alkalmazás helyén fellépő égő érzés is beletartozik az alkalmazás helyén jelentkező fájdalomba. A következő mellékhatások a kalcipotriol és a betametazon esetében külön-külön megfigyelt mellékhatások: Kalcipotriol Az alkalmazás helyén előforduló mellékhatások alkalmazás helyén fellépő reakciók, viszketés, bőrirritáció, égő vagy csípő érzés, száraz bőr, erythema, bőrkiütés, dermatitis, ekcéma, a pszoriázis súlyosbodása, fényérzékenység és túlérzékenységi reakciók, beleértve a nagyon ritkán előforduló angioödémát és arcödémát. Helyi alkalmazás után nagyon ritkán előfordulhatnak szisztémás hatások, melyek hiperkalcémiát vagy hiperkalciuriát okozhatnak (lásd 4.4 pont). Betametazon (dipropionátként) Az alkalmazás után előfordulhatnak helyi reakciók, különösen hosszantartó használat folyamán, mint bőr atrófia, hajszálértágulat, striák megjelenése, szőrtüszőgyulladás, hypertrichosis, szájkörüli bőrgyulladás, allergiás kontakt dermatitis, depigmentáció és kolloid milia. Pszoriázis helyileg alkalmazott szteroidokkal történő kezelésekor fennállhat a generalizált pustuláris pszoriázis kialakulásának veszélye. A kortikoszteroidok helyi alkalmazásának tulajdonítható szisztémás reakciók felnőtteknél ritkán fordulnak elő, jóllehet ezek súlyosak lehetnek. Adrenokortikális szupresszió, szürkehályog, fertőzések, a diabetes mellitus metabolikus szabályozására gyakorolt hatás és a szem belnyomásának növekedése előfordulhat, különösen hosszú kezelés után. Szisztémás reakciók gyakrabban fordulnak elő fedett bőrfelületen (hajlatokban) történő alkalmazás esetén, ha a használat nagy területen és hosszú ideig történik (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Felnőttek és serdülők között nem figyeltek meg klinikailag releváns különbséget a készítmény biztonságossági profiljában. Összesen 216 serdülő korú beteget kezeltek három, nyílt klinikai vizsgálatban. A vizsgálatokra vonatkozó további információkat lásd az 5.1 pontban. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinamikai tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: pszoriázis elleni készítmény. Pszoriázis elleni egyéb lokális készítmények, kalcipotriol, kombinációkban, ATC kód: D05AX52 A kalcipotriol D-vitamin analóg. In vitro adatok szerint a kalcipotriol elősegíti a keratinociták differenciálódását és gátolja azok proliferációját. Pszoriázis elleni hatása ezen alapul. Hasonlóan más helyileg alkalmazható glükokorikoidhoz a betametazon-dipropionátnak is gyulladáscsökkentő, viszketés csillapító, érszűkítő és immunszupresszív hatása van, de oki kezelésre nem alkalmas. Az okklúziós alkalmazás fokozhatja a hatását a stratum corneumon át való megnövekedett penetrációja következtében. Emiatt a mellékhatások előfordulása fokozódik. A helyileg alkalmazott szteroidok gyulladáscsökkentő hatásának mechanizmusa általában tisztázatlan. A mellékvese ACTH-ra adott reakcióját a szérum kortizol szint mérésével határozták meg olyan betegeknél, akiknek fejbőrén és testén kiterjedt pszoriázis volt észlelhető, és akiknél Daivobet géllel és Daivobet kenőccsel végzett kombinált kezelést alkalmaztak heti 106 g mennyiségben. Az ACTH-val provokált kortizol-válasz határértékű csökkenése 30 perccel a beadást követően 32 betegből 5 betegnél fordult elő (15,6%), és 11 beteg közül 2-nél (18,2%), akik 8 hétig folytatták a kezelést. A szérum kortizol szint az ACTH-próba után 60 perccel minden esetben normális volt. Nem került sor a kalcium-metabolizmus változásának megfigyelésére ezeknél a betegeknél. Tekintettel a HPA-elnyomásra, ez a vizsgálat bizonyítékot szolgáltat arra, hogy a Daivobet gél és kenőcs nagy dózisban történő használata gyenge hatást fejt ki a HPA-tengelyre. A Daivobet gél napi egyszeri használatának hatékonyságát két véletlenszerű, nyolchetes kettős vak vizsgálatban tanulmányozták összesen több mint 2900 beteg esetében, akiknél a betegségek súlyosságának besorolására szolgáló Investigator's Global Assessment (IGA) adatbázis szerint legalább enyhén súlyos fejbőri pikkelysömör volt tapasztalható. A komparátorok a következők voltak: betametazon-dipropionát a gél vivőanyagában, kalcipotriol a gél vivőanyagában és (az egyik vizsgálatban) kizárólag a gél vivőanyaga, mind napi egyszeri alkalmazással. Az elsődleges válaszkritérium eredményei (a betegség hiánya vagy nagyon enyhe foka az IGA besorolása szerint a 8. héten) azt mutatták, hogy a Daivobet gél statisztikailag sokkal hatékonyabbnak bizonyult, mint a komparátorok. A reakciósebességre vonatkozó eredmények hasonló adatok alapján a 2. héten ugyancsak azt mutatták, hogy a Daivobet gél statisztikailag sokkal hatékonyabbnak bizonyult, mint a komparátorok. Betegek %-os aránya, akiknél nem vagy enyhe betegség volt észlelhető Daivobet gél (n=1108) Betametazon-dipropionát (n=1118) Kalcipotriol (n=558) Gél vivőanyaga (n=136) 2. hét 53,2% 42,8%1 17,2%1 11,8%1 8. hét 69,8% 62,5%1 40,1%1 22,8%1 1 Statisztikailag jelentősen kisebb hatékonyság a Daivobet gélhez képest (P<0,001) A Daivobet gélnek a nem fejbőri területeken napi egy alkalommal történő használatának hatékonyságát vizsgálták egy véletlenszerű, nyolchetes kettős vak klinikai vizsgálatban 296 beteg bevonásával, akiknél a pikkelysömör súlyossága az IGA szerint enyhe vagy közepes mértékű volt. A komparátorok a következők voltak: betametazon-dipropionát a gél vivőanyagában, kalcipotriol a gél vivőanyagában és a gél vivőanyaga, mind napi egyszeri alkalmazással. Az elsődleges válaszkritérium az IGA-besorolás szerint ellenőrzött betegség volt a 4. és a 8. héten. Az ellenőrzött betegséget mint "tiszta" vagy "minimális betegség" került meghatározásra a kezdetben közepes súlyosságú tüneteket mutató betegeknél, illetve "tiszta" a kezdetben enyhe tüneteket mutató betegeknél. A pszoriázis súlyossági és területi indexben (PASI) történő százalékos változás a kezdéstől a 4. és 8. hétig jelentette a másodlagos válaszkritériumot. Betegek %-os aránya, akiknél ellenőrzött betegséget tapasztaltak Daivobet gél (n=126) Betametazon-dipropionát (n=68) Kalcipotriol (n=67) Gél vivőanyaga (n=35) 4. hét 20,6% 10,3%1 4,5%1 2,9%1 8. hét 31,7% 19,1%1 13,4%1 0,0%1 1 Statisztikailag jelentősen kisebb hatékonyság a Daivobet gélhez képest (P<0,05) A PASI átlagos százalékos csökkenése (SD) Daivobet gél (n=126) Betametazon-dipropionát (n=68) Kalcipotriol (n=67) Gél vivőanyaga (n=35) 4. hét 50,2 (32,7) 40,8 (33,3)1 32,1 (23,6)1 17,0 (31,8)1 8. hét 58,8 (32,4) 51,8 (35,0) 40,8 (31,9)1 11,1 (29,5)1 1 Statisztikailag jelentősen kisebb hatékonyság a Daivobet gélhez képest (P<0,05) Egy másik véletlenszerű, vizsgáló-vak klinikai vizsgálatban az IGA-besorolás szerint 312 legalább közepes súlyosságú fejbőri pikkelysömörben szenvedő beteg vett részt, a Daivobet gél napi egyszeri használatát hasonlították össze a Daivonex Scalp oldat nyolc héten át naponta kétszer történő alkalmazásával. Az elsődleges válaszkritérium eredményei (a betegség hiánya vagy nagyon enyhe foka az IGA-besorolása szerint a 8. héten) azt mutatták, hogy a Daivobet gél statisztikailag sokkal hatékonyabbnak bizonyult, mint a Daivonex Scalp oldat. Betegek %-os aránya, akiknél nem vagy enyhe betegség volt észlelhető Daivobet gél (n=207) Daivonex Scalp oldat (n=105) 8. hét 68,6% 31,4%1 1 Statisztikailag jelentősen kisebb hatékonyság a Daivobet gélhez képest (P<0,001) Egy 873 betegre kiterjedő, randomizált, kettős vak klinikai vizsgálatban, ahol a betegek fejbőrén legalább közepes súlyosságú pikkelysömör fordult elő (az IGA-besorolás szerint), a Daivobet gél használatát hasonlították össze a gél vivőanyagában lévő kalcipotriollal. Mindkét kezelést naponta egyszer alkalmazták, előírás szerint megszakításokkal, akár 52 héten át. A kortikoszteroidoknak a fejbőrön hosszú időn át történő használatával feltehetően összefüggő mellékhatásokat figyelt meg egy bőrgyógyászokból álló független, vak panelcsoport. Nem volt különbség azon betegek százalékarányát tekintve, akiknél a két kezelési csoportban mellékhatásokat tapasztaltak (2,6% a Daivobet géles csoportban és 3,0% a kalcipotriolos csoportban; P=0,73). Bőratrófiáról nem számoltak be. Gyermekek és serdülők Hajas fejbőr A kalcium-anyagcserére gyakorolt hatást két nem kontrollos, nyílt, 8 hetes vizsgálatban, összesen 109, a hajas fejbőrön psoriasisban szenvedő, 12-17 éves serdülőn vizsgálták, akik hetente legfeljebb 69 g Daivobet gélt alkalmaztak. Nem számoltak be sem hypercalcaemiáról sem a vizelet kalcium szintjének klinikailag jelentős változásáról. A mellékvese ACTH-provokációra adott válaszát 30 betegnél mérték. Egy betegnél fordult elő az ACTH-provokációra adott kortizol-válasz csökkenése 4 hetes kezelés után, ami enyhe fokú volt, nem okozott klinikai tüneteket és reverzíbilis volt. Hajas fejbőr és test A kalcium-anyagcserére gyakorolt hatást egy nem kontrollos, nyílt, 8 hetes vizsgálatban, összesen 107, a hajas fejbőrön és a testen psoriasisban szenvedő, 12-17 éves serdülőn vizsgálták, akik hetente legfeljebb 114,2 g Daivobet gélt alkalmaztak. Nem számoltak be sem hypercalcaemiáról sem a vizelet kalcium szintjének klinikailag jelentős változásáról. A mellékvese ACTH-provokációra adott válaszát 31 betegnél mérték. Öt betegnél fordult elő az ACTH-provokációra adott kortizol-válasz csökkenése, az ötből két betegnél a csökkenés a határérték körüli volt. Négy betegnél 4 hetes kezelés után, két betegnél pedig 8 hetes kezelés után mutattak ki csökkenést. Egy beteg esetében a csökkenés mindkét periódusban jelentkezett. Ezek az esetek enyhék voltak, nem okoztak klinikai tüneteket és reverzíbilisek voltak. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A helyileg alkalmazott Daivobet gélből származó kalcipotriolnak és betametazon-dipropionátnak való szisztémás kitettség összehasonlítható a Daivobet kenőccsel patkányokban és törpemalacokban. Radioaktívan jelölt kenőccsel végzett klinikai vizsgálatok szerint a kenőcsből származó kalcipotriol és betametazon abszorpciója normál állapotú bőrön (625 cm2) 12 órán át történő alkalmazás után az alkalmazott dózis (2,5 g) kevesebb mint 1%-a mindkét hatóanyagra vonatkozóan. Pszoriázisos plakkokon vagy okkluzív kötés alatt a lokális kortikoszteroidok abszorpciója fokozódhat. Az abszorpció mértéke sérült bőrön át kb. 24%. Szisztémás expozíció esetén mindkét aktív összetevőre - a kalcipotriolra és a betametazon-dipropionátra is - a gyors és extenzív anyagcsere jellemző. A proteinmegkötés mértéke kb. 64%. A plazmakiválasztás felezési ideje intravénás adagolás esetén 5-6 óra. A bőrben történő felhalmozódás miatt a kiválasztás dermális alkalmazás után néhány nap lehet. A betametazon lebontása főként a májban zajlik, de a vesékben is átalakulhat glukuroniddá és szulfátészterekké. A kalciopotriol kiválasztása a széklettel történik (patkányoknál és törpemalacoknál), a betametazon-dipropionát kiválasztása pedig a vizelettel (patkányoknál és egereknél). Patkányoknál a szöveti terjedésre vonatkozó, radioaktívan jelölt kalcipotriollal és betametazon-dipropionáttal végzett vizsgálatok szerint a legnagyobb radioaktivitást a vese és a máj mutatta. A kalcipotriol és a betametazon-dipropionát mennyisége a kvantálás alsó határértéke alatt volt minden vérmintában, amelyeket 34 betegtől vettek, akiket 4 vagy 8 héten át kezeltek Daivobet géllel és Daivobet kenőccsel is a testen és a fejbőrön található kiterjedt pszoriázis miatt. A kalcipotriol egy metabolitja, illetve a betametazon-dipropionát egy metabolitja fordult elő kimutatható mennyiségben néhány betegnél. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Kortikoszteroidokkal végzett állatkísérletek reproduktív toxicitást mutattak (farkastorok, csontváz-deformációk). Patkányoknak hosszútávon per os alkalmazott kortikoszteroidok reprodukciós toxicitási vizsgálataiban elhúzódó vemhességet, elhúzódó és nehéz vajúdást figyeltek meg. Ezenkívül az utódok életben maradásában, testsúlyában és súlygyarapodásában csökkenő tendenciát állapítottak meg. Ez nem okozott fertilitáscsökkenést. Ezek humán vonatozása nem ismert. Egereken kalcipotriollal végzett bőrkarcinogenitási vizsgálatok és patkányokon végzett orális karcinogenitási vizsgálatok nem utaltak az emberre gyakorolt hatás fokozott kockázatára. Egereken végzett foto(ko)karcinogenitási vizsgálatok azt mutatták, hogy a kalcipotriol fokozhatja az UV-sugárzás bőrrákot okozó hatását. Egereken végzett bőrkarcinogenitási vizsgálatok és patkányokon végzett orális karcinogenitási vizsgálatok nem utaltak a betametazon-dipropionát emberre gyakorolt hatásának fokozott kockázatára. Fotokarcinogenitási vizsgálatokra nem került sor a betametazon-dipropionát esetében. Nyulakon végzett helyi toleranciavizsgálatok során a Daivobet gél enyhe vagy közepes bőrirritációt és a szem enyhei, ideiglenes irritációját okozta. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Tartályok: HDPE csavaros kupakkal lezárt és LDPE adagoló feltéttel ellátott HDPE tartályok. A tartályok dobozokban találhatók. Kiszerelési méretek: 15 g, 30 g, 60 g, 80 g, 2x60 g, 2x80 g és 3x60 g. Applikátor: Az applikátor polipropilén patronból (nagy sűrűségű polietilén dugattyúval és csavaros kupakkal), applikátorfejből (polipropilén külső burkolat, polioximetilén kar és termoplasztikus elasztomer csúcs) és polipropilén védőkupakból áll. A patront és az applikátorfejet használat előtt össze kell szerelni. Az egy vagy több patron, applikátorfej és védőkupak dobozban található. Kiszerelési méretek: 60 g (68 ml-nek felel meg) és 2x60 g (2x68 ml-nek felel meg). Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Nem hűthető. Tartály: A fénytől való védelem érdekében tárolja a külső kartondobozban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. Tartály: Felbontás után: 6 hónap. Applikátor: Felbontás után: 6 hónap. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA LEO Pharma A/S Industriparken 55 DK-2750 Ballerup Dánia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T-9546/07 (15 g HDPE tartályban) OGYI-T-9546/08 (30 g HDPE tartályban) OGYI-T-9546/09 (60 g HDPE tartályban) OGYI-T-9546/10 (2×60 g HDPE tartályban) OGYI-T-9546/11 (3×60 g HDPE tartályban) OGYI-T-9546/12 (60 g patronban) OGYI-T-9546/13 (2×60 g patronban) OGYI-T-9546/14 (80 g HDPE tartályban) OGYI-T-9546/15 (2×80 g HDPE tartályban) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. április 3. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. február 8. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2019. október 30. 10 OGYÉI/51552/2019 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Nem áll rendelkezésre elegendő adat a Daivobet terhes nőkön történő kezelésével kapcsolatban. Glükokortikoidokkal végzett állatkísérletek során tapasztaltak a reprodukciós toxicitást (lásd 5.3 pont), a nagy számú epidemiológiai vizsgálat (kevesebb, mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) azonban nem mutatott ki veleszületett anomáliákat a terhesség során kortikoszteroidokkal kezelt nők újszülött gyermekeinél. Az emberekre gyakorolt potenciális kockázat mértéke bizonytalan. Ezért a Daivobet-et terhesség idején csak akkor szabad használni, ha a használat potenciális előnye meghaladja a potenciális kockázatot. Szoptatás A betametazon bekerül az anyatejbe, csecsemőkre gyakorolt káros hatásának kockázata terápiás adagolás mellett valószínűtlennek tűnik. Arra vonatkozóan nincs adat, hogy a kalcipotriol megjelenik-e az anyatejben. Az orvosnak körültekintően kell eljárnia, ha a Daivobet-et szoptatós anyának írja fel. Fel kell hívni a beteg figyelmét arra, hogy szoptatás ideje alatt ne használja a Daivobet-et a mellén. Termékenység Patkányokon szájon át adagolt kalcipotriollal vagy betametazon-dipropionáttal végzett kísérletek nem mutattak ki a férfi vagy női termékenységre gyakorolt károsodást (lásd 5.3 pont). | 
