Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Fehér-törtfehér, 7 mm átmérőjű, kerek, mindkét oldalán domború tabletta, egyik oldalán "ES5" mélynyomású jelöléssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRichter Gedeon Vegyészeti Gyár NyRt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 5 mg uliprisztál-acetát tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Mikrokristályos cellulóz Mannit Kroszkarmellóz-nátrium Talkum Magnézium-sztearát Javallat4.1 Terápiás javallatok Az uliprisztál-acetát a közepesen súlyos/súlyos tünetekkel járó méhfibrómák időszakos kezelésére javallott, olyan menopauzát el nem ért felnőtt nők esetében, akik számára a méhfibróma embolizációja és/vagy a műtéti kezelési lehetőségek nem megfelelőek vagy azok kudarcot vallottak. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az Esmya-kezelés indítását és felügyeletét méhfibrómák diagnosztizálásában és kezelésében jártas orvos végezheti. Adagolás A kezelés során egy 5 mg hatóanyag-tartalmú tablettát kell bevenni naponta egyszer, minden egyes, legfeljebb 3 hónapos kezelési periódusban. A tabletta étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető. A kezelést csak akkor szabad elkezdeni, ha bekövetkezik a menstruáció: - Az első kezelési periódust a menstruáció első hetében kell elkezdeni. - Az ismételt kezelési periódusokat leghamarabb az előző kezelési periódus befejezését követő második menstruáció első hetében lehet elkezdeni. A kezelőorvosnak el kell magyaráznia a betegnek a kezelésmentes időszakok szükségességét. Az ismételt szakaszos kezelést legfeljebb 4 darab kezelési periódusban vizsgálták. Ha a beteg kihagy egy adagot, vegye be az uliprisztál-acetátot azonnal, amikor eszébe jut. Ha több mint 12 óra telt el azóta, hogy az adagot be kellett volna vennie, ne vegye be az elfelejtett adagot, és egyszerűen folytassa a szokásos adagolást. Különleges betegpopulációk Vesekárosodás Enyhe vagy mérsékelt vesekárosodás esetén nem szükséges az adag módosítása. Specifikus vizsgálatok hiányában az uliprisztál-acetát használata nem ajánlott súlyos vesekárosodás esetén, kivéve, ha a beteg szoros ellenőrzés alatt áll (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az uliprisztál-acetátnak gyermekek esetén nincs releváns alkalmazása. Az uliprisztál-acetát biztonságosságát és hatásosságát csak 18 évesnél idősebb nők esetén igazolták. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A tablettát vízzel kell lenyelni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Terhesség és szoptatás. Ismeretlen eredetű genitális vérzés vagy nem méhfibróma miatti alkalmazás. Méh, méhnyak, petefészek vagy emlő rosszindulatú daganata. Fennálló májbetegség. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az uliprisztál-acetát csak gondos kórmeghatározást követően írható fel. A kezelés előtt a terhesség lehetőségét ki kell zárni. Ha terhesség gyanúja áll fenn az új kezelési periódus megkezdése előtt, akkor terhességi tesztet kell végezni. Fogamzásgátlás Csak progesztagént tartalmazó tabletták, progesztagént kibocsátó intrauterin eszközök vagy kombinált orális fogamzásgátló tabletták egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Annak ellenére, hogy az uliprisztál-acetát terápiás dózisa a nők többségénél anovulációt okoz, a kezelés ideje alatt valamilyen nem hormonális fogamzásgátló módszer alkalmazása javasolt. Endometriális változások Az uliprisztál-acetátnak specifikus farmakodinámiás hatása van az endometriumra: Az uliprisztál-acetáttal kezelt betegeknél az endometrium szövettani változásai figyelhetőek meg. Ezek az elváltozások a kezelés befejezését követően reverzibilisek. Ezeket a szövettani elváltozásokat "progeszteron receptor modulátor-asszociált endometriális elváltozások" (PAEC) néven jelölik, és nem tévesztendők össze az endometrium hiperpláziával (lásd 4.8 és 5.1 pont). Ezen kívül előfordulhat az endometrium visszafordítható megvastagodása a kezelés során. Ismételt szakaszos kezelés esetén az endometrium időnkénti ellenőrzése javasolt. Ebbe beletartozik, hogy évente ultrahangvizsgálatot kell végezni a menstruáció kezelésmentes időszakban történő visszatérése után. Az endometriumnak a kezelésmentes időszakban a menstruációs ciklus visszatérése után vagy a kezelési időszakok végét követően 3 hónapon túl fennálló megvastagodásának észlelése és/vagy megváltozott menstruációs vérzés (lásd alább "A menstruációs vérzés megváltozása" pontot) észlelése esetén biopsziát is magába foglaló kivizsgálást kell végezni a háttérben rejlő más betegségek, köztük az endometrium malignitások kizárása érdekében. (Nem atipikus) hiperplázia esetén a klinikai gyakorlat szerinti ellenőrzés (pl. utánkövetési kontroll 3 hónappal később) javasolt. Atipikus hiperplázia esetén kivizsgálást és kezelést kell végezni a szokásos klinikai gyakorlat szerint. A kezelési periódusok egyike sem haladhatja meg a 3 hónapot, mert az endometriumra gyakorolt káros hatások kockázata nem ismert hosszabb távú, megszakítás nélküli kezelés esetén. A menstruációs vérzés megváltozása A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy az uliprisztál-acetát használata általában a menstruációs vérzés jelentős csökkenéséhez vagy amenorrhoeához vezet a kezelés első 10 napján belül. Amennyiben a túlzott mértékű vérzés továbbra is fennmarad, a betegek értesítsék kezelőorvosukat. A menstruáció az egyes kezelési időszakok befejezésétől számított 4 héten belül rendszerint visszatér. Ha az ismételt szakaszos kezelés során a kezdeti enyhébb vérzés vagy amenorrhoea után tartósan megváltozott vagy váratlanul megváltozott menstruációs vérzés (pl. menstruációk közötti vérzés) következik be, az endometrium biopsziát is magába foglaló kivizsgálására lehet szükség a háttérben rejlő más betegségek, köztük az endometrium malignitások kizárása érdekében. Az ismételt szakaszos kezelést legfeljebb 4 kezelési periódusban vizsgálták. Vesekárosodás A vesekárosodás az uliprisztál-acetát eliminációját várhatóan nem módosítja jelentős mértékben. Specifikus vizsgálatok hiányában az uliprisztál-acetát használata nem ajánlott súlyos vesekárosodás esetén, kivéve, ha a beteg szoros ellenőrzés alatt áll (lásd 4.2 pont). Májkárosodás A forgalomba hozatal utáni időszakban májkárosodás és májelégtelenség eseteit jelentették, amelyek közül néhány májtranszplantációt tett szükségessé (lásd 4.3 pont). Májfunkciós vizsgálatot kell végezni a kezelés elkezdése előtt. Nem szabad elkezdeni a kezelést, ha a transzaminázok [alanin-transzamináz (ALAT) vagy aszpartát-aminotranszferáz (ASAT)] szintje meghaladja a normál érték felső határának (ULN) kétszeresét (önmagában vagy a normál érték felső határának kétszerese fölé emelkedett bilirubinszinttel együtt). A kezelés ideje alatt havonta májfunkciós vizsgálatot kell végezni az első 2 kezelési periódusban. A további kezelési periódusok esetén májfunkciós vizsgálatot kell végezni minden egyes új periódus elkezdése előtt, és amikor klinikailag indokolt. Ha a kezelés alatt a betegnél májkárosodásra utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek (fáradtság, gyengeség, hányinger, hányás, jobb oldali hypochondrialis fájdalom, anorexia, sárgaság), a kezelést le kell állítani, a beteget azonnal ki kell vizsgálni, és májfunkciós vizsgálatot kell végezni. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés alatt a transzaminázszintek (ALAT vagy ASAT) a normál érték felső határának háromszorosa fölé emelkednek, a kezelést le kell állítani, és állapotukat gondosan monitorozni kell. Ezenkívül, májfunkciós vizsgálatot kell végezni a kezelés leállítása után 2-4 héttel is. Egyidejű kezelések Közepesen erős (pl. eritromicin, gépfrútlé, verapamil) vagy erős (pl. ketokonazol, ritonavir, nefazodon, itrakonazol, telitromicin, klaritromicin) CYP3A4 gátlók és uliprisztál-acetát egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Az uliprisztál-acetát és erős CYP3A4 induktorok (pl. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, oxkarbazepin, fenitoin, foszfenitoin, fenobarbital, primidon, orbáncfű, efavirenz, nevirapin, a ritonavir huzamosabb ideig történő alkalmazása) egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Asztmás betegek Alkalmazása szájon át adott glükokortikoidokkal nem megfelelően kontrollált, súlyos asztmában szenvedő nőknél nem ajánlott. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az uliprisztál-acetát kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, mivel az uliprisztál-acetát bevételét követően enyhe szédülést figyeltek meg. 4.9 Túladagolás Az uliprisztál-acetát túladagolásával kapcsolatban kevés tapasztalat áll rendelkezésre. Korlátozott számú vizsgálati személynél legfeljebb 200 mg-os egyszeri adag vagy 10 egymást követő napon 50 mg-os adagok szedése során nem számoltak be súlyos vagy komoly mellékhatásokról. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Annak lehetősége, hogy más készítmények hatással vannak az uliprisztál-acetátra: Hormonális fogamzásgátlók Az uliprisztál-acetát szteroid szerkezettel rendelkezik, és szelektív progeszteron receptor modulátorként működik, túlnyomóan gátló hatást kifejtve a progeszteron receptorokon. Ezért a hormonális fogamzásgátlók és a progesztagének valószínűleg csökkentik az uliprisztál-acetát hatékonyságát, mivel kompetitív gátlást fejtenek ki a progeszteron receptoron. Ezért nem javasolt a progesztagén tartalmú készítmények egyidejű alkalmazása (lásd 4.4 és 4.6 pont). CYP3A4 gátlók Egészséges női önkéntesek esetén a mérsékelt CYP3A4 gátló eritromicin-propionát alkalmazását követően (500 mg naponta kétszer 9 napon keresztül) az uliprisztál-acetát Cmax értéke 1,2-szeresére, AUC értéke pedig 2,9-szeresére növekedett; az uliprisztál-acetát aktív metabolitjának AUC értéke 1,5-szeresére növekedett, míg az aktív metabolit Cmax értéke csökkent (0,52-szoros változás). Egészséges női önkéntesek esetén az erős CYP3A4-gátló ketokonazol alkalmazását követően (400 mg naponta egyszer, 7 napon keresztül) az uliprisztál-acetát Cmax értéke kétszeresére, AUC értéke pedig 5,9-szeresére növekedett. Az uliprisztál-acetát aktív metabolitjának AUC értéke pedig 2,4-szeresére növekedett, míg az aktív metabolit Cmax értéke csökkent (0,53-szoros változás). Gyenge CYP3A4 gátlók egyidejű alkalmazása esetén nem szükséges az uliprisztál-acetát adagjának módosítása. Mérsékelt vagy erős CYP3A4 gátlók és uliprisztál-acetát egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). CYP3A4 induktorok Az erős CYP3A4 induktor rifampicin (naponta kétszer 300 mg, 9 napon át) egészséges női önkéntesek esetében jelentősen (? 90%-kal) csökkentette az ulipisztrál-acetát és aktív metabolitjának Cmax és AUC értékét, valamint 2,2-szeresére csökkentette az ulprisztál-acetát felezési idejét, amely az ulprisztálacetát-expozíció körülbelül 10-szeres csökkenésének felel meg. Az uliprisztál-acetát és erős CYP3A4 induktorok (pl. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, oxkarbazepin, fenitoin, foszfenitoin, fenobarbital, primidon, orbáncfű, efavirenz, nevirapin, a ritonavir huzamosabb ideig történő alkalmazása) egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). A gyomor pH-t befolyásoló gyógyszerek Az uliprisztál-acetát (10 mg tabletta) és a protonpumpa gátló ezomeprazol (20 mg naponta 6 napon keresztül) együttes alkalmazása körülbelül 65%-kal alacsonyabb átlagos Cmax értéket, a tmax késleltetett kialakulását (0,75 órás középértékről 1 órára nőtt) és 13%-kal magasabb AUC értéket eredményezett. Ez, a gyomor pH-t növelő készítményekkel összefüggő hatás várhatóan nem klinikai jelentőségű az uliprisztál-acetát tabletta napi alkalmazása során. Annak lehetősége, hogy az uliprisztál-acetát hatással van más készítményekre: Hormonális fogamzásgátlók Az uliprisztál-acetát befolyásolhatja a hormonális fogamzásgátló gyógyszerek (csak progesztagén tartalmú tabletták, progesztagént kibocsátó eszközök vagy kombinált orális fogamzásgátlók) és a más okból adott progesztagének hatását. Ezért progesztagén tartalmú készítmények egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 és 4.6 pont). Nem szabad progesztagént tartalmazó készítményt alkalmazni az uliprisztál-acetát kezelés befejezését követő 12 napon belül. P-gp szubsztrátok In vitro adatok alapján az uliprisztál-acetát klinikailag releváns koncentrációban P-gp gátlóként viselkedhet a gyomor-bélrendszer falában a felszívódás során. Nem vizsgálták az uliprisztál-acetát és valamilyen P-gp szubsztrát egyidejű alkalmazását, így az interakció nem zárható ki. Az in vivo eredmények azt mutatják, hogy az uliprisztál-acetátnak (egyetlen 10 mg-os tabletta) a P-gp szubsztrát fexofenadin (60 mg) alkalmazása előtt 1,5 órával történő beadása nincs klinikailag releváns hatással a fexofenadin farmakokinetikájára. Ezért javasolt, hogy ha az uliprisztál-acetátot valamilyen P-gp szubsztráttal (pl. dabigatrán-etexilát, digoxin, fexofenadin) együtt alkalmazzák, a két szer beadása között legyen legalább 1,5 óra különbség. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Az uliprisztál-acetát biztonságosságát 1053, 5 mg vagy 10 mg uliprisztál-acetát hatóanyaggal kezelt, méhfibrómával rendelkező nőnél vizsgálták III. fázisú vizsgálatok során. A klinikai vizsgálatok során leggyakrabban (79,2%) amenorrhoea jelentkezett, ami a betegek számára kívánatos eredménynek tekinthető (lásd 4.4 pont). A leggyakoribb mellékhatás a hőhullám volt. A mellékhatások túlnyomó többsége enyhe-mérsékelt fokú volt (95,0%), nem vezetett a készítmény alkalmazásának felfüggesztéséhez (98,0%), és spontán megszűnt. Az 1053 nő esetében a megismételt, szakaszos kezelési periódusok (amelyek egyenként nem hosszabbak 3 hónapnál) biztonságosságát két III. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték, amelyben 551 olyan nőbeteg vett részt, akinek 5 vagy 10 mg-os uliprisztállal kezelt uterus fibromája volt (beleértve 446 nőt, akik négy szakaszos kezelési perióduson estek át, és akik közül 53-an nyolc, szakaszos kezelési perióduson estek át). Az eredmények szerint a biztonságossági jellemzők hasonlóak voltak az egy kezelési periódus alatt észleltekhez. A mellékhatások táblázatos felsorolása Négy darab III. fázisú vizsgálat egyesített adatai alapján, a méhfibrómával rendelkező betegek 3 hónapos kezelése során a következő mellékhatásokról számoltak be. Az alább felsorolt mellékhatások gyakoriság és szervrendszer szerint kerültek osztályozásra. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakoriság az alábbiak szerint definiált: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer Mellékhatások az 1. kezelési periódusban Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Gyakoriság nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység a gyógyszerrel szemben* Pszichiátriai kórképek Szorongás Érzelmi zavarok Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás* Szédülés A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Vertigo Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Orrvérzés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasi fájdalom Hányinger Szájszárazság Székrekedés Dyspepsia Flatulencia Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Májelégtelens ég* A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Akne Alopecia** Száraz bőr Túlzott verejtékezés Angiooedema A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Vázizomrendsz eri fájdalom Hátfájás Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Vizelet inkontinencia A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Amenorrhoea Endometrium megvastagodás* Hőhullám* Kismedencei fájdalom Petefészek ciszta* Az emlő érzékenysége/ fájdalma Uterinális vérzés* Metrorrhagia Genitális váladék Emlőtáji kellemetlen érzés Petefészek cisztaruptúra* Emlőduzza nat Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Fáradtság Ödéma Gyengeség Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Testtömeggyarapodás Emelkedett koleszterinszint a vérben Emelkedett trigliceridszint a vérben * lásd az "Egyes mellékhatások leírása" című részt ** Az enyhe hajhullásra az "alopecia" szakkifejezést használtuk Az ismételt kezelési periódusok összehasonlításakor a mellékhatások összesített előfordulási aránya kisebb volt a soron következő kezelési periódusokban, mint az elsőben, és minden egyes mellékhatás esetében csökkent a gyakoriság, vagy változatlan maradt a gyakorisági kategória (kivéve a dyspepsia esetében, amely nem gyakori besorolást kapott a 3. kezelési periódusban, mivel előfordult egy betegnél). Egyes mellékhatások leírása Májelégtelenség A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során májelégtelenség eseteit jelentették. Néhány ilyen esetben májtranszplantációra volt szükség. A májelégtelenség előfordulásának gyakorisága és a beteg kockázati tényezői nem ismertek. Endometrium megvastagodás A betegek 10-15%-ánál endometrium megvastagodást figyeltek meg (> 16 mm ultrahang vagy MRI meghatározással a kezelés végén) az uliprisztál-acetát alkalmazásakor az első 3 hónapos kezelési periódus végén. A soron következő kezelési periódusokban kevésbé volt gyakori az endometrium megvastagodása (a betegek 4,9%-ánál a második, 3,5%-ánál pedig a negyedik kezelési periódus végére). Az endometrium megvastagodás a kezelés befejezése és a menstruációs ciklus rendeződése után helyreáll. Továbbá, az endometrium reverzibilis elváltozásai PAEC-re utalnak, melyek nem tévesztendőek össze az endometrium hiperpláziával. A hysterectomiás vagy endometrium biopsziás minták szövettani vizsgálatakor a patológust tájékoztatni kell arról, hogy a beteg uliprisztál-acetát kezelésben részesült (lásd 4.4 és 5.1 pont). Hőhullám A betegek 8,1%-ánál számoltak be hőhullámról, de az arányok a vizsgálatok során változtak. Az aktív összehasonlító kontrollált vizsgálat során ez az arány 24% (10,5%-ban mérsékelt vagy súlyos) volt az uliprisztál-acetát csoportban és 60,4% (39,6%-ban mérsékelt vagy súlyos) a leuprorelinnel kezelt csoportban. A placebo-kontrollos vizsgálat során 1,0%-ban jelentkeztek hőhullámok az uliprisztálacetát és 0%-ban a placebo csoportban. A két hosszú távú III. fázisú vizsgálat első 3 hónapos kezelési periódusában ez a gyakoriság sorrendben 5,3% és 5,8% volt az uliprisztál-acetát esetében. A gyógyszerrel szembeni túlérzékenység A gyógyszerrel szembeni túlérzékenységre utaló tüneteket, például generalizált oedemát, pruritust, kiütést, feldagadt arcot vagy urticariát a betegek 0,4%-ánál jelentettek a 3. fázisú vizsgálatokban. Fejfájás A betegek 5,8%-ánál jelentkezett enyhe vagy közepesen súlyos fejfájás. Petefészek ciszta A betegek 1,0%-ánál figyeltek meg funkcionális petefészek cisztákat a kezelés során és azt követően, amelyek a legtöbb esetben néhány héten belül spontán elmúltak. Méhvérzés A méhfibróma miatt erős menstruációs vérzésnek kitett betegeknél fennáll a rendkívüli, akár sebészi beavatkozást is igénylő vérzés veszélye. Néhány esetről számoltak be az uliprisztál-acetát kezelés során vagy az uliprisztál-acetát kezelés befejezését követő 2-3 hónapon belül. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Nemi hormonok és a genitális rendszer modulátorai, progeszteron receptor modulátorai. ATC kód: G03XB02. Az uliprisztál-acetát orálisan ható szintetikus szelektív progeszteron receptor modulátor, szövetspecifikus parciális progeszteron antagonista hatással. Hatásmechanizmus Az uliprisztál-acetát közvetlen hatást fejt ki az endometriumra. Az uliprisztál-acetát közvetlen hatást gyakorol a fibrómákra, a sejtproliferáció gátlása és apoptózis indukálása révén csökkenti azok méretét. Farmakodinámiás hatások Endometrium Napi 5 mg-os dózisban, alkalmazását a menstruációs ciklus alatt megkezdve, a legtöbb betegnél (a myomával rendelkező betegeket is beleértve) az első menstruáció lezajlik, de a kezelés végéig nem jelentkezik újabb menstruáció. Az uliprisztál-acetát kezelés befejezését követően a menstruációs ciklus általában 4 héten belül rendeződik. Az endometriumra gyakorolt közvetlen hatás osztályspecifikus szövettani elváltozást, PAEC-t okoz. Típusos esetben a szövettani képen inaktív és gyengén proliferáló epitélium látható aszimmetrikus strómális és epiteliális növekedéssel, ami cisztikusan tágult kiemelkedő mirigyeket okoz kevert ösztrogén (mitotikus) és progesztin (szekretoros) epiteliális hatásokkal. Ilyen mintázatot az uliprisztálacetáttal 3 hónapon keresztül kezelt betegek 60%-ánál figyeltek meg. Ezek az elváltozások a kezelés befejezését követően reverzibilisek. Ezek az elváltozások nem tévesztendők össze az endometrium hiperpláziával. Azon fogamzóképes korú betegek 5%-ánál, akiknél jelentős menstruációs vérzés jelentkezik, az endometrium megvastagodása nagyobb, mint 16 mm. Az uliprisztál-acetáttal kezelt betegek 10-15%ánál az első 3 hónapos kezelési periódus során az endometrium megvastagodhat (> 16 mm). Ismételt kezelési periódusok esetén az endometrium megvastagodásának gyakorisága csökkent (a betegek 4,9%-ánál a második kezelési periódus után, és 3,5%-ánál a negyedik kezelési periódus után). Ez a megvastagodás a kezelés befejezését és a menstruáció jelentkezését követően megszűnik. Amennyiben az endometrium megvastagodása a menstruáció kezelésmentes időszakban történő visszatérését követően, vagy a kezelés befejezését követő 3 hónapon túl is fennmarad, azt a szokásos klinikai gyakorlatnak megfelelően kell kivizsgálni a háttérben rejlő más betegségek kizárása érdekében. Hipofízis Az uliprisztál-acetát napi 5 mg-os dózisa a betegek többségénél gátolja az ovulációt, amit a 0,3 ng/ml körül fenntartott progeszteron szint jelez. Az uliprisztál-acetát napi 5 mg-os adagja részlegesen csökkenti az FSH szintet, de a betegek többségénél a szérum ösztradiol szintet a közép-follikuláris tartományban tartja, ami a placebóval kezelt betegek szérumszintjéhez hasonló. Az uliprisztál-acetát nem befolyásolja a TSH, az ACTH vagy a prolaktin szérumszintjét. Klinikai hatásosság és biztonságosság Preoperatív alkalmazás: A napi 5 mg és 10 mg fix dózisú uliprisztál-acetát hatékonyságát két randomizált, kettős vak, 13 hétig tartó III. fázisú vizsgálat során értékelték, melybe olyan betegeket vontak be, akiknél méhfibrómához köthető igen erős menstruációs vérzés jelentkezett. Az 1. vizsgálat kettős vak, placebo-kontrollált volt. Ebben a vizsgálatban a bevonási kritériumok közé a vizsgálatba lépéskor fennálló anémia (Hb < 10,2 g/dl) tartozott, és a vizsgálati készítmény mellett az összes beteg orális vaspótlásban (80 mg Fe++) részesült. A 2. vizsgálat tartalmazta az aktív összehasonlító, leuprorelin terápiát, havi 3,75 mg dózisban intramuszkuláris injekció formájában adagolva. A 2. vizsgálatban kettős placebo módszerrel biztosították a kettős vak vizsgálatot. Mindkét vizsgálat során a menstruációs vérzést felmérő módszert (Pictorial Bleeding Assessment Chart - PBAC) alkalmazták a menstruációs vérveszteség meghatározására. A menstruációs vérzés jelentős mennyiségűnek számít, amennyiben a PBAC értéke > 100 a menzesz első 8 napján. Az 1. vizsgálat során a menstruációs vérveszteség tekintetében statisztikailag szignifikáns különbség volt tapasztalható az uliprisztál-acetáttal és a placebóval kezelt betegek között (lásd alább az 1. táblázatban); az uliprisztál-acetáttal kezelt betegeknél gyorsabb és hatékonyabb volt az anémia korrigálása, mint csak vas monoterápia esetén. Hasonlóképpen, az uliprisztál-acetáttal kezelt betegeknél az MRI vizsgálat jelentősebb myomaméret csökkenést mutatott ki. A 2. vizsgálatban a menstruációs vérveszteség hasonló volt az uliprisztál-acetáttal és a gonadotropin felszabadító hormon agonistával (leuprorelin) kezelt betegeknél. Az uliprisztál-acetáttal kezelt betegek többségénél abbamaradt a vérzés (amenorrhoea) a kezelés első hete alatt. A három legnagyobb myoma méretét ultrahanggal megállapították a kezelés végén (13. hét), és további 25 héten keresztül azoknál a betegeknél, akiknél nem történt hysterectomia vagy myomectomia. Az utánkövetési időszak alatt a csökkent myoma méret általában fennmaradt az eredetileg uliprisztál-acetáttal kezelt betegeknél, viszont újabb növekedés volt megfigyelhető a leuprorelinnel kezelt betegeknél. 1. táblázat: Az elsődleges és a kiválasztott másodlagos hatásossági felmérések eredményei a III. fázisú vizsgálatok során Paraméterek 1. vizsgálat 2. vizsgálat Placebo N = 48 Uliprisztálacetát 5 mg/nap N = 95 Uliprisztálacetát 10 mg/nap N = 94 Leuprorelin 3,75 mg/hó N = 93 Uliprisztál -acetát 5 mg/nap N = 93 Uliprisztálacetát 10 mg/nap N = 95 Menstruációs vérzés A kezdeti PBAC középértéke Középérték változása a 13. héten 376 -59 386 -329 330 -326 297 -274 286 -268 271 -268 Amenorrhoeás betegek a 13. héten 3 (6,3%) 69 (73,4%)1 76 (81,7%)2 74 (80,4%) 70 (75,3%) 85 (89,5%) Betegek, akiknél a menstruációs vérzés 9 (18,8%) 86 (91,5%)1 86 (92,5%)1 82 (89,1%) 84 (90,3%) 93 (97,9%) Paraméterek 1. vizsgálat 2. vizsgálat Placebo N = 48 Uliprisztálacetát 5 mg/nap N = 95 Uliprisztálacetát 10 mg/nap N = 94 Leuprorelin 3,75 mg/hó N = 93 Uliprisztál -acetát 5 mg/nap N = 93 Uliprisztálacetát 10 mg/nap N = 95 normalizálódott (PBAC <75) a 13. héten A myoma térfogatára számított kezdeti középérték változása a 13. hétrea +3,0% -21,2%3 -12,3%4 -53,5% -35,6% -42,1% a Az 1. vizsgálatban MRI vizsgálattal mérték a kezdeti méret változását az összes myoma esetén. A 2. vizsgálatban ultrahanggal mérték a három legnagyobb myomát. Az árnyékolt négyzetekben található félkövér értékek jelzik az uliprisztál-acetát és a kontroll közötti szignifikáns különbséget. Ezek minden esetben az uliprisztál-acetát esetén voltak kedvezőbbek. P értékek: 1 = <0,001, 2 = 0,037, 3= <0,002, 4 = <0,006. Ismételt szakaszos alkalmazás: Az uliprisztál-acetát ismételt kezelési periódusokban alkalmazott napi egyszeri 5 mg-os vagy 10 mgos fix dózisainak hatásosságát két III. fázisú vizsgálatban értékelték 4 darab 3 hónapos kezelési periódusban olyan betegeknél, akiknek méhfibróma talaján kialakult erőteljes menstruációs vérzésük volt. A 3. vizsgálat egy nyílt vizsgálat volt, amely az uliprisztál-acetát 10 mg-os dózisát vizsgálta, és amelyben minden 3 hónapos kezelést egy 10 napos, kettős vak, progesztinnel vagy placebóval végzett kezelés követett. A 4. vizsgálat egy randomizált, kettős vak klinikai vizsgálat volt, amely az 5 mg-os vagy 10 mg-os dózisban adott uliprisztál-acetátot vizsgálta. A 3. és 4. vizsgálat kimutatta, hogy a szer 2, illetve 4 periódus után hatásos a méhfibróma tüneteinek (pl. uterinális vérzés) kontrollálásában és a fibróma méretének csökkentésében. A 3. vizsgálatban a terápiás hatásosság > 18 hónapos ismételt szakaszos kezelés (4 periódus, napi 10 mg-os adag) során volt megfigyelhető; a betegek 89,7%-ánál állt fent amenorrhoea a 4. kezelési periódus végén. A 4. vizsgálatban a betegek 61,9%-ánál (5 mg-os dózis) és 72,7%-ánál (10 mg-os dózis) állt fenn amenorrhoea az 1. és a 2. periódus végén, összesítve (p = 0,032); 48,7%-nál (5 mg-os dózis) és 60,5%nál (10 mg-os dózis) állt fent amenorrhoea mind a négy kezelési periódus után, összesítve (p = 0,027). A 4. kezelési periódus végén 158 betegnél (69,6%) (5 mg-os dózis), valamint 164 betegnél (74,5%) (10 mg-os dózis) állapítottak meg amenorrhoeát (p = 0,290). 2. táblázat: A hosszú távú III. fázisú vizsgálatok elsődleges és a kiválasztott másodlagos hatásossági felméréseinek eredményei Paraméter A 2. kezelési periódus után (kétszer 3 hónapos kezelés) A 4. kezelési periódus után (négyszer 3 hónapos kezelés) 3. vizsgálata 4. vizsgálat 3. vizsgálat 4. vizsgálat A 2. vagy 4. kezelési periódust kezdő betegek 10 mg/ nap N = 132 5 mg/ nap N = 213 10 mg/ nap N = 207 10 mg/ nap N = 107 5 mg/ nap N = 178 10 mg/ nap N = 176 Amenorrhoeás betegekb,c N = 131 N = 205 N = 197 N = 107 N=227 N = 220 116 (88,5%) 152 (74,1%) 162 (82,2%) 96 (89,7%) 158 (69,6%) 164 (74,5%) Kontrollált vérzésű betegekb,c, d NA N = 199 N = 191 NA N = 202 N = 192 175 (87,9%) 168 (88,0%) 148 (73,3%) 144 (75,0%) Medián változás -63,2% -54,1% -58,0% -72,1% -71,8% -72,7% a myoma térfogatában a kiinduláshoz viszonyítva a A 2. kezelési periódusban végzett felmérés a 2. kezelési periódus plusz egy menstruációs vérzésnek felel meg. b A hiányzó értékekkel rendelkező betegeket kizárták az elemzésből. c Az N és % értékekbe a kivont betegek is beletartoznak. d A kontrollált vérzés definíciója a következő volt: nincs erőteljes vérzéssel járó epizód, és legfeljebb 8 napos a vérzés (ebbe nem számítanak bele a pecsételő vérzéssel járó napok) egy kezelési periódus utolsó 2 hónapja során. Minden III. fázisú vizsgálatban, beleértve az ismételt szakaszos kezelési vizsgálatokat is, a megfelelő biopsziás vizsgálaton átesett 789 beteg közül összesen 7 esetben fordult elő hiperplázia (0,89%). A nagy többségnél spontán helyreállt az endometrium a menstruáció visszatértekor a kezelésmentes időszakban. A hiperplázia előfordulása nem növekedett a megismételt kezelési periódusokkal annak a 340 nőnek az adatai alapján, aki 5 vagy 10 mg-os uliprisztál-acetáttal történő 4 kezelési perióduson esett át, és annak a korlátozott számban rendelkezésre álló adatnak az alapján, ami 43 olyan nőtől származik, aki 8, 10 mg-os uliprisztál-acetát kezelésben részesült. A megfigyelt gyakoriság megfelel a kontrollcsoportnál előforduló gyakoriságnak és az ebben a korcsoportban (átlagéletkor: 40 év) a tünetekkel járó premenopauzás nők esetében jelentett irodalmi adatoknak. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az Esmya vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől leiomyoma uteri esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Egyszeri 5 mg-os vagy 10 mg-os adag szájon át történő bevételét követően a uliprisztál-acetát gyorsan felszívódik, a Cmax 23,5 ± 14,2 ng/ml, illetve 50,0 ± 34,4 ng/ml, mely körülbelül a bevételt követő 1 óra múlva jelentkezik, 61,3 ± 31,7 ng.h/ml, illetve 134,0 ± 83,8 ng.h/ml AUC0-? értékkel. Az uliprisztál-acetát gyorsan átalakul a farmakológiailag aktív metabolitjává, melynek Cmax értéke 9,0 ± 4,4 ng/ml, illetve 20,6 ± 10,9 ng/ml, mely szintén körülbelül 1 órával a bevételt követően jelentkezik, 26,0 ± 12,0 ng.h/ml, illetve 63,6 ± 30,1 ng.h/ml AUC0-? értékkel. Az uliprisztál-acetát (30 mg tabletta) nagy zsírtartalmú reggelivel történő bevétele körülbelül 45%-kal alacsonyabb átlagos Cmax értéket, a tmax késleltetett kialakulását (0,75 órás középértékről 3 órára nőtt) és 25%-kal magasabb átlagos AUC0-? értéket eredményezett az éhgyomorra történő bevételhez képest. Az aktív mono-N-demetilált metabolitra vonatkozóan hasonló eredmények születtek. Ez a táplálkozással összefüggő kinetikai hatás várhatóan nem bír klinikai jelentőséggel az uliprisztál-acetát tabletták napi alkalmazása során. Eloszlás Az uliprisztál-acetát nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez (>98%), beleértve az albumint, az alfa-1-savas glikoproteint, a magas denzitású lipoproteint és az alacsony denzitású lipoproteint. Az uliprisztál-acetát és az aktív mono-N-demetilált metabolitja kiválasztódik az anyatejbe, és az uliprisztál-acetát AUCt értékének átlagos tej/plazma aránya 0,74 ± 0,32. Biotranszformáció/Elimináció Az uliprisztál-acetát azonnal átalakul mono-N-demetilált, majd di-N-demetilált metabolitjára. In vitro adatok alapján ez a folyamat elsősorban a citokróm P450 enzim 3A4 izoformája által (CYP3A4) mediált. A készítmény főleg a széklettel, kevesebb mint 10%-a a vizelettel eliminálódik. Az uliprisztál-acetát terminális felezési ideje a plazmában, egyszeri 5 mg-os vagy 10 mg-os adag bevételét követően a becslések szerint körülbelül 38 óra, átlagos orális clearance-e (CL/F) körülbelül 100 l/óra. In vitro adatok alapján az uliprisztál-acetát és aktív metabolitja klinikailag releváns koncentrációk mellett nem gátolja a CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4 izoenzimeket vagy indukálja a CYP1A2 izoenzimet. Ezért az uliprisztál-acetát alkalmazása valószínűleg nem változtatja meg azon készítmények clearence-ét, melyek ezeken az enzimeken metabolizálódnak. In vitro adatok alapján az uliprisztál-acetát és aktív metabolitja nem szubsztrátjai a P-gp-nek (ABCB1). Különleges betegpopulációk Károsodott vese- vagy májfunkciójú nőknél nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat az uliprisztál-acetáttal.A CYP-mediált metabolizmus következtében, a májkárosodás megváltoztatja az uliprisztál-acetát eliminációját, fokozott expozíciót okozva. Az Esmya ellenjavallt májbetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.3 és 4.4 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási és genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási- vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az általános toxicitási vizsgálatok legtöbb megállapítása a progeszteron-receptorokon (és magasabb koncentrációknál a glükokortikoid-receptorokon) tapasztalható hatáshoz kapcsolódott, és a terápiás szintekhez hasonló expozíció mellett antiprogeszteron aktivitást figyeltek meg. Egy cynomolgus majmokon végzett 39 hetes vizsgálat során alacsony dózis mellet PAEC-hez hasonló szövettani elváltozásokat figyeltek meg. Az uliprisztál-acetát a hatásmechanizmusa miatt patkányoknál, nyulaknál (1 mg/kg feletti ismételt adagokban), tengerimalacoknál és majmoknál embrioletális hatást fejt ki. A humán embrióval kapcsolatos biztonságossága nem ismert. A vizsgált állatfajoknál a vemhesség fennmaradásához elegendően alacsony adagok mellett nem figyeltek meg teratogén potenciált. A reprodukciós vizsgálatokat patkányokon végezték a humán dózisnak megfelelő adagolással, és az uliprisztál-acetáttal összefüggésben nem mutattak ki csökkent fertilitást a kezelt állatokban vagy a kezelt nőstények utódaiban. A patkányokon és egereken végzett karcinogenitási vizsgálatok szerint az uliprisztál-acetát nem karcinogén. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 28, 30 és 84 db tabletta Al/PVC/PE/PVDC vagy 28 és 84 db tabletta Al/PVC/PVDC buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Nincsenek különleges előírások. 6.4 Különleges tárolási előírások A fénytől való védelem érdekében a buborékcsomagolás az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Richter Gedeon Nyrt. H-1103 Budapest Gyömrői út 19-21. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/12/750/001 EU/1/12/750/002 EU/1/12/750/003 EU/1/12/750/004 EU/1/12/750/005 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. február 23. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. november 14. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA ÉÉÉÉ.HH.NN. A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzásgátlás nők esetében Az uliprisztál-acetát valószínűleg kedvezőtlenül befolyásolja a csak progesztagén tartalmú tabletták, a progesztagént kibocsátó eszközök és a kombinált orális fogamzásgátló tabletták hatását, ezért egyidejű alkalmazásuk nem javasolt. Annak ellenére, hogy az uliprisztál-acetát terápiás dózisa a nők többségénél anovulációt okoz, a kezelés ideje alatt valamilyen nem hormonális fogamzásgátló módszer alkalmazása javasolt (lásd 4.4 és 4.5 pont). Terhesség Az uliprisztál-acetát ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Az uliprisztál-acetát terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Annak ellenére, hogy teratogén hatást nem figyeltek meg, az állatkísérletekből származó adatok nem elégségesek a reprodukciós toxicitás vonatkozásában (lásd 5.3 pont). Szoptatás A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert toxikológiai adatok az uliprisztál-acetát kiválasztódását igazolták az anyatejbe (részletesen lásd 5.3 pont). Az uliprisztál-acetát kiválasztódik a humán anyatejbe. Az újszülöttekre/csecsemőkre kifejtett hatását nem vizsgálták. Az újszülöttekre/csecsemőkre vonatkozó kockázat nem zárható ki. Az uliprisztál-acetát alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 és 5.2 pont). Termékenység A terápiás dózisban alkalmazott uliprisztál-acetát a nők többségénél anovulációt okoz, azonban az uliprisztál-acetát többszörös dózisban való alkalmazása melletti termékenységi szintet nem vizsgálták. | 
