Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos szemcsepp. Tiszta, színtelen oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóDr. Gerhard Mann Chem.-pharm. Fabrik GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 0,05 mg (50 mikrogramm) latanoprosztot és 5 mg timololt (6,8 mg timolol-maleát formájában) tartalmaz milliliterenként. Ismert hatású segédanyagok: 0,20 mg benzalkónium-kloridot tartalmaz milliliterenként. Vízmentes dinátrium-hidrogén-foszfát, nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát (összesen 6,3 mg foszfátot tartalmaz milliliterenként). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-klorid, benzalkónium-klorid, nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát, vízmentes dinátrium-hidrogén-foszfát, injekcióhoz való víz. Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Arucom felnőttek számára javallott (beleértve az időseket is), nyitott zugú glaucomában és ocularis hypertensioban, a szembelnyomás (IOP) csökkentésére, ha a helyileg alkalmazott béta-blokkolók vagy prosztaglandinanalógok nem bizonyultak hatásosnak. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek (beleértve az időseket is): Az ajánlott kezelés naponta 1×1 csepp az érintett szem(ek)be. Ha egy kezelés kimaradna, a soron következő dózissal kell folytatni a szokásos módon. A dózis ne haladja meg a napi 1 cseppet az érintett szem(ek)be. Gyermekek és serdülők A készítmény biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Az alkalmazás módja A szemcsepp alkalmazása előtt a kontaktlencséket el kell távolítani, és 15 perc elteltével lehet azokat visszahelyezni (lásd 4.4 pont). Egynél több lokális szemészeti készítmény alkalmazása esetén, a becseppentések között legalább 5 perc szünetet kell tartani. Az alkalmazás során a nazolakrimális okklúzió, vagy a szemhéjak lezárása 2 percre csökkenti a szisztémás felszívódást. Ez a szisztémás mellékhatások gyakoriságának csökkenését és a lokális hatékonyság fokozódását eredményezheti. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok Az Arucom alkalmazása ellenjavallt azoknál a betegeknél, akik a következő betegségekben szenvednek: * A készítmény hatóanyagaival vagy bármelyik, a 6.1 pontban felsorolt segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén. * Reaktív légúti betegség (beleértve, ha asthma bronchiale áll fenn jelenleg vagy megtalálható az anamnézisben), a tüdő súlyos krónikus obstruktív megbetegedései. * Sinus bradycardia, sick sinus szindróma, sino-atriális blokk, pacemakerrel nem szabályozott másod- vagy harmadfokú atrioventricularis blokk, diagnosztizált szívbetegség, cardiogen shock. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Szisztémás hatások Hasonlóan egyéb, helyileg alkalmazott szemészeti készítményekhez, az Arucom szemcsepp is felszívódhat szisztémásan. A béta-adrenerg összetevő, a timolol miatt ugyanolyan jellegű kardiovaszkuláris, pulmonális és egyéb mellékhatásokat okozhat, mint a szisztémásan alkalmazott béta-blokkolók esetén. A szisztémás mellékhatások előfordulási gyakorisága a lokális szemészeti alkalmazás után kisebb, mint szisztémás beadás után. A szisztémás felszívódás csökkentését lásd a 4.2 pontban. Szívbetegségek Azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében súlyos szívbetegség (pl. szívkoszorúér-megbetegedés, Prinzmetal-angina és szívelégtelenség) vagy hypotonia szerepel, a béta-blokkolókkal végzett terápiát alaposan újra kell értékelni, és meg kell fontolni a más hatóanyagokkal végzett terápiát. Azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében szívbetegség szerepel, figyelni kell ezen betegségek súlyosbodásának jeleit, valamint a mellékhatásokat. A vezetési időre gyakorolt negatív hatásuk miatt a béta-blokkolókat csak kellő óvatossággal szabad alkalmazni elsőfokú szívblokkban szenvedő betegeknél. A timolol adását követően a szívet érintő mellékhatásokat, és ritkán szívelégtelenség következtében halál előfordulását jelentették. Érrendszeri betegségek A súlyos perifériás keringési rendellenességben (pl. a Raynaud-betegség, vagy Raynaud-szindróma súlyos formái) szenvedő betegeket kellő óvatossággal kell kezelni. Légzőrendszeri betegségek Néhány szemészeti béta-blokkolóval végzett kezelés után légzési reakciókat - beleértve az asztmás betegeknél a bronchospasmus miatt fellépő halált is - jelentettek. Az Arucom szemcseppet kellő óvatossággal kell alkalmazni enyhe/közepes krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő betegeknél, és csak akkor, ha a potenciális előnyei felülmúlják a lehetséges kockázatokat. Hypoglykaemia/diabetes A béta-blokkolókat kellő óvatossággal kell alkalmazni olyan betegeknél, akik spontán hypoglykaemiara hajlamosak, vagy labilis diabéteszben szenvedő betegeknél, mivel a béta-blokkolók elfedhetik az akut hypoglykaemia jeleit és tüneteit. A béta-blokkolók a hyperthyreosis jeleit is elfedhetik. Cornea-betegségek A szemészeti béta-blokkolók szemszárazságot okozhatnak. A cornea-betegségben szenvedőket elővigyázatossággal kell kezelni. Egyéb béta-blokkolók A szisztémás béta-blokád szembelnyomásra gyakorolt vagy ismert hatásai fokozódhatnak, ha a már szisztémás béta-blokkolóval kezelt betegnek timololt adnak. Ezen betegek kezelésre adott válaszát szorosan kell monitorozni. Két lokális béta-adrenerg-blokkoló szer alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Anafilaxiás reakciók Béta-blokkoló alkalmazása alatt azok a betegek, akiknek az anamnézisében atópia vagy súlyos anafilaxiás reakció szerepel több allergénnel szemben, erősebben reagálhatnak az ilyen allergénekkel szembeni ismételt expozícióra és kevésbé reagálhatnak az anafilaxiás reakció kezelésére adott szokásos adrenalin-dózisokra. Choroidea-leválás Filtrációs beavatkozások után alkalmazott csarnokvíz-termelődést csökkentő kezeléssel (pl. timolol, acetazolamid) összefüggésben chorioidea-leválás előfordulását jelentették. Sebészeti anesztézia A béta-blokkoló szemészeti készítmények blokkolhatják a szisztémás béta-agonista hatásokat, pl. az adrenalinét. Az aneszteziológust tájékoztatni kell, ha a beteg timolol-szemcseppet kap. Egyidejű kezelés más gyógyszerekkel A timolol más gyógyszerekkel kölcsönhatásba léphet (lásd 4.5 pont). Egyéb prosztaglandinanalógok Két vagy több prosztaglandin, prosztaglandinanalóg vagy prosztaglandinszármazék egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Íriszpigmentációs változások A latanoproszt az irisben található barna pigment mennyiségének növelése folytán fokozatosan megváltoztathatja a szem színét. A fényképek szerint a legfeljebb egy évig tartó kombinált, latanoprosztot és timololt tartalmazó oldatos szemcseppel történő kezelésben részesülő összes beteg 16-20%-ánál fokozott pigmentációt figyeltek meg a latanoproszt-szemcseppnél tapasztaltakhoz hasonlóan. Ez a hatás leginkább a kevert színű iris, azaz a zöldesbarna, a sárgásbarna, illetve kékes-szürkésbarna szemszín esetén észlelhető, amelyet az iris stromális melanocytáinak megnövekedett melanintartalma okoz. Tipikus, hogy az érintett szemben a barna pigmentáció a pupillától kiindulva koncentrikusan terjed a periféria felé, azonban az egész iris vagy annak egy része barnább lehet. A latanoproszttal végzett kétéves klinikai tapasztalatok szerint a homogén kék-, szürke-, zöld- vagy barnaszeműek szemszíne csak ritkán változik. Az iris színének megváltozása lassú, és akár hónapok vagy évek múlva sem vehető észre, és nem jár semmilyen tünettel, illetve patológiás elváltozással. Az irisben a barna pigment további felszaporodása a kezelés abbahagyásával megszűnik, de a már kialakult elszíneződés állandósulhat. A kezelés nincs hatással az irisen már meglévő naevusokra vagy egyéb foltokra. Sem a trabecularis hálózatban, sem az elülső csarnok egyéb részén nem figyeltek meg pigmentfelhalmozódást, de ajánlatos a beteg rendszeres vizsgálata, és ha fokozott iris-pigmentáció jelentkezik, a klinikai állapottól függően a kezelés megszakítható. A kezelés megkezdése előtt a beteget tájékoztatni kell, hogy a szemszíne megváltozhat. Az unilaterális kezelés állandósult heterokrómiát eredményezhet. Szemhéj- és szempilla-elváltozások Latanoproszt alkalmazásával összefüggésben a szemhéj bőrének sötétedését jelentették, ami reverzibilis lehet. A latanoproszt fokozatosan megváltoztathatja a szempillákat és a pehelyszőröket a kezelt szemnél; ezek a változások magukban foglalják a hosszúság, vastagság, pigmentáció, és a szempillák, illetve pehelyszőrök számának megnövekedését, és a szempillák rendezetlen irányú növekedését. A szempillák elváltozásai reverzibilisek a kezelés abbahagyására. Glaucoma Nincs dokumentált tapasztalat a latanoproszt-kezeléssel kapcsolatban gyulladásos, neovascularis vagy krónikus zártzugú glaucoma, pseudophakiás betegek nyitott zugú glaucomája és pigmentált glaucoma esetén. A latanoprosztnak nincs, vagy csak minimális hatása van a pupillára, de nincs tapasztalat akut zártzugú glaucomában. Ezért további tapasztalatok megszerzéséig tanácsos ezekben az állapotokban az Arucomot kellő körültekintéssel alkalmazni. Keratitis herpetica A latanoprosztot kellő körültekintéssel kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek az anamnézisben keratitis herpetica szerepel. A latanoproszt alkalmazását kerülni kell aktív keratitis herpetica simplex esetében, valamint azoknál a betegeknél, akiknél a keratitis herpetica kiújulása kimondottan összefüggésbe hozható a prosztaglandinanalógok alkalmazásával. Maculaoedema Maculaoedemáról (beleértve a cisztoid maculaoedemát) számoltak be a latanoproszt-kezelés során. Ezek az esetek főleg aphakiás, felszakadt hátsó lencsetokú vagy pszeudoaphakiás betegeknél fordultak elő, vagy olyan betegeknél, akik macularis oedemára hajlamosító tényezőkkel rendelkeznek. Az Arucom szemcsepp ezeknél a betegeknél csak kellő körültekintéssel alkalmazható. Dopping céllal történő visszaélés Az Aurocom pozitív eredményt adhat a doppingvizsgálaton. Kontaktlencse A kontaktlencsék abszorbeálhatják a benzalkónium-kloridot, melyről ismert, hogy megváltoztathatja a kontaktlencsék színét. A kontaktlencséket el kell távolítani az Arucom oldatos szemcsepp alkalmazása előtt, és 15 perccel a gyógyszer alkalmazása után helyezhetőek vissza (lásd 4.2 pont). Segédanyagok Arucom 0,006 mg benzalkónium-kloridot tartalmaz cseppenként, ami megfelel 0,2 mg/ml-nek. A benzalkónium-klorid a jelentések alapján szemirritációt, valamint a szemszárazságra utaló tüneteket okoz, és hatással lehet a könnyfilmre és a szaruhártya felszínére is. Szemszárazságban szenvedő betegeknél, és azoknál, akiknél a szaruhártya sérülhet, alkalmazása körültekintést igényel. Hosszan tartó alkalmazás esetén a betegek állapotát folyamatosan figyelemmel kell kísérni. Az Arucom oldatos szemcsepp 6,3 mg foszfátot tartalmaz milliliterenként, ami megfelel 0,2 mg-nak cseppenként. Nagyon ritkán szaruhártya-meszesedést észleltek foszfáttartalmú szemcseppek használatakor jelentősen károsodott szaruhártya esetén (lásd 4.8 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az Arucomnak csekély hatása van a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre. A többi szemészeti készítményhez hasonlóan, a szemcsepp szembe cseppentésekor előfordulhat átmeneti homályos látás. Amíg ez meg nem szűnik, a beteg ne vezessen, és ne kezeljen gépet. 4.9 Túladagolás Humán adatok nem ismeretesek az Arucom oldatos szemcsepp túladagolásának vonatkozásában. Tünetek A szisztémás timolol-túladagolás tünetei a következők: bradycardia, hypotensio, bronchospasmus és szívmegállás. A szemirritációt és a conjunctiva hyperaemiaját kivéve, a latanoproszt-túladagolásnak nem ismeretes más, a szemet érintő vagy szisztémás mellékhatása. Kezelés Ha a túladagolás tünetei jelentkeznek, tüneti, illetve szupportív kezelést kell alkalmazni. A latanoproszt véletlen lenyelése esetén hasznos tudni a következőket: Vizsgálatok szerint a timolol dialízissel nem távolítható el teljesen. Gyomormosás végezhető, amennyiben szükséges. A latanoproszt "first pass" metabolizmusa jelentős a májon keresztül. Egészséges önkénteseknél 3 mikrogramm/ttkg latanoproszt infúzióban adva nem okoz tüneteket, de 5,5-10 mikrogramm/ttkg dózis hányingert, hasi fájdalmat, szédülést, fáradékonyságot, hőhullámokat, és verítékezést okozott. Ezek a tünetek enyhék vagy közepesen súlyosak voltak, és beavatkozás nélkül elmúltak az infúzió befejezését követő 4 órán belül. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Specifikus interakciós vizsgálatokat nem végeztek Arucom oldatos szemcseppel. Vannak a szembelnyomás paradox emelkedésére vonatkozó adatok két prosztaglandinanalóg egyidejű alkalmazását követően. Ezért kettő vagy több prosztaglandin, prosztaglandinanalóg vagy prosztaglandinszármazék egyidejű alkalmazása nem javasolt. Az esetleges additív hatások eredményeképpen hypotensio és/vagy kifejezett bradycardia léphet fel szemészeti béta-blokkoló-oldat együttes alkalmazása során orális kalciumcsatorna-blokkolókkal, béta-adrenerg-blokkoló-szerekkel, antiarritmikumokkal (beleértve az amiodaront is), digitális glikozidokkal, paraszimpatomimetikumokkal, guanethidinnel. Fokozott béta-blokád (pl. csökkent szívfrekvencia, depresszió) előfordulását jelentették CYP2D6-inhibitorok (pl. kinidin, fluoxetin, paroxetin) és timolol egyidejű alkalmazása esetén. Az Arucom oldatos szemcseppet orális béta-blokkolókkal együtt alkalmazva a szembelnyomás-csökkentő hatás vagy az szisztémás béta-blokád ismert hatásai fokozódhatnak, és két vagy több lokális béta-blokkoló alkalmazása nem ajánlott. Esetenként mydriasisról számoltak be, amikor a timololt adrenalinnal (epinefrinnel) alkalmazták együtt. A klonidin hirtelen megvonásakor bekövetkező hipertenzív reakciót béta-blokkolók alkalmazása felerősítheti. A béta-blokkolók fokozhatják az antidiabetikumok hypoglykaemiás hatását. A béta-blokkolók elfedhetik a hypoglykaemia jeleit és tüneteit (lásd 4.4 pont). 6.2 Inkompatibilitások In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy ha az Arucom oldatos szemcseppet tiomerzál-tartalmú szemcseppel keverik, csapadék keletkezik, ezért ha az Arucomot ilyen szemcseppekkel egyidejűleg alkalmazzák, a szemcseppek alkalmazása között legalább 5 percnek el kell telnie. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A latanoproszt esetén a mellékhatások nagy része a látórendszerrel kapcsolatos. A latanoproszt- és timolol-tartalmú szemcseppeket vizsgáló kulcsfontosságú (pivotális) klinikai vizsgálat kiterjesztett fázisából származó adatok alapján a betegek 16-20%-ánál jelentkezett fokozott íriszpigmentáció, amely állandósulhat. A latanoproszt egy nyílt, 5 éves biztonságossági vizsgálatában a betegek 33%-ánál alakult ki iris-pigmentáció (lásd 4.4 pont). A szemet érintő egyéb mellékhatások általában átmeneti jellegűek, és a készítmény beadásakor jelentkeznek. A timolol esetén a legsúlyosabb mellékhatások szisztémás jellegűek, mint pl. a bradycardia, arrhythmia, pangásos szívelégtelenség, bronchospasmus és allergiás reakciók. Az egyéb lokálisan alkalmazott szemészeti készítmények hasonlóan, a latanoproszt/timolol-szemcsepp is felszívódik a szisztémás keringésbe. Ez a szisztémás béta-blokkoló szereknél megfigyelhetőhöz hasonló nem kívánt mellékhatásokat okozhat. A szisztémás mellékhatások előfordulási gyakorisága a lokális szemészeti alkalmazás után kisebb, mint a szisztémás beadás után. A felsorolt mellékhatások közé tartoznak a szemészeti béta-blokkolók csoportjánál megfigyelt reakciók. A latanoproszt/timolol klinikai vizsgálatai során tapasztalt, kezeléssel kapcsolatos mellékhatások az alábbiakban kerülnek felsorolásra. A mellékhatások gyakoriság alapján vannak csoportosítva a következők szerint: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 -<1/100), ritka (?1/10 000 -<1/1000), nagyon ritka (<1/10,000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 1. táblázat: Latanoproszt/timolol kombinációt tartalmazó készítménnyel végzett klinikai vizsgálatok során tapasztalt mellékhatások Szervrendszer Nagyon gyakori (?1/10) Gyakori ? 1/100 - < 1/10 Nem gyakori ? 1/1000 - < 1/100 Pszichiátriai kórképek Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Szembetegségek és szemészeti tünetek Írisz-hiperpigmentáció Szemfájdalom, szemirritáció (szúró, égő, viszkető érzés és idegentest-érzés a szemben) Cornealis rendellenességek, conjunctivitis, blepharitis, szem-hyperaemia, homályos látás, fokozott könnyezés A bőr és bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés, pruritus További, az egyes komponensekre jellemző mellékhatások, amelyek az latanoproszt/timolol alkalmazásakor is előfordultak klinikai vizsgálatokban, spontán bejelentések alapján vagy a hozzáférhető irodalomban. A latanoprosztra vonatkozó mellékhatások a következők: 2. táblázat: A latanoproszt mellékhatásai Szervrendszer Mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések Keratitis herpetica Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés Szembetegségek és szemészeti tünetek Szempillák és a szemhéjpiheszőrök elváltozása (megnövekedett hossz, vastagság, pigmentáció és szempillaszám), keratitis punctata, periorbitális oedema, iritis, uveitis, maculaoedema, beleértve a cystoid macula oedemát, szemszárazság, keratitis, corneaoedema, corneaerosio, trichiasis, iriscysta, fotofóbia, periorbitális és szemhéjelváltozások, a szemhéj-sulcus mélyülését eredményezve, szemhéj-oedema, bőrreakció a szemhéjakon, a bulbáris conjunctiva pseudopemphigoid betegsége+, a szemhéjak palpebralis bőrének sötétedése Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Angina, instabil angina, palpitáció Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Asthma, asthma súlyosbodása, dyspnea Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger (nem gyakori), hányás (nem gyakori) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Myalgia, arthralgia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Mellkasi fájdalom +A benzalkónium-kloriddal potenciálisan összefügghet A timololra vonatkozó mellékhatások a következők: 3. táblázat: A timolol-maleát mellékhatásai (szemészeti alkalmazás) Szervrendszer Mellékhatások Immunrendszeri betegségek és tünetek Szisztémás allergiás reakciók, köztük anaphylaxiás reakció, angiooedema, urticaria, lokalizált vagy generalizált bőrkiütés, pruritus Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hypoglykaemia Pszichiátriai kórképek Emlékezetvesztés, álmatlanság, depresszió, rémálmok, érzékcsalódás Idegrendszeri betegségek és tünetek Cerebrovascularis esemény, agyi ischaemia, szédülés, myasthenia gravis jeleinek és tüneteinek súlyosbodása, paraesthesia, fejfájás, syncope Szembetegségek és szemészeti tünetek Érhártya leválása filtrációs kezelést követően (lásd 4.4 pont), corneaerosio, keratitis, kettős látás, csökkent szaruhártyaérzékenység, szemirritáció jelei és tünetei (pl. égő, szúró, viszkető érzés, könnyezés, pirosság), szemszárazság, ptosis, blepharitis, homályos látás A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Tinnitus Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Szívmegállás, szívelégtelenség, atrioventricularis blokk, pangásos szívelégtelenség, mellkasi fájdalom, arrhythmia, bradycardia, oedema, palpitáció Érbetegségek és tünetek Hideg kezek és lábak, hypotensio, Raynaud-jelenség. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Bronchospasmus, különösen már fennálló bronchospasticus betegség esetén, köhögés, dyspnoe Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasi fájdalom, hányás, hasmenés, szájszárazság, ízérzés zavara, dyspepsia, hányinger A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés, psoriasis-szerű kiütések, a psoriasis fellángolása, alopecia A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Izomfájdalom A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Szexuális zavarok, csökkent libidó Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyengeség, kimerültség Nagyon ritkán szaruhártya-meszesedést észleltek foszfáttartalmú szemcseppek használatakor jelentősen károsodott szaruhártya esetén (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szemészeti béta-blokkoló készítmények - timolol, kombinációk, ATC-kód: S01ED51 Hatásmechanizmus Az Arucom szemcsepp két hatóanyagot, latanoprosztot és timolol-maleátot tartalmaz. Ez a két komponens a megemelkedett szembelnyomást (IOP) különböző mechanizmus útján egymást erősítve csökkenti, hatásosabban, mintha az egyes komponenseket csak önmagukban alkalmaznák. A latanoproszt egy prosztaglandin-F2-alfa-analóg, szelektív prosztanoid-FP-receptor-agonista, amely a szembelnyomást a csarnokvíz elfolyásának fokozása révén csökkenti. A hatás fő mechanizmusa a megnövekedett uveoscleralis elfolyás. Ezenkívül más elfolyást növelő lehetőségről is beszámoltak humán vonatkozásban (a trabecularis elfolyás ellenállásának csökkentése). A latanoprosztnak nincs szignifikáns hatása a csarnokvíz termelésére, a vér-csarnokvíz barrierre vagy az intraocularis vérkeringésre. Extracapsularis lencseextrakción átesett majmok szemét tartósan latanoproszttal kezelték, melynek a fluoreszcein-angiográfiás vizsgálat szerint nem volt hatása a retina ereire. Rövid ideig tartó kezelés alatt a latanoproszt nem indukált fluoreszcein-szivárgást a pseudophakiás emberi szem hátsó szegmentumában. A timolol egy béta-1- és béta-2- (nem szelektív) -adrenergreceptor-blokkoló szer, amelynek nincs szignifikáns intrinsic, sympathomimetikus, direkt myocardialis depressiót kiváltó vagy membránstabilizáló hatása. A timolol szembelnyomást csökkentő hatása azon alapszik, hogy csökkenti a ciliaris epitheliumban a csarnokvíz termelést. A pontos hatásmechanizmus még nem tisztázott, de valószínű, hogy az endogén béta-adrenerg stimuláció következtében megnőtt ciklikus-AMP-szintézis gátlása útján hat. A timolol nem befolyásolja szignifikáns mértékben a vér-csarnokvíz barrier plazmaprotein-permeabilitását. Nyulaknál a hosszú távú timololkezelés nem volt hatással a regionális ocularis véráramlásra. Farmakodinámiás hatások Klinikai hatásosság és biztonságosság A dóziskereső vizsgálatokban a latanoproszt/timolol a napi átlagos IOP-t szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentették, mint a napi egyszer monoterápiában adott latanoproszt, illetve timolol. Két megfelelő kontrollos, kettős vak, 6 hónapos klinikai vizsgálatban a latanoproszt/timolol IOP-csökkentő hatását a latanoproszt-, illetve timolol-monoterápiával hasonlították össze legalább 25 Hgmm, vagy ezt meghaladó szemnyomású betegek esetében. A 2-4 hetes bevezető timolol-kezelést követően (átlagos IOP-csökkenés a kiindulástól: 5 Hgmm) további átlagos 3,1; 2,0 és 0,6 Hgmm IOP-csökkenést tapasztaltak 6 hónap elteltével a latanoproszt/timolol-szemcseppek, a latanoproszt, illetve timolol (naponta kétszer) kezelés mellett. A latanoproszt/timolol IOP-csökkentő hatása fennmaradt a vizsgálatok 6 hónapos nyílt kiterjesztése során is. A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy az esti adagolás hatékonyabban csökkentheti az IOP-t, mint a reggeli. Mindazonáltal, akár a reggeli, akár az esti adagolás ajánlásakor figyelembe kell venni a beteg életvitelét, valamint azt, hogy várhatóan mennyire tartja be az utasításokat. Szem előtt kell tartani, hogy a vizsgálati eredmények alapján, amennyiben a fix kombináció hatékonysága nem megfelelő, a vizsgálati eredmények alapján helyette nem fix kombinációban naponta kétszer alkalmazott timolol és naponta egyszer adott latanoproszt adagolása még hatásos lehet. Az Arucom oldatos szemcsepp becseppentés után egy órán belül kezdi hatását kifejteni, a maximális hatást 6-8 órán belül éri el. Megállapították, hogy többszöri kezelést követően a megfelelő IOP-csökkentő hatás az alkalmazást követően 24 órán át tart. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Latanoproszt Felszívódás A latanoproszt egy izopropil-észter prodrug, ami ebben a formában inaktív, de a corneaban végbemenő észterhidrolízis után keletkező latanoprosztsav biológiailag aktív. A prodrug a corneán át jól felszívódik, és a corneán áthaladva már a teljes gyógyszermennyiség hidrolizált állapotban kerül a csarnokvízbe. Eloszlás Latanoproszttal végzett humán vizsgálatok során kimutatták, hogy a csarnokvízben elért maximális koncentráció körülbelül 15-30 ng/ml, amely a monoterápiában alkalmazott latanoproszt helyi alkalmazását követően kb. 2 órával alakul ki. Majmokon végzett kísérletek szerint a helyi alkalmazás után a latanoproszt a szem elülső szegmensében, a conjunctiván és a szemhéjakon oszlik el. A latanoprosztsav clearance-e 0,40 l/óra/ttkg, kis, 0,16 l/ttkg eloszlási térfogata miatt a felezési ideje a plazmában rövid, 17 perc. A szemen helyileg alkalmazva a latanoprosztsav szisztémás biohasznosulása 45%. A latanoprosztsav plazmaprotein-kötődése 87%. Biotranszformáció és elimináció A latanoprosztsav a szemben gyakorlatilag nem metabolizálódik, a metabolizmus főképp a májban történik. Fő metabolitjai az 1,2-dinor, illetve 1,2,3,4-tetranor metabolitok, melyeknek állatkísérletek alapján nincs, vagy nagyon csekély a biológiai aktivitásuk, és elsődlegesen a vizelettel választódnak ki. Timolol Felszívódás és eloszlás Szembe cseppentve a timolol kb. 1 óra múlva éri el a csarnokvízben a maximális koncentrációt. Naponta egyszer, mindkét szembe 1-1 cseppet (300 mikrogramm/nap) alkalmazva, a dózis egy része szisztémásan felszívódik, és fokozatosan, 10-20 perc múlva éri el a maximális 1 ng/ml plazmakoncentrációt. A timolol felezési ideje a plazmában kb. 6 óra. Biotranszformáció A timolol a májban nagymértékben metabolizálódik. A metabolitok a változatlan timolollal együtt a vizelettel távoznak a szervezetből. Arucom oldatos szemcsepp Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések A latanoproszt és a timolol között semmiféle farmakokinetikai interakciót sem találtak, bár összehasonlítva a monoterápiával, a latanoprosztsav koncentrációja az Arucom oldatos szemcsepp alkalmazását követő 1-4 órával a csarnokvízben megközelítőleg kétszeres értéket mutatott. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az egyes komponensek szemészeti és szisztémás profilja jól megalapozott. Ezen túlmenően, nyulaknál sem szemészeti, sem szisztémás mellékhatást nem tapasztaltak, ha a kezelést helyileg fix kombinációval vagy egyidejűleg alkalmazott latanoproszt és timolol szemészeti oldattal végezték. Farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatok adatai szerint egyik komponens sem jelent veszélyt az emberre nézve. A latanoproszt nem befolyásolta a cornea sebgyógyulását nyulak szemében, míg a timolol gátolta a folyamatot nyulaknál és majmoknál, amikor naponta egynél többször alkalmazták. A latanoproszt nem befolyásolta a hím és nőstény patkányok fertilitását, és teratogén hatását nem igazolták sem patkányoknál, sem nyulaknál. Patkányoknál naponta 250 mikrogramm/ttkg-os intravénás adagok mellett nem figyeltek meg embriotoxicitást. Mindazonáltal nyulaknál alkalmazott 5 mikrogramm/ttkg-os (a klinikai adag mintegy 100-szorosa) vagy afeletti intravénás latanoproszt-dózisok a késői reszorpció és vetélés megnövekedett előfordulási gyakoriságával, valamint csökkent magzati tömeggel jellemzett magzati toxicitást okoztak. A timolol nem volt hatással a hím és nőstény patkányok fertilitására, egereknél, patkányoknál és nyulaknál nem mutatott teratogén hatást. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése LDPE tartály (5 ml) cseppentő feltéttel, HDPE csavaros kupakkal. 2,5 ml oldatos szemcseppet tartalmaz tartályonként. 1 db, 3 db vagy 6 db, 2,5 ml oldatot tartalmazó tartály dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II./1 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J). 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. Felbontás után: Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Az első felbontás után 4 hétig alkalmazható (lásd 6.3 pont). A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. Tárolási idő az első felbontás után: 4 hét. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Dr. Gerhard Mann Chem.-pharm. Fabrik GmbH Brunsbütteler Damm 165 / 173 13581 Berlin Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-22081/01 1×2,5 ml LDPE tartályban OGYI-T-22081/02 3×2,5 ml LDPE tartályban OGYI-T-22081/03 6×2,5 ml LDPE tartályban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. március 27. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2017. március 27. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. április 21. 12 OGYÉI/17685/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Latanoproszt Nincsenek megfelelő adatok a latanoproszt terhes nőknél történő alkalmazásáról. Az állatkísérletek reproduktív toxicitást mutatnak (lásd 5.3 pont). Az emberre vonatkozó potenciális kockázat nem ismert. Timolol Nincsenek megfelelő adatok a timolol terhes nőknél történő alkamazásáról. A timolol terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha arra egyértelműen szükség van. A szisztémás felszívódás csökkentése érdekében lásd 4.2 pont. Az epidemiológiai vizsgálatok nem mutattak ki fejlődési rendellenességeket okozó hatásokat, de kimutatták a méhen belüli növekedés késleltetésének veszélyét, ha a béta-blokkolókat orálisan adjuk be. Emellett béta-blokád jeleit és tüneteit (pl. bradycardia, hypotensio, légszomj, és hypoglykaemia) figyeltek meg újszülötteknél, ha a béta-blokkolókat a szülésig adták. Ha az Arucomot a szülésig adják, az újszülöttet az élete első napjaiban gondosan monitorozni kell. Mindezek miatt terhesség során az Arucom szemcsepp nem alkalmazható (lásd 5.3 pont). Szoptatás A béta-blokkolók kiválasztódnak az anyatejbe. Azonban terápiás dózisban a szemcseppekben levő timolol nem valószínű, hogy az anyatejbe a csecsemőnél béta-blokád klinikai tüneteinek kiváltására alkalmas mennyiségben kiválasztódik. A szisztémás felszívódás csökkentésére vonatkozóan lásd a 4.2 pontot. A latanoproszt és metabolitjai kiválasztódhatnak az anyatejbe, emiatt az Arucom szemcsepp szoptatás alatt nem alkalmazható. Termékenység Az állatkísérletekben sem a latanoproszt, sem a timolol nem volt hatással a hím vagy nőstény termékenységre. | 
