Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: vitaminok
ATC kód: A11DA03

Hatásmechanizmus
A benfotiamin a B1-vitamin (tiamin) zsíroldékony formája. A B1-vitamin esszenciális kofaktor, valamennyi élő rendszerben megtalálható. Emberben nem képződik, ezért esszenciális tápanyag. A test tiamin raktára viszonylag csekély, és rendszeres bevitel szükséges a hiányállapotok elkerülésére. A benfotiamin B1-vitaminforrás.

Farmakodinámiás hatások
A tiamin vagy benfotiamin fő koenzim formája a tiamin-difoszfát (TDP). A TDP a szénhidrát- anyagcserében koenzimként vesz részt, a pentóz-foszfát ciklus alfa-ketosav-dehidrogenázok, alfa-ketosav-dekarboxilázok és transzketoláz által katalizált reakcióiban. Nem koenzim funkciót tölt be az idegszövetben. A TDP az idegsejtekben és más ingerelhető szövetekben koncentrálódik, mint pl. a vázizomban és sokkal gyorsabban hidrolizál idegi stimuláció alatt. Mivel az idegsejtek energiatermelése főleg a glükóz oxidatív lebomlása révén történik, az idegi működéshez a megfelelő B1-vitamin-ellátottság nélkülözhetetlen. Nagyobb dózisokban adott B1-vitamin analgetikus és antineuralgikus hatású. Ez a mediátorok befolyásolásának köszönhető, melyek feltehetően közvetlenül az idegeken fejtik ki analgetikus hatásukat.
A B1-vitaminhiány emberben a beri-beri-ként ismert betegségben nyilvánul meg, melynek fő megjelenési formája leginkább az idegrendszert (száraz beri-beri) és a cardiovascularis rendszert (nedves beri-beri) érinti. A tiaminhiány legfeltűnőbb klinikai jelei az idegrendszerrel állnak összefüggésben. Perifériás idegek érintettsége esetén polineuritis és paralysis alakul ki az esetek nagy részében. Az ember központi idegrendszerében a tiaminhiány Wernicke encephalopathiához és perifériás neuropathiákhoz vezethet.
Kísérleti és klinikai tanulmányok a B1-vitaminhiány-pótlás hatékonyságára utalnak, elsősorban a szénhidrát-anyagcsere zavarainak és következményeinek orvosi kezelése során. A legkiterjedtebb adatgyűjtés a diabeteses polineuropathia kezelésével kapcsolatban történt.
B1-vitaminhiány a következő esetekben alakulhat ki: hiányos vagy elégtelen táplálkozás, hosszantartó parenterális táplálkozás, éhezéssel járó fogyókúra, hemodialízis, malabsorptio, krónikus alkoholizmus, fokozott szükséglet (pl. terhesség és szoptatás).
A klinikailag lényeges B1-vitaminhiány következményei komoly egészségkárosodást okozhatnak, melyek feltétlenül orvosi kezelést igényelnek.
A B1-vitamin-státusz meghatározására a vörösvértestek tiamin-difoszfát(TDP)-függő enzimaktivitásának mérése, mint pl. a transzketoláz (ETK) és aktivitásuk foka (aktivációs koefficiens alfa-ETK) alkalmasak.

Klinikai hatásosság és biztonságosság
A B1-vitaminhiány által okozott betegségek kezelése a B1-vitamin pótlását igénylik, tekintet nélkül a hiány okára és manifesztálódására. Ez már évtizedek óta jól ismert, nemzetközileg elfogadott és a releváns szakirodalomban közzé tett standard. A benfotiamin emberben történő alkalmazása elsősorban e biofaktor-pótlás fontosságának nemzetközi elfogadásán alapszik a neurológiai és cardiovascularis hiányállapotok kezelésében.
A benfotiamin diabeteses polyneuropathiában kifejtett hatásosságát számos kettős vak, placebokontrollos vizsgálat megállapította.
Ezek közül kettőben a benfotiamint monoterápiaként vizsgálták. A Haupt és munkatársai vizsgálatában (2005) a betegeket 400 mg benfotiaminnal, illetve placebóval kezelték. A neuropathia score statisztikailag szignifikáns (p=0,0287) javulását figyelték meg a verum csoportban a placebo csoporttal összehasonlítva. A legkifejezettebb hatás a fájdalom csökkenése volt. A BENDIP vizsgálatban (Benfotiamine in Diabetic Polyneuropathy; Stracke és társai 2008) 165 beteg kapott placebót, illetve 300 mg benfotiamint vagy 600 mg benfotiamint. A terápia során (6 hét) szignifikáns javulás volt a neuropathiás tüneteket értékelő pontszámban (Neuropathy Symptom Score, NSS) a verum csoportoknál (600 mg > 300 mg). Az összegező tünetek teljes pontrendszerében (Total Symptom Score, TSS) a legkifejezettebb javulást a fájdalom-tünetnél találták, melyet a zsibbadás, égő érzés és a paraesthesia követett. A vizsgálat egy nyílt, hosszú távú kiterjesztése során a javulás tovább fokozódott.
További két random, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat (Ledermann, 1989; Stracke, 1996), melyekben a benfotiamint B6- és B12-vitaminnal kombinálva alkalmazták, alátámasztotta a monoterápiás vizsgálatok eredményeit.
A benfotiaminra jellemző a nagyon alacsony toxicitás és a jó tolerálhatóság, és általában nincsenek mellékhatásai. A benfotiaminnal végzett klinikai tanulmányokban, egyes esetekben gastrointestinalis bántalmakat, mint flatulencia, diarrhoea, obstipatio, nausea és hasi fájdalmat írtak le. A benfotiaminnal való oki összefüggés nem kielégítően tisztázott, és dózisfüggő lehet. Nagyon ritka esetekben allergiás reakciókat jelentettek.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A B1-vitamin a legtöbb táplálékban biológiailag aktív tiamin-pirofoszfát formájában található.

Felszívódás
A bélfalon történő felszívódás feltétele, hogy az ott található pirofoszfatáz enzimek a foszfát részt lehasítsák. A felszívódás dózisfüggő, kettős transzport-mechanizmus révén zajlik: 2 ľmol eléréséig aktív felszívódás, 2 ľmol koncentráció felett passzív diffúzió révén. A benfotiamin felszívódása dózisarányos, így a hatóanyag - lipidoldékonysága alapján, a tiaminnal ellentétben - nem mutat telítődési kinetikát.

Eloszlás
Benfotiaminnal szignifikánsan magasabb intracelluláris tiamin- és aktív koenzim koncentrációk érhetők el, mint az orálisan alkalmazott vízoldékony tiamin-származékokkal.

Biotranszformáció
Az orálisan adott, lipidoldékony pro-drug-benfotiamin defoszforilációja a lipidoldékony S-benzoiltiaminná (SBT) a foszfatáz enzimek hatására a belekben történik. Ez jobban szívódik fel, mint a vízoldékony tiaminszármazékok és a vérkeringéssel az intracelluláris térbe kerül. Itt enzimatikus debenzoilálás útján tiaminná alakul, ami végül a tiaminkináz segítségével az aktív koenzim formátummá alakul (kokarboxiláz, más néven tiamindifoszfát). A benfotiamin esetében kimutatták, hogy in vivo biológiailag aktív koenzimekké, tiamin-pirofoszfáttá és -trifoszfáttá alakul. Jelzett benfotiaminnal állatokon végzett, teljes test autoradiográfia során magas radioaktivitást detektáltak az agyban, a szívizomban és rekeszizomban.

Elimináció
A szervezetben naponta kb. 1 mg tiamin bomlik le. A tiamintöbblet a szervezetből a vizelettel kiürül.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Akut-, szubkrónikus- és krónikus toxicitás
Állatokon a nagyon nagy dózisú B1-vitamin bradycardiát okoz. Ezen kívül a vegetatív ganglionok és az izom-végkészülékek blokádjának tünetei fordulnak elő. Állatokon 100 mg/ttkg benfotiamin dózissal végzett krónikus toxikus kísérletekben szervi elváltozásokat nem találtak.

Mutagén- és tumorképző potenciál
Klinikai alkalmazás mellett nem várhatók a B1-vitamin mutagén hatásai. A B1-vitamin tumorképző potenciáljára vonatkozó hosszú távú állatkísérletek nem állnak rendelkezésre.

Reproduktív toxicitás
A B1-vitamin aktív transzporttal bejut a magzatba. A magzat és az újszülött B1-vitamin-koncentrációja meghaladja az anyai B1-vitamin-koncentrációt. A nagy dózisú B1-vitamin hatását állatkísérletekben nem vizsgálták kielégítően.