Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Caprelsa 100 mg filmtabletta A Caprelsa 100 mg filmtabletta kerek, mindkét oldalán domború, fehér, filmbevonatú tabletta, egyik oldalán "Z100" nyomattal. Caprelsa 300 mg filmtabletta A Caprelsa 300 mg filmtabletta ovális alakú, mindkét oldalán domború, fehér, filmbevonatú tabletta, egyik oldalán "Z300" nyomattal. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Caprelsa 100 mg filmtabletta 100 mg vandetanibot tartalmaz filmtablettánként. Caprelsa 300 mg filmtabletta 300 mg vandetanibot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tabletta mag Kalcium-hidrogén-foszfát-dihidrát Mikrokristályos cellulóz Kroszpovidon (A-típusú) Povidon (K 29-32) Magnézium-sztearát Filmbevonat Hipromellóz Makrogol (300) Titán-dioxid (E171) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Caprelsa agresszív és tünetekkel járó, RET- (Rearranged during Transfection - transzfekció alatti átrendeződés) mutációt mutató, medullaris pajzsmirigy-carcinoma (MTC) kezelésére javallott olyan betegeknél, akiknek nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló betegsége van. A Caprelsa felnőttek, valamint 5 éves vagy idősebb gyermekek és serdülők számára javallott. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést a medullaris pajzsmirigy-carcinoma (MTC) kezelésében és a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában, valamint az elektrokardiogram (EKG) kiértékelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. Transzfekció alatti átrendeződés- (Rearranged during transfection - RET) státusz Mivel a rendelkezésre álló adatok alapján a Caprelsa aktivitása elégtelen azoknál a betegeknél, akiknél nem mutattak ki RET mutációt, a Caprelsa-kezelés megkezdése előtt validált vizsgálattal igazolni kell a RET-mutáció meglétét. A RET mutációs státusz meghatározásakor szövetmintát kell venni, lehetőség szerint inkább a kezelés megkezdésekor, nem pedig a diagnózis felállítása idején. Adagolás MTC-s felnőtt betegek számára A javasolt dózis 300 mg naponta egyszer, étkezés közben vagy attól függetlenül, minden nap megközelítőleg ugyanabban az időpontban bevéve. Ha egy dózis kimaradt, azonnal be kell venni, amint a beteg eszébe jut. Ha a következő dózisig kevesebb mint 12 óra van hátra, a betegnek nem szabad bevennie a kihagyott dózist. A beteg ne vegyen be kétszeres dózist (két dózist egyszerre) a kihagyott dózis pótlására. Dózismódosítás MTC-ben szenvedő felnőtt betegeknél A kezelés elkezdése előtt a QTc-távolságot pontosan meg kell állapítani. A nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai (CTCAE - common terminology criteria for adverse events) szerinti 3. fokozatú vagy súlyosabb toxicitás, vagy a QTc-távolságnak az EKG-n történő megnyúlása esetén a vandetanib adagolását legalább átmenetileg abba kell hagyni, és csökkentett dózissal kell újra kezdeni, ha a toxicitás megszűnt, vagy CTCAE 1. fokozatúra mérséklődött (lásd 4.4 pont). A napi 300 mg-os adagot 200 mg-ra (két 100 mg-os tablettára), majd ha szükséges, 100 mg-ra lehet csökkenteni. A betegeket megfelelő módon monitorozni kell. A 19 napos felezési idő miatt előfordulhat, hogy a mellékhatások, köztük a megnyúlt QTc-távolság nem szűnnek meg gyorsan (lásd 4.4 pont). Adagolás MTC-ben szenvedő gyermek- és serdülő korú betegeknél Gyermek- és serdülő korú betegeknél az adagolást a testfelszín (Body Surface Area/BSA) mg/m2 érték alapján kell meghatározni. A Caprelsa-val kezelt gyermekgyógyászati betegeknek és gondozóiknak oda kell adni az adagolási útmutatót, és tájékoztatni kell őket az első felírásnál az alkalmazandó helyes adagról és minden további adagmódosításról. A javasolt adagolási sémák és adagmódosítások az 1. táblázatban találhatók. 1. táblázat: Adagolási nomogram MTC-ben szenvedő gyermek- és serdülő korú betegek számára BSA (m2) Kezdő adag (mg)a Adagemelés (mg)b ha 8 hét után is jól tolerálta a kezdő adagot Adagcsökkentés (mg) c 0,7 - <0,9 100 másnaponta 100 naponta - 0,9 - <1,2 100 naponta 7 napos séma: 100-200-100-200-100- 200-100 100 másnaponta 1,2 - <1,6 7 napos séma: 100-200-100-200-100- 200-100 200 naponta 100 naponta ? 1,6 200 naponta 300 naponta 7 napos séma: 100-200-100-200-100- 200-100 a A kezdő dózis az a dózis, amivel a kezelést el kell kezdeni b 150 mg/m2-nél nagyobb vandetanib-dózisokat gyermek- és serdülő korú betegek körében végzett klinikai vizsgálatokban nem alkalmaztak c Azoknak a betegeknek, akiknél mellékhatás miatt dóziscsökkentésre van szükség, a vandetanib szedését legalább egy hétre abba kell hagyniuk. Az adagolást ezután csökkentett dózissal lehet újrakezdeni, amennyiben a mellékhatás teljesen megszűnt. Dózismódosítás MTC-ben szenvedő gyermek- és serdülő korú betegeknél • 3-as fokozatú CTCAE vagy súlyosabb toxicitás vagy a QTc-távolságnak az EKG-n történő megnyúlása esetén, a vandetanib adagolását legalább átmenetileg abba kell hagyni, és csökkentett adaggal kell újrakezdeni, ha a toxicitás megszűnt, vagy a CTCAE 1-es fokozatúra mérséklődött. • Kezdő dózison lévő betegeknek (a 1. táblázat) csökkentett dózissal javasolt (c 1. táblázat). • Emelt dózison lévő betegeknek (b 1. táblázat) kezdő dózissal javasolt (a 1. táblázat). Amennyiben egyéb, a közös terminológia kritériumai szerinti 3-as fokozatú nemkívánatos esemény (CTCAE) vagy súlyosabb toxicitás vagy a QTc-távolságnak az EKG-n történő megnyúlása fordul elő, a Caprelsa adagolását legalább átmenetileg abba kell hagyni, és csökkentett dózissal (c 1. táblázat) kell újrakezdeni, ha a toxicitás megszűnt vagy a CTCAE 1-es fokozatúra javult. • Amennyiben további 3-as fokozatú CTCAE vagy súlyosabb toxicitás vagy a QTc-távolságnak az EKG-n történő megnyúlása fordul elő, a vandetanib adagolását végleg le kell állítani. A betegeket megfelelő módon monitorozni kell. A 19 napos felezési idő miatt előfordulhat, hogy a mellékhatások, köztük a megnyúlt QTc-távolság nem szűnnek meg gyorsan (lásd 4.4 pont). Időtartam A vandetanibot addig lehet adni, amíg a betegség progrediál, vagy amíg a kezelés folytatásából származó előny meghaladja annak kockázatát, figyelembe véve a nemkívánatos eseményeknek a tumor státusz klinikai stabilizációjának mértékéhez viszonyított súlyosságát (lásd 4.8 pont). Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A Caprelsa 5 évesnél fiatalabb gyermekeknek nem adható. A Caprelsa biztonságosságát és hatásosságát 5 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. 9 évesnél fiatalabb, örökletes MTC-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegek esetében nincs tapasztalat (lásd 5.1 pont). Az 5 - 18 éves korú betegeknél az 1. táblázatban található nomogram szerinti adagokat kell alkalmazni. 150 mg/m2-nél nagyobb vandetanib adagokat gyermekgyógyászati betegek körében végzett klinikai vizsgálatokban nem alkalmaztak. Idősek Idős betegeknél nem szükséges a kezdő dózis módosítása. Korlátozott mennyiségű klinikai adat van a vandetanibbal a medullaris pajzsmirigy-carcinomában szenvedő, 75 évnél idősebb betegekkel. Vesekárosodás MTC-ben szenvedő felnőtt betegeknél Egy enyhe, közepesen súlyos, súlyos vesekárosodásban szenvedő önkéntesekkel végzett farmakokinetikai vizsgálat azt mutatta, hogy egyetlen adag adása után a vandetanib-expozíció a kiindulási értékhez képest az 1,5-szeresére nőtt az enyhe, 1,6-szeresére a közepesen súlyos (kreatinin-clearance ?30 - <50 ml/perc) és 2-szeresére a súlyos (a clearance kevesebb mint 30 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). A klinikai adatok arra utalnak, hogy az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a kezdő adag módosítása. A közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a 300 mg-os adaggal korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre: 6 beteg közül 5-nél az adagot 200 mg-ra kellett csökkenteni egy mellékhatás, a QT-szakasz megnyúlása miatt. A közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a kezdő adagot 200 mg-ra kell csökkenteni, ugyanakkor a 200 mg biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg (lásd 4.4 pont). A vandetanib alkalmazása a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt, mivel a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre, és a biztonságosságot és a hatásosságot nem állapították meg. Vesekárosodás MTC-ben szenvedő gyermek- és serdülő korú betegeknél Vesekárosodásban szenvedő gyermek- és serdülő korú betegek esetében nincs a vandetanib alkalmazásával kapcsolatos tapasztalat. Figyelembe véve a vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél rendelkezésre álló adatokat: • Enyhe vesekárosodásban szenvedő gyermek- és serdülő korú betegeknél nem ajánlott a kezdő dózis módosítása. • Az 1. táblázatban meghatározott csökkentett dózist kell alkalmazni közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermek- és serdülő korú betegeknél. A kezelőorvosnak egyedileg kell kezelnie a beteget, különösen az alacsony BSA-val rendelkező gyermek- és serdülő korú betegeket. • A vandetanib alkalmazása súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermek- és serdülő korú betegeknél nem javasolt. Májkárosodás Nem javasolt a vandetanib alkalmazása májkárosodásban szenvedő felnőtt, valamint gyermek- és serdülő korú betegeknél (a szérum-bilirubinszint magasabb, mint a referenciatartomány felső határának (upper limit of reference range - ULRR) 1,5-szerese, ez a feltétel nem vonatkozik a Gilbertkórban szenvedőkre, valamint, ha a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT/ALAT), a glutamátoxálacetát-transzamináz (GOT/ASAT) vagy az alkalikus foszfatáz (ALP) magasabb, mint az ULRR 2,5-szerese, illetve magasabb annak 5-szörösénél, ha ezt a kezelőorvos a májáttétekkel összefüggőnek ítéli meg), mivel a májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre, és a biztonságosságot és a hatásosságot nem állapították meg (lásd 4.4 pont). Az önkéntesektől származó farmakokinetikai adatok arra utalnak, hogy az enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a kezdő adag módosítása (lásd 5.2 pont). Az alkalmazás módja A Caprelsa-t szájon át kell alkalmazni. Azoknak a betegeknek, akik nehezen nyelnek, a vandetanib-tabletták fél pohár nem szénsavas ivóvízben diszpergálhatók. Más folyadék nem használható. A tablettát összetörés nélkül vízbe kell dobni, és addig kell keverni (megközelítőleg 10 perc), amíg fel nem oldódik, és a keletkezett diszperziót azonnal le kell nyelni. A pohárban lévő maradékot össze kell keverni egy fél pohár vízzel, és le kell nyelni. A folyadék beadható még nasogastricus szondán vagy gastrostomiás kanülön keresztül is. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok • A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. • Kongenitális hosszú QTc-szindróma. • A 480 ms-ot meghaladó QTc-távolságú betegek. • A vandetanib egyidejű alkalmazása a következő gyógyszerekkel, amelyekről ismert, hogy azok is megnyújtják a QTc-távolságot és/vagy torsades de pointes-t idéznek elő: arzén, ciszaprid, intravénás (iv.) eritromicin, toremifen, mizolasztin, moxifloxacin, az Ia és a III osztályba tartozó antiarrhythmiás szerek (lásd 4.5 pont). • Szoptatás (lásd 4.6 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A társult kockázatokra való tekintettel fontos a vandetanib-kezelést az olyan betegekre korlátozni, akiknek valóban szükségük van a kezelésre, vagyis azokra, akiknek tünetekkel járó, agresszív lefolyású betegségük van. Önmagában sem a tünetekkel járó, sem a progresszív betegség nem elegendő ahhoz, hogy vandetanib-kezelést tegyen szükségessé. Az obszervációval telő várakozás ideje alatt a biológiai markerek, mint például a kalcitonin- és/vagy a carcinoembrionális antigénszint megváltozásának mértéke, valamint tumortérfogat megváltozásának mértéke nemcsak azoknak a betegeknek a felismerését segítheti, akiknek kezelésre van szükségük, hanem a vandetanib-kezelés elkezdésének optimális pillanatát is segíthet eldönteni. QTc-megnyúlás és torsades de pointes A 300 mg-os vandetanib dózis a QTc jelentős és koncentrációfüggő megnyúlásával járt (átlagosan 28 ms, medián érték 35 ms). Az első QT-megnyúlás leggyakrabban a kezelés első 3 hónapjában alakult ki, de az első megjelenés ezután is bekövetkezhetett. A vandetanib felezési ideje (19 nap) különösen problematikussá teszi a QTc-távolság megnyúlását (lásd 4.8 pont). Egy III. fázisú vizsgálatban napi 300 mg-os dózis mellett medullaris pajzsmirigy-carcinomában 500 ms fölötti QTc-megnyúlást az EKG-n a betegek 11%-ánál észleltek. Az EKG-n észlelt QTc-megnyúlás dózisfüggőnek tűnik. A napi 300 mg vandetanibot kapó betegeknél nem gyakran torsades de pointes-ról és kamrai tachycardiáról számoltak be. A torsades kockázata magasabb lehet az olyan betegeknél, akiknek elektrolit-egyensúlyzavara van (lásd 4.8 pont). A vandetanib-kezelés nem kezdhető el az olyan betegeknél, akiknek a QT-távolsága az EKG-n nagyobb, mint 480 ms. A vandetanib nem adható olyan betegeknek, akiknek az anamnaesisében torsades de pointes szerepel. A vandetanibot ventricularis arrhythmiában vagy nemrégiben myocardialis infarctuson átesett betegeknél nem vizsgálták. A kezelés megkezdésekor és a kezelés megkezdése utáni 1., 3., 6. és 12. héten, majd azt követően legalább egy évig minden 3. hónapban EKG-t, valamint szérum kálium-, kalcium- és magnézium-, valamint pajzsmirigyserkentő-hormon szintet (TSH) kell nézni. Ezt az ütemtervet kell alkalmazni a QTc-megnyúlás miatti dóziscsökkentés, valamint az adagolás két hétnél hosszabb időre történő megszakítása utáni időszakban is. Az EKG- és vérvizsgálatokat ezalatt az idő alatt és ezt követően is el kell végezni, ha az klinikailag indokolt. A QTc-távolság gyakori EKG-ellenőrzését folytatni kell. A szérum kálium-, a szérum magnézium- és szérum kalciumszintet az EKG-n észlelt QTc-megnyúlás kockázatának csökkentése érdekében a normál tartományon belül kell tartani. Hasmenés, a hasmenés/dehydratio fokozódása, elektrolit-egyensúlyzavar és/vagy a vesefunkció károsodása esetén a QTc-távolság, az elektrolitszintek és a veseműködés kiegészítő ellenőrzése szükséges. Ha a QTc-távolság jelentősen emelkedik, de 500 ms alatt van, kardiológus tanácsát kell kérni. A vandetanibnak olyan hatóanyagokkal történő együttes adása, amelyekről ismert, hogy megnyújtják az EKG-n a QTc-távolságot, ellenjavallt vagy nem javasolt (lásd 4.3 és 4.5 pont). A vandetanib és az ondanzetron egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Azoknak a betegeknek, akiknél a QTc-távolság értéke legalább egyszer eléri az 500 ms-ot, a vandetanib szedését abba kell hagyniuk. Az adagolás csökkentett dózissal újra elkezdhető, miután a QTc-távolság bizonyítottan visszatért a kezelés előtti értékre, és az esetleges elektrolit-egyensúlyzavar helyreállítása megtörtént. Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma, PRES (reverzibilis posterior leukoencephalopathia szindróma - RPLS) Nem gyakran PRES-t, egy, az agy MR-vizsgálatával diagnosztizált, subcorticális vasogén oedema okozta szindrómát észleltek a kemoterápiával kombinált vandetanib-kezelés esetén. A vandetanibot monoterápiában kapó betegeknél is posterior reverzibilis encephalopathia szindrómát figyeltek meg. Erre a szindrómára kell gondolni minden olyan betegnél, akinél görcsrohamok, fejfájás, látászavarok, zavartság vagy a mentális funkciók megváltozása jelentkezik. Minden olyan betegnél, akinél görcsrohamok, zavartság vagy a mentális funkciók megváltozása jelentkezik, agyi MRI-t kell végezni. Bőrt érintő súlyos mellékhatások és egyéb bőrreakciók Bőrt érintő súlyos mellékhatásokat, köztük potenciálisan életveszélyes toxikus epidermalis necrolysist (TEN) és Stevens-Johnson-szindrómát (SJS) jelentettek a vandetanib-kezeléssel összefüggésben. A gyógyszer felírásakor tájékoztatni kell a betegeket a bőrreakciók jeleiről és tüneteiről, és szorosan monitorozni őket a bőrreakciók mielőbbi felismerése érdekében. SJS vagy TEN gyanúja esetén a vandetanib-kezelést fel kell függeszteni és a beteget szakrendelésre kell utalni kivizsgálásra és kezelésre. Igazolt SJS és TEN esetén a vandetanib alkalmazását véglegesen le kell állítani és (szükség szerint) fontolóra kell venni egy alternatív kezelési lehetőséget. Fényérzékenységi reakciókat figyeltek meg a vandetanibot kapó betegeknél. A napsugárzással szemben óvintézkedéseket kell tenni, és a vandetanib-kezeléssel járó fototoxicitási reakciók potenciális kockázata miatt védőruházatot kell viselni és/vagy fényvédő krémet kell alkalmazni. Az enyhe vagy közepesen súlyos bőrreakciók tüneti kezeléssel, dóziscsökkentéssel, vagy a gyógyszer átmeneti felfüggesztésével kezelhetők. Hasmenés A hasmenés egy betegséggel összefüggő tünet, valamint a vandetanib ismert mellékhatása. A hasmenés kezelésére a rutinszerűen alkalmazott hasmenéselleni szerek javasoltak. A QTc-t és a szérumelektrolitokat gyakrabban kell ellenőrizni. Amennyiben súlyos hasmenés (CTCAE 3-4. fokozatú) alakul ki, a vandetanib adását abba kell hagyni, amíg a hasmenés nem javul. Javuláskor a kezelést csökkentett dózissal újra kell kezdeni (lásd 4.2 és 4.8 pont). Vérzés Elővigyázatosság szükséges, amikor a vandetanibot olyan betegeknek adják, akiknek agyi áttéteik vannak, mivel intracraniális vérzésről számoltak be. Szívelégtelenség A vandetanibot kapó betegeknél szívelégtelenséget figyeltek meg. A szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a kezelés átmeneti vagy végleges felfüggesztése lehet szükséges. Előfordulhat, hogy a vandetanib abbahagyásakor ez nem múlik el. Bizonyos esetekben halálos volt. Hypertonia A vandetanibbal kezelt betegeknél hypertoniát figyeltek meg, beleértve a hypertoniás krízist is. A betegeket a hypertonia tekintetében ellenőrizni, és megfelelően kezelni kell. Ha a magas vérnyomás gyógyszeres kezeléssel nem szüntethető meg, akkor a vandetanib adását addig nem szabad újra kezdeni, amíg a vérnyomást nem sikerült gyógyszeresen beállítani. Szükséges lehet a dózis csökkentése (lásd 4.8 pont). Sebgyógyulási szövődmények Nem végeztek célzott vizsgálatokat a vandetanib sebgyógyulásra gyakorolt hatásával kapcsolatban. Sebgyógyulási zavar fordulhat elő a VEGF-jelútgátló kezelést kapó betegeknél és ezt a vandetanibbal kezelt betegeknél is jelentették. Habár a vandetanib-kezelés tervezett műtét előtti megszakításának optimális időtartamára vonatkozóan korlátozott számú bizonyíték áll rendelkezésre, az előny/kockázat egyéni mérlegelése alapján, meg kell fontolni a vandetanib-kezelés átmeneti felfüggesztését legalább 4 héttel az elektív műtét előtt. Nagyobb műtéti beavatkozás után, a vandetanib-kezelés újrakezdéséről a megfelelő mértékű sebgyógyulás klinikai értékelése alapján kell dönteni. Aneurysma és arteria-dissectio A VEGF-jelútgátlók alkalmazása a hypertoniás és a nem magas vérnyomású betegeknél egyaránt aneurysmák és/vagy arteria dissectiók kialakulását segítheti elő. A vandetanib-kezelés megkezdése előtt ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az olyan rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, mint hypertonia vagy a kórtörténetben előforduló aneurysma. Veseelégtelenség Veseelégtelenséget jelentettek vandetanibbal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont, Nemkívánatos hatások, mellékhatások). Szükségessé válhat a kezelés felfüggesztése, dózismódosítás vagy a kezelés leállítása (lásd 4.2 pont). Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a vandetanib-expozíció fokozott. Közepesen súlyos vesekárosodásban (creatinine clearance ?30 <50 ml/perc) szenvedő betegeknél a vandetanib kezdő dózisát 200 mg-ra kell csökkenteni és a QT-szakaszt szorosan ellenőrizni kell. A vandetanib alkalmazása a súlyos vesekárosodásban szenvedő (clearance <30 ml/perc) betegeknél nem javasolt (lásd 4.2, 5.1 és 5.2 pont). A dialízisre szoruló, végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Májkárosodás A vandetanib alkalmazása májkárosodásban szenvedő betegeknél (a szérum bilirubinszint magasabb, mint a normálérték felső határának 1,5-szerese) nem javasolt, mivel a májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre, és a biztonságosságot és a hatásosságot nem állapították meg. Az önkéntesektől származó farmakokinetikai adatok arra utalnak, hogy az enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a kezdő adag módosítása (lásd 4.2 és 5.2 pont). A glutamát-piruvát-transzamináz-szint emelkedése A glutamát-piruvát-transzamináz-szint emelkedése gyakran fordul elő a vandetanibbal kezelt betegeknél. Az emelkedések többsége a kezelés folytatása mellett is megszűnik, míg másik része a kezelés rendszerint 1-2 hetes abbahagyása után múlik el. Az alanin-aminotranszferáz rendszeres időközönként történő monitorozása javasolt. Interstitialis tüdőbetegség A vandetanibot kapó betegeknél interstitialis tüdőbetegséget észleltek, és az esetek némelyike halálos kimenetelű volt. Ha egy betegnél légzési tünetek, például dyspnoe, köhögés és láz jelentkeznek, a vandetanib-kezelést meg kell szakítani, és azonnali kivizsgálást kell kezdeni. Ha az interstitialis tüdőbetegség diagnózisa megerősítésre kerül, akkor a vandetanib adását véglegesen abba kell hagyni, és a beteget a megfelelő módon kezelni kell. CYP3A4-induktorok A vandetanib és az erős CYP3A4-induktorok (mint például a rifampicin, lyukaslevelű orbáncfű, karbamazepin, fenobarbitál) egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont). A calcitonin kevesebb mint 500 pg/ml A vandetanib kedvező hatását olyan betegeknél, akiknek a calcitonin-szintje 500 pg/ml alatt van, nem határozták meg, ezért a vandetanib-kezeléssel összefüggő kockázatok miatt annak alkalmazását az olyan betegeknél, akiknél a calcitonin szintje < 500 pg/ml, gondosan mérlegelni kell. Gyermekek és serdülők Egy gyermek- és serdülő korú betegek körében végzett vizsgálatban az összes ellenőrzés alkalmával elvégzett magasságmérés alapján minden vandetanibot kapó gyermek és serdülő lineáris növekedést mutatott. Hosszú távú biztonságossági adatok azonban gyermekgyógyászati betegeknél nem állnak rendelkezésre. Betegeknek szóló információs kártya Minden Caprelsa-t felíró orvosnak ismernie kell az orvosoknak szóló tájékoztatót, valamint a kezelési ajánlásokat. A felíró orvosnak meg kell beszélnie a beteggel a Caprelsa-kezelés kockázatait. Minden recept mellé adni kell a betegnek egy betegeknek szóló információs kártyát. 4.9 Túladagolás A vandetanib túladagolásnak nincs specifikus kezelése, és a túladagolás lehetséges tüneteit nem állapították meg. Egészséges önkéntesekkel és betegekkel végzett vizsgálatokban 300 mg-os és afeletti adagok többszöri adásánál néhány mellékhatás, mint például a bőrkiütés, a hasmenés és a hypertonia gyakoriságának növekedését és súlyosságának fokozódását észlelték. Emellett a QTc-távolság megnyúlás és torsades de pointes lehetőségét mérlegelni kell. 150 mg/m2-nél nagyobb vandetanib adagokat gyermekgyógyászati betegek körében végzett klinikai vizsgálatokban nem alkalmaztak. A túladagolással járó mellékhatások kezelése tüneti. Főként a súlyos hasmenést kell megfelelő módon kezelni. Túladagolás esetén a további adagokat el kell hagyni, és megfelelő intézkedéseket kell tenni annak bizonyítása érdekében, hogy nem alakult-e ki nemkívánatos esemény, azaz 24 órán belüli EKG a QTc-távolság megnyúlásának meghatározására. A túladagolással kapcsolatos mellékhatások elnyúlhatnak a vandetanib hosszú felezési ideje miatt (lásd 5.2 pont). Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakokinetikai kölcsönhatások A vandetanib más gyógyszerekre gyakorolt hatása Egészséges egyéneknél a vandetanib egyszeri, 800 mg-os adagjának egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a midazolam (CYP3A4-szubsztrát) expozícióját. A vandetanib a szerves kation transzporter 2 (organic cation transporter 2 - OCT 2) inhibitora. Vandetanibbal történő együttadáskor az OCT 2-re nézve vad típusú, egészséges egyéneknél a metformin (OCT 2-szubsztrát) AUC(0-t) és Cmax értéke sorrendben 74%-kal, illetve 50%-kal emelkedett meg, a CLR értéke pedig 52%-kal csökkent. A vandetanibot és metformint együtt kapó betegeknél megfelelő klinikai és / vagy laboratóriumi monitorozás ajánlott, és az ilyen betegeknél a metformin kisebb adagjára lehet szükség. Egészséges egyéneknél együttadáskor a digoxin (P-gp-szubsztrát) AUC(0-t) és Cmax értéke, a vandetanib P-gp gátló hatása következtében sorrendben 23%-kal, illetőleg 29%-kal nőtt. Továbbá a digoxin bradycardiát kiváltó hatása növelheti a vandetanib-okozta QTc-távolság-megnyúlás és a torsades de pointes kockázatát. Ezért a vandetanibot és digoxint együtt kapó betegeknél megfelelő klinikai (pl. EKG) és / vagy laboratóriumi monitorozás ajánlott, és az ilyen betegeknél a digoxin kisebb adagjára lehet szükség. (A monitorozással kapcsolatban lásd a 4.2 Adagolás és alkalmazás, valamint a 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések pontokat.) Más P-gp-szubsztrátok, mint például a dabigatran, tekintetében a vandetanibbal történő egyidejű alkalmazáskor klinikai monitorozás javasolt. Más gyógyszerek vandetanibra gyakorolt hatása Egészséges egyéneknél nem mutatkozott klinikailag jelentős interakció a vandetanib (egyszeri 300 mg-os dózis) és az erős CYP3A4-inhibitor itrakonazol (napi egyszeri, 200 mg-os, ismételt dózisok) között. Egy egészséges férfi alanyokkal végzett klinikai vizsgálatban a vandetanib expozíciója 40%-kal csökkent, ha a potens CYP3A4-induktor rifampicinnel adták együtt. A vandetanib erős CYP3A4-induktorokkal történő egyidejű alkalmazását kerülni kell. Egészséges egyéneknél a vandetanib Cmax értéke 15%-kal csökkent, míg az AUC(0-t) nem változott, amikor omeprazollal egyidejűleg alkalmazták. A ranitidinnel történő együttes alkalmazás a vandetanibnak sem a Cmax, sem az AUC(0-t) értékére nem volt hatással. Ezért a vandetanib omeprazollal vagy ranitidinnel való egyidejű alkalmazása nem igényel dózismódosítást. Farmakodinámiás kölcsönhatások A vandetanib-kiválasztódás egyik útvonala a változatlan formájú vandetanib biliáris excretiója. A vandetanib nem szubsztrátja a multidrug rezisztencia protein 2-nek (MRP2), a P-glikoproteinnek (P-gp) vagy az emlőrák rezisztencia proteinnek (breast cancer resistance protein - BCRP). A QTc-távolságot ismerten megnyújtó gyógyszerek Kimutatták, hogy a vandetanib megnyújtja az EKG-n a QTc-távolságot. Nem gyakran torsades de pointes-t jelentettek. Ezért a vandetanib egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyekről ismert, hogy azok is megnyújtják a QTc-távolságot és/vagy torsades de pointes-t idéznek elő, a létező alternatív kezelésektől függően vagy ellenjavallt, vagy nem javasolt. • Ellenjavallt kombinációk (lásd 4.3 pont): ciszaprid, intravénás (iv.) eritromicin, toremifen, mizolasztin, moxifloxacin, arzén, az Ia és a III osztályba tartozó antiarrhythmiás szerek. • Nem javasolt kombinációk: metadon, haloperidol, amiszulprid, klórpromazin, szulpirid, zuklopentixol, halofantrin, pentamidin és lumefantrin. Hasmenés kialakulásakor vagy annak súlyosbodásakor, ha nincs megfelelő alternatív terápia, a nem javasolt kombinációk a QTc-távolság EKG-val történő kiegészítő monitorozása, az elektrolitszintek vizsgálata és további kontroll mellett alkalmazhatók. Egy farmakodinámiás és farmakokinetikai interakciós vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy egészséges egyéneknél az ondanzetronnal történő egyidejű alkalmazásnak csekély hatása volt a vandetanib farmakokinetikájára, de kismértékű, megközelítőleg 10 ms-os additív hatása volt a QTc-távolság megnyúlására. Ezért az ondanzetron és a vandetanib egyidejű alkalmazása nem javasolt. Ha az ondanzetront vandetanibbel adják, a szérum elektrolitok és az EKG szorosabb monitorozása és a rendellenességek agresszív kezelése szükséges. K-vitamin-antagonisták A rákos betegek fokozott thrombosis kockázata miatt az antikoagulánsok alkalmazása gyakori. Tekintettel az antikoagulánsokra adott válaszreakció nagy egyénenkénti variabilitására, valamint a K-vitamin-antagonisták és a kemoterápia közötti kölcsönhatás lehetőségére, ha a beteg K-vitamin antagonistákkal történő kezelése mellett döntenek, akkor az INR (nemzetközi normalizált arány) gyakoribb ellenőrzése javasolt. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 pont, Nemkívánatos hatások, mellékhatások). Szükségessé válhat a kezelés felfüggesztése, dózismódosítás vagy a kezelés leállítása (lásd 4.2 pont). Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a vandetanib-expozíció fokozott. Közepesen súlyos vesekárosodásban (creatinine clearance ?30 <50 ml/perc) szenvedő betegeknél a vandetanib kezdő dózisát 200 mg-ra kell csökkenteni és a QT-szakaszt szorosan ellenőrizni kell. A vandetanib alkalmazása a súlyos vesekárosodásban szenvedő (clearance <30 ml/perc) betegeknél nem javasolt (lásd 4.2, 5.1 és 5.2 pont). A dialízisre szoruló, végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Májkárosodás A vandetanib alkalmazása májkárosodásban szenvedő betegeknél (a szérum bilirubinszint magasabb, mint a normálérték felső határának 1,5-szerese) nem javasolt, mivel a májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre, és a biztonságosságot és a hatásosságot nem állapították meg. Az önkéntesektől származó farmakokinetikai adatok arra utalnak, hogy az enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a kezdő adag módosítása (lásd 4.2 és 5.2 pont). A glutamát-piruvát-transzamináz-szint emelkedése A glutamát-piruvát-transzamináz-szint emelkedése gyakran fordul elő a vandetanibbal kezelt betegeknél. Az emelkedések többsége a kezelés folytatása mellett is megszűnik, míg másik része a kezelés rendszerint 1-2 hetes abbahagyása után múlik el. Az alanin-aminotranszferáz rendszeres időközönként történő monitorozása javasolt. Interstitialis tüdőbetegség A vandetanibot kapó betegeknél interstitialis tüdőbetegséget észleltek, és az esetek némelyike halálos kimenetelű volt. Ha egy betegnél légzési tünetek, például dyspnoe, köhögés és láz jelentkeznek, a vandetanib-kezelést meg kell szakítani, és azonnali kivizsgálást kell kezdeni. Ha az interstitialis tüdőbetegség diagnózisa megerősítésre kerül, akkor a vandetanib adását véglegesen abba kell hagyni, és a beteget a megfelelő módon kezelni kell. CYP3A4-induktorok A vandetanib és az erős CYP3A4-induktorok (mint például a rifampicin, lyukaslevelű orbáncfű, karbamazepin, fenobarbitál) egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont). A calcitonin kevesebb mint 500 pg/ml A vandetanib kedvező hatását olyan betegeknél, akiknek a calcitonin-szintje 500 pg/ml alatt van, nem határozták meg, ezért a vandetanib-kezeléssel összefüggő kockázatok miatt annak alkalmazását az olyan betegeknél, akiknél a calcitonin szintje < 500 pg/ml, gondosan mérlegelni kell. Gyermekek és serdülők Egy gyermek- és serdülő korú betegek körében végzett vizsgálatban az összes ellenőrzés alkalmával elvégzett magasságmérés alapján minden vandetanibot kapó gyermek és serdülő lineáris növekedést mutatott. Hosszú távú biztonságossági adatok azonban gyermekgyógyászati betegeknél nem állnak rendelkezésre. Betegeknek szóló információs kártya Minden Caprelsa-t felíró orvosnak ismernie kell az orvosoknak szóló tájékoztatót, valamint a kezelési ajánlásokat. A felíró orvosnak meg kell beszélnie a beteggel a Caprelsa-kezelés kockázatait. Minden recept mellé adni kell a betegnek egy betegeknek szóló információs kártyát. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakokinetikai kölcsönhatások A vandetanib más gyógyszerekre gyakorolt hatása Egészséges egyéneknél a vandetanib egyszeri, 800 mg-os adagjának egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a midazolam (CYP3A4-szubsztrát) expozícióját. A vandetanib a szerves kation transzporter 2 (organic cation transporter 2 - OCT 2) inhibitora. Vandetanibbal történő együttadáskor az OCT 2-re nézve vad típusú, egészséges egyéneknél a metformin (OCT 2-szubsztrát) AUC(0-t) és Cmax értéke sorrendben 74%-kal, illetve 50%-kal emelkedett meg, a CLR értéke pedig 52%-kal csökkent. A vandetanibot és metformint együtt kapó betegeknél megfelelő klinikai és / vagy laboratóriumi monitorozás ajánlott, és az ilyen betegeknél a metformin kisebb adagjára lehet szükség. Egészséges egyéneknél együttadáskor a digoxin (P-gp-szubsztrát) AUC(0-t) és Cmax értéke, a vandetanib P-gp gátló hatása következtében sorrendben 23%-kal, illetőleg 29%-kal nőtt. Továbbá a digoxin bradycardiát kiváltó hatása növelheti a vandetanib-okozta QTc-távolság-megnyúlás és a torsades de pointes kockázatát. Ezért a vandetanibot és digoxint együtt kapó betegeknél megfelelő klinikai (pl. EKG) és / vagy laboratóriumi monitorozás ajánlott, és az ilyen betegeknél a digoxin kisebb adagjára lehet szükség. (A monitorozással kapcsolatban lásd a 4.2 Adagolás és alkalmazás, valamint a 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések pontokat.) Más P-gp-szubsztrátok, mint például a dabigatran, tekintetében a vandetanibbal történő egyidejű alkalmazáskor klinikai monitorozás javasolt. Más gyógyszerek vandetanibra gyakorolt hatása Egészséges egyéneknél nem mutatkozott klinikailag jelentős interakció a vandetanib (egyszeri 300 mg-os dózis) és az erős CYP3A4-inhibitor itrakonazol (napi egyszeri, 200 mg-os, ismételt dózisok) között. Egy egészséges férfi alanyokkal végzett klinikai vizsgálatban a vandetanib expozíciója 40%-kal csökkent, ha a potens CYP3A4-induktor rifampicinnel adták együtt. A vandetanib erős CYP3A4-induktorokkal történő egyidejű alkalmazását kerülni kell. Egészséges egyéneknél a vandetanib Cmax értéke 15%-kal csökkent, míg az AUC(0-t) nem változott, amikor omeprazollal egyidejűleg alkalmazták. A ranitidinnel történő együttes alkalmazás a vandetanibnak sem a Cmax, sem az AUC(0-t) értékére nem volt hatással. Ezért a vandetanib omeprazollal vagy ranitidinnel való egyidejű alkalmazása nem igényel dózismódosítást. Farmakodinámiás kölcsönhatások A vandetanib-kiválasztódás egyik útvonala a változatlan formájú vandetanib biliáris excretiója. A vandetanib nem szubsztrátja a multidrug rezisztencia protein 2-nek (MRP2), a P-glikoproteinnek (P-gp) vagy az emlőrák rezisztencia proteinnek (breast cancer resistance protein - BCRP). A QTc-távolságot ismerten megnyújtó gyógyszerek Kimutatták, hogy a vandetanib megnyújtja az EKG-n a QTc-távolságot. Nem gyakran torsades de pointes-t jelentettek. Ezért a vandetanib egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyekről ismert, hogy azok is megnyújtják a QTc-távolságot és/vagy torsades de pointes-t idéznek elő, a létező alternatív kezelésektől függően vagy ellenjavallt, vagy nem javasolt. • Ellenjavallt kombinációk (lásd 4.3 pont): ciszaprid, intravénás (iv.) eritromicin, toremifen, mizolasztin, moxifloxacin, arzén, az Ia és a III osztályba tartozó antiarrhythmiás szerek. • Nem javasolt kombinációk: metadon, haloperidol, amiszulprid, klórpromazin, szulpirid, zuklopentixol, halofantrin, pentamidin és lumefantrin. Hasmenés kialakulásakor vagy annak súlyosbodásakor, ha nincs megfelelő alternatív terápia, a nem javasolt kombinációk a QTc-távolság EKG-val történő kiegészítő monitorozása, az elektrolitszintek vizsgálata és további kontroll mellett alkalmazhatók. Egy farmakodinámiás és farmakokinetikai interakciós vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy egészséges egyéneknél az ondanzetronnal történő egyidejű alkalmazásnak csekély hatása volt a vandetanib farmakokinetikájára, de kismértékű, megközelítőleg 10 ms-os additív hatása volt a QTc-távolság megnyúlására. Ezért az ondanzetron és a vandetanib egyidejű alkalmazása nem javasolt. Ha az ondanzetront vandetanibbel adják, a szérum elektrolitok és az EKG szorosabb monitorozása és a rendellenességek agresszív kezelése szükséges. K-vitamin-antagonisták A rákos betegek fokozott thrombosis kockázata miatt az antikoagulánsok alkalmazása gyakori. Tekintettel az antikoagulánsokra adott válaszreakció nagy egyénenkénti variabilitására, valamint a K-vitamin-antagonisták és a kemoterápia közötti kölcsönhatás lehetőségére, ha a beteg K-vitamin antagonistákkal történő kezelése mellett döntenek, akkor az INR (nemzetközi normalizált arány) gyakoribb ellenőrzése javasolt. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők A fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és annak abbahagyása után még legalább négy hónapig. Terhesség A vandetanib terhesség alatt történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Amint az a farmakológiai hatásából várható, a vandetanibnak patkányoknál jelentős hatása van a nőstények reprodukciójának minden stádiumára (lásd 5.3 pont). Ha a vandetanibot a terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg a vandetanib alkalmazása alatt esik teherbe, fel kell mérni a magzati rendellenességek kialakulásának vagy a terhesség megszakadásának potenciális kockázatát. A kezelést terhes nőknél csak akkor szabad folytatni, ha a kezelésnek az anya esetén várható haszna felülmúlja a magzatra gyakorolt kockázatot. Szoptatás Szoptató nőknél történő alkalmazásra nincs adat a vandetanib tekintetében. A vandetanib és/vagy annak metabolitjai kiválasztódnak a patkányok tejébe, és szoptató patkányoknak történő adagolást követően megtalálhatók a kölykök plazmájában (lásd 5.3 pont). A vandetanib-kezelés ideje alatt a szoptatás ellenjavallt. Termékenység Patkányoknál a vandetanibnak nem volt hatása a hím fertilitásra, de károsította a nőstény fertilitást (lásd 5.3 pont). Vandetanibbal kezelt gyermekgyógyászati betegeknél a reprodukcióra gyakorolt hatások nem ismertek. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A vandetanibnak a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Ugyanakkor fáradtságról és homályos látásról számoltak be, és azoknak a betegeknek, akik ezeket a tüneteket észlelik, gépjárművezetéskor és gépek kezelésekor óvatosnak kell lenniük. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatás a hasmenés, a bőrkiütés, a hányinger, a hypertonia és a fejfájás volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása A medullaris pajzsmirigy-carcinoma kezelésére vandetanibot kapó betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően az alábbi mellékhatásokat azonosították. Ezek gyakoriságát a 2. táblázat mutatja be, a mellékhatások Council for International Organizations of Medical Sciences - Orvostudományok Nemzetközi Szervezeteinek Tanácsa (CIOMS III) kategóriái, illetve MedDRA szervrendszeri kategóriák szerint, és előnyben részesített szakkifejezésekkel, majd gyakorisági kategóriák szerint. A nemkívánatos hatások kialakulási gyakoriságának meghatározása: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 2. táblázat: Mellékhatások és szervrendszeri kategóriák Szervrendszeri kategóriák Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nasopharyngitis, bronchitis, felsőlégúti fertőzések, húgyúti fertőzések Pneumonia, sepsis, influenza, cystitis, sinusitis, laryngitis, folliculitis, furunculus, gombás fertőzés, pyelonephritis Appendicitis, staphyloccus fertőzés, diverticulitis, cellulitis, hasfali tályog Endokrin betegségek és tünetek Hypothyreosis Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Étvágycsökkenés, hypocalcaemia Hypokalaemia, hypercalcaemia, hyperglykaemia, kiszáradás, hyponatraemia Malnutritio Pszichiátriai kórképek Insomnia, depresszió Szorongás Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás, paraesthesia, dysaesthesia, szédülés Tremor, lethargia, eszméletvesztés, egyensúlyzavarok, dysgeusia Convulsio, clonus, agyoedema Szembetegségek és szemészeti tünetek Homályos látás, a cornea szerkezeti változása (beleértve a cornealis lerakódásokat és a corneahomályt) Látásromlás, látható fényudvar a fényforrások körül, photopsia, glaucoma, kötőhártyagyulladás, száraz szem, keratopathia Cataracta, accomodatiós zavarok Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek A QTc-távolság megnyúlása az EKG-n(*) (**) Szívelégtelenség, akut szívelégtelenség, szívfrekvencia és szívritmus zavarok, igerületvezetési zavarok, ventricularis arrhythmia és szívmegállás Érbetegségek és tünetek Hypertonia Hypertoniás krízis, cerebrovascularis ischaemiás állapotok Aneurysma és arteria-dissectio Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Epistaxis, hemoptysis, pneumonitis Légzési élégtelenség, aspirációs pneumonia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasi fájdalom, hasmenés, hányinger, hányás, dyspepsia Colitis, szájszárazság, stomatitis, dysphagia, székrekedés, gastritis, gastrointestinalis vérzés Pancreatitis, peritonitis, ileus, bélperforáció, széklet-inkontinencia Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Cholelithiasis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Fotoszenzitivitási reakció, bőrkiütés és egyéb bőrreakciók (beleértve az acnét, a száraz bőrt, a dermatitist és a pruritust), körömbetegségek Palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma, alopecia Dermatitis bullosa Stevens-Johnsonszindróma/toxikus epidermalis necrolysis (***), erythema multiforme Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Proteinuria, nephrolithiasis Dysuria, hematuria, veseelégtelenség, pollakiuria, sürgető vizelési inger Chromaturia, anuria Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyengeség, fáradtság, fájdalom, oedema Láz Sebgyógyulási zavar Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei A QTc-távolság megnyúlása az EKG-n A szérum ALAT és ASAT emelkedése, testtömeg-csökkenés, emelkedett kreatininszint a vérben Emelkedett haemoglobinszint, emelkedett szérumamilázszint * A vandetanibot kapó betegek 13,4%-ánál volt a QTc (Bazett-féle képlettel számítva) ? 500 ms, a placebót kapó betegeknél észlelt 1,0%-kal szemben. A QTcF-megnyúlás > 20 ms volt a betegek több mint 91%-ánál, > 60 ms a 35%-ánál és > 100 ms az 1,7%-ánál. A betegek 8%-ánál történt dóziscsökkentés a QTc megnyúlása miatt. ** beleértve két olyan beteg halálát, akiknél a QTc > 550 ms volt (egy sepsis és egy szívelégtelenség miatt) *** Lásd 4.4 pont Egyes kiválasztott mellékhatások leírása A vandetanib monoterápiával kezelt betegeknél olyan események alakultak ki, mint például torsades de pointes, interstitialis tüdőbetegség (néhány esetben halálos kimenetelű) és PRES (RPLS). A vandetanibot medullaris pajzsmirigy-carcinoma miatt kapó betegeknél ezek várhatóan nem gyakori mellékhatások. A vandetanibot medullaris pajzsmirigy-carcinoma miatt kapó betegeknél az olyan oculáris események, mint például a homályos látás, gyakoriak. A kezelt betegeknél a beütemezett réslámpa vizsgálatok szaruhártyahomályokat tártak fel (vortex keratopathiák), ugyanakkor a vandetanibot kapó betegeknél rutinszerű réslámpa vizsgálatokra nincs szükség. Különböző expozíciós idők mellett a vandetanibbal kezelt betegek hemoglobinszintjeinek középértékei 0,5-1,5 g/dl-lel emelkedtek a kiinduláshoz képest. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Gyermekek és serdülők A gyógyszerfejlesztés során, az MTC-ben vandetanibbal végzett gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatokból származó adatok (lásd 5.1 pont) 16, örökletes medullaris pajzsmirigy-carcinomában szenvedő, 9 és 17 év közötti életkorú betegre korlátozódnak (IRUSZACT0098 vizsgálat). Jóllehet a vizsgálat mérete kicsi, amiatt, hogy a medullaris pajzsmirigy-carcinoma ritkán fordul elő gyermekkorban, a célcsoport szempontjából reprezentatívnak tekinthető. Ennek a vizsgálatnak a biztonságosságra vonatkozó eredményei összhangban vannak a vandetanib MTC-ben szenvedő felnőtt betegeknél észlelt biztonságossági profiljával. Hosszú távú biztonságossági adatok gyermekgyógyászati betegeknél nem állnak rendelkezésre. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, proteinkináz-inhibitorok, ATC-kód: L01EX04 Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások A vandetanib egy potens, vascularis endothelialis növekedési faktor receptor-2 (VEGFR-2 vagy kináz inzert domaint tartalmazó receptor [KDR] néven is ismert), epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) és RET tirozin-kináz inhibitor. A vandetanib a vascularis endothelialis receptor-3 tirozin-kináz szub-mikromoláris inhibitora is. A vandetanib az angiogenesis in vitro modelljeiben gátolja a VEGF-stimulálta endothelsejt migrációt, proliferációt, túlélést, valamint az új erek képződését. Emellett a vandetanib a daganatsejtekben és az endothelsejtekben gátolja az epidermális növekedési faktor (EGF)-stimulálta EGF-receptor tirozin-kinázt. A vandetanib in vitro gátolja az EGFR-dependens sejtproliferációt és a sejtek túlélését. A vandetanib gátolja még a RET vad típusát és a mutálódott, aktivált formák többségét is, és in vitro jelentősen gátolja a medullaris pajzsmirigy-carcinoma (MTC) sejtvonalak proliferációját. In vivo a vandetanib alkalmazása csökkentette a tumorsejt indukálta angiogenesist, a daganatban lévő erek permeabilitását, a daganatban lévő kapilláris-denzitást, valamint thymus nélküli egerek egy sor humán xenograft tumor modelljében gátolta a daganatnövekedést. A vandetanib in vivo gátolta még az MTC xenograft tumorok növekedését is. A vandetanib pontos hatásmechanizmusa lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló medullaris pajzsmirigy-carcinoma esetén nem ismert. Klinikai hatásosság felnőtteknél Medullaris pajzsmirigy-carcinomában (MTC) szerzett klinikai adatok Egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot (58. számú vizsgálat) végeztek a 300 mg vandetanib placebóhoz viszonyított biztonságosságának és hatásosságának igazolására. Ebben a vizsgálatban 331, irreszekábilis, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló medullaris pajzsmirigycarcinomában szenvedő beteg vett részt. Csak olyan betegeket válogattak be, akiknek a calcitonin-szintje ? 500 pg/ml (konvencionális egység) vagy ? 146,3 pmol/l (nemzetközi standard egység) volt. A vizsgálatba bevont betegek közül 10 vandetanibot és 4 placebót kapó betegnek (az összes beteg 4%-a) volt a World Health Organization teljesítménystátusz- (WHO PS) pontszáma ? 2, és 28 (12,1%), vandetanibot és 10, (10,1%) placebót kapó betegnek volt cardiális károsodása. Annál a betegnél definiáltak cardiális károsodást, akinek korábban cardiovascularis betegsége volt. Ennek a vizsgálatnak az elsődleges célja az volt, hogy igazolja a vandetanib mellett a progresszió-mentes túlélés (PFS) placebóhoz viszonyított javulását. A másodlagos végpont az összesített objektív válaszadási aránynak (objective response rate - ORR), a részleges vagy teljes remisszióval (PR - partial response vagy CR - complete response) definiált, a betegség megfékezése arányának (disease control rate - DCR), a legalább 24 héten át tartó állapot-stabilizálódásnak (SD - stable disease), a válaszadási időtartamnak (DOR - duration of response), a rövid fájdalom felmérés (BPI - Brief Pain Inventory) alapján a fájdalom romlásáig eltelt időnek, a legerősebb fájdalom skálának és a teljes túlélésnek (OS - overall survival) az értékelése volt. A PFS elsődleges végpont, az ORR és a DCR a képalkotó vizsgálatok adatainak centralizált, független, vak elrendezésű áttekintésén alapult. Másodlagos végpontként a calcitoninnal (CTN) és a carcinoembrionális antigénnel (CEA) mérték még a vandetanibra adott, placebóhoz viszonyított biokémiai válaszreakciót. A betegeket addig kezelték vandetanibbal vagy placebóval, amíg el nem érték a betegség objektív progresszióját. A betegség objektív progressziója a vizsgálatot végző értékelésén alapult, és a betegeknél abbahagyták a vak vizsgálati kezelést, és megadták nekik a lehetőséget, hogy nyílt elrendezésben vandetanibot kapjanak. A 231, vandetanibot kapó beteg közül 28 (12,1%), míg a placebót kapó 99 beteg közül 3 betegnél (3,0%) fejezték be a kezelést nemkívánatos esemény miatt. A nemkívánatos esemény miatt a vandetanibot abbahagyó 28 beteg közül 14 (50%) dóziscsökkentés nélkül hagyta abba a kezelést. Mellékhatás miatt 6, vandetanibbal kezelt, közepesen súlyos veseelégtelenségben szenvedő beteg közül ötnél (83%) csökkentették az adagot 200 mg-ra, egy betegnél 100 mg-ra történő további csökkentés volt szükséges. A progresszió-mentes túlélés elsődleges analízisének eredménye azt mutatta, hogy a vandetanibra randomizált betegeknél a placebóhoz képest statisztikailag szignifikánsan javult a PFS (relatív hazárd - Hazard Ratio [HR] = 0,46; 95%-os konfidenciaintervallum [CI] = 0,31-0,69; p = 0,0001). A vandetanibra randomizált betegeknél nem sikerült elérni a medián PFS-t, ugyanakkor a 43. percentilisig megfigyelt adatok statisztikai modellezése alapján a medián PFS az előrejelzések szerint 30,5 hónap, és a 95%-os konfidenciaintervallum 25,5-36,5 hónap. A placebóra randomizált betegek medián PFS-e 19,3 hónap volt. A 12. hónapban az élő és progressziómentes betegek aránya 192 (83%) volt a vandetanibra randomizált és 63 (63%) volt a placebóra randomizált betegek esetén. A vandetanib-karon összesen 73 betegnél (32%) észleltek progressziót, 64 betegnél (28%) RECIST progressziót (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors - válaszadást értékelő kritériumok szolid tumoros betegeknél) és 9 betegnél (4%) a progresszió nélküli elhalálozást. A fennmaradó 158 beteg (68%) adataival végezték el a progresszió-mentes túlélés analízist. A placebo-karon összesen 51 betegnél (51%) észleltek progressziót. Negyvenhat betegnél (46%) RECIST progressziót és 5 betegnél (5%) a progresszió nélküli elhalálozást. A fennmaradó 49 beteg (49%) adataival végezték el a progresszió-mentes túlélés analízist. 1. ábra A progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéje hónapok 0 6 12 18 24 30 36 n-vandetanib 231 196 169 140 40 1 0 n-placebo 100 71 57 45 13 0 0 ____ vandetanib 300 mg, ------ placebo, y-tengely = PFS, x-tengely = hónapokban mért idő, n-vandetanib = veszélyeztetett betegek száma - vandetanib, n-placebo = veszélyeztetett betegek száma - placebo HR = 0,46, 95%-os CI (0,36-0,69), p = 0,0001 PFS N Medián PFS HRa 95%-os CI p-érték Vandetanib 300 mg 73/231 (32%) Nem került elérésre (előrejelzett érték: 30,5 hónap) 0,46 0,31, 0,69 0,0001 Placebo 51/100 (51%) 19,3 hónap A túlélési status és a medián végső teljes túlélés hasonló volt mindkét kezelési karon (81,6 hónap a vandetanib-karon és 80,4 hónap a placebokaron). Nem volt szignifikáns különbség a végső OS tekintetében (HR = 0,99, 95,002%-os CI = 0,72; 1,38; p = 0,9750). Az eredményeket kellő óvatossággal kell értelmezni, mivel a placebo-kar betegeinek nagy százaléka (a betegek 79,0%-a [79/100]) áttért a nyílt elrendezésű vandetanib-karra. Legtöbbjüknek (a betegek 95%-ának) metasztatikus betegsége volt. Tizennégy vandetanibbal és 3 placebóval kezelt betegnek nem reszekálható, lokálisan előrehaladott betegsége volt. Korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre a vandetanibbal nem reszekálható, lokálisan előrehaladott, nem metasztatizáló betegség esetén. A vandetanib esetén statisztikailag szignifikáns előnyöket észleltek a következő másodlagos végpontok esetén: válaszadási arány, a betegség megfékezésének aránya és a biokémiai válasz. 3. táblázat: Az 58. számú vizsgálat további hatásossági eredményeinek összefoglalása TELJES VÁLASZADÁSI ARÁNYa N Válaszadási arány ORb 95%-os CI p-érték Vandetanib 300 mg 104/231 45% 5,48 2,99; 10,79 <0,0001 Placebo 13/100 13% A BETEGSÉG MEGFÉKEZÉSÉNEK ARÁNYAb N Válaszadási arány ORb 95%-os CI p-érték Vandetanib 300 mg 200/231 87% 2,64 1,48; 4,69 0,001 Placebo 71/100 71% CTN VÁLASZ N Válaszadási arány ORb 95%-os CI p-érték Vandetanib 300 mg 160/231 69% 72,9 26,2; 303,2 <0,0001 Placebo 3/100 3% CEA VÁLASZ N Válaszadási arány ORb 95%-os CI p-érték Vandetanib 300 mg 119/231 52% 52,0 16,0; 320,3 <0,0001 Placebo 2/100 2% TELJES TÚLÉLÉS N Medián OS HRc 95%-os CI p-érték Vandetanib 300 mg 116/231 81,6 hónap 0,99 0,72; 1,38 0,9750 Placebo 52/100 80,4 hónap a Teljes válaszadási arány = komplett + részleges remisszió. A betegség megfékezésének aránya = válaszadási arány + állapotstabilizálódás a 24. héten. Az intention-to-treat (ITT = kezelni szándékozott) analízisben olyan betegek vettek részt, akik nyílt elrendezésben kaptak vandetanibot, mielőtt a központi értékelő bizottság megállapította a progressziót. b OR = esélyhányados. A < 1 érték a vandetanibnak kedvező. Az analízist a kezeléssel, mint egyetlen tényezővel, logisztikus regressziós modellel végezték. c HR = Hazard Ratio (relatív hazárd). A < 1 érték a vandetanibnak kedvező. Az analízist a kezeléssel, mint egyetlen tényezővel, lograng-próbával végezték. N = az események száma/a randomizált betegek száma. A vandetanib statisztikailag szignifikáns előnyét észlelték a fájdalom romlásáig eltelt idő (ami egy, a BPI-ből származtatott legerősebb fájdalom pontszámból, valamint a beteg által jelentett, ópioid fájdalomcsillapító alkalmazásból álló kompozit végpont), mint másodlagos végpont esetén (vandetanib 49%, placebo 57%, relatív hazárd 0,61, 97,5%-os CI: 0,43-0,87, p <0,006: 8, illetve 3 hónap). Nem észleltek statisztikailag szignifikáns különbségeket a hasmenés (a széklet gyakoriságaként jelentett) feltáró végpont tekintetében. RET mutációs státusz A RET mutációs státusz ismételt elemzése az 58. számú vizsgálatban Az 58. számú vizsgálatban RET-mutáció-analízist először polimeráz-láncreakción (polymerase chain reaction - PCR) alapuló amplifikáció refrakter mutációs rendszer (Amplification Refractory Mutation System - ARMS) vizsgálattal végeztek az M918T mutáció tekintetében, valamint direkt DNS-szekvenálást a mutációk kimutatására a 10-es, 11-es, 13-as, 14-es, 15-ös és 16-os exonon (az M918T mutációs helyei) minden olyan sporadikus betegnél, akinél a DNS rendelkezésre állt (297/298). Az M918T mutációt nem mutató minták ismételt elemzésekor a RET-szekvenciákat egy egyedi, Agilent SureSelect reagnessel dúsították, és Illumina szekvenáló berendezéssel szekvenálták. Az adatfeldolgozást és a RET-variánsok automatikus azonosítását "Broad Genome Analysis ToolKit" (GATK) genetikai elemző rendszerrel végezték, a bonyolult eseteknél pedig egyedi, "Broad Integrative Genomics Viewert" (IGV) alkalmazó döntési mechanizmust használtak. Kezdetben 79 betegnél nem azonosítottak M918T mutációt. Ebből a 79 betegből 69-nél volt elég szövetminta egy újonnan hozzáférhető vizsgálatokon alapuló, ismételt post-hoc RET mutációs státusz analízis elvégzéséhez. A betegek többségét (52/69) átsorolták a RET-mutációt mutató csoportba, a 69ből 17-nél (11 vandetanibot kapó és 6 placebót kapó betegnél) pedig nem mutattak ki RET- (M918T vagy egyéb) mutációt. Az átsorolt, RET-mutációt mutató betegeket (N=52) hozzáadták ahhoz a 187 beteghez, akiknél már az első vizsgálatkor kimutatták a RET-mutációt, így a RET-mutációt mutató betegek száma 239 lett (172-nél alkalmaztak vandetanibot és 67-nél placebót). Az eredmények a képalkotó vizsgálatoknak a vizsgálati besorolást nem ismerő vizsgálók általi központi értékelésén alapultak. 4. táblázat: Hatásossági végpontok a RET-mutációt mutató betegek esetén Hatásossági végpont (vandetanib vs. placebo) RET-mutációt mutató betegek (n=239) Objektív válaszadási arány 51,7% vs. 14,9% Hatásossági végpont PFS HR (95%-os konfidenciaintervallum) 0,46 (0,29; 0,74) 2 éves PFS-arány 55,7% vs. 40,1% Klinikai hatásosság gyermekgyógyászati betegeknél: Egy egycentrumos, egykaros, nyílt, I/II. fázisú vizsgálatban (IRUSZACT0098 vizsgálat) a vandetanib aktivitását 16, nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló örökletes medullaris pajzsmirigy-carcinomában szenvedő betegnél értékelték. A betegekre jellemző adatok a vizsgálatba lépéskor a következők voltak: átlag életkor 14,2 év (9 és 17 év között), 50% nőnemű, 93,8% fehér bőrű, 26,7% latin és 6,3% fekete bőrű. A legtöbb beteg (81,3%) a vizsgálat kezdete előtt részleges vagy teljes thyreoidectomián esett át. A vandetanib kezdő adagja 100 mg/m2/nap volt az összes betegnél, egy beteg kivételével, aki 150 mg/m2/napos adaggal kezdett. Miután jól tolerálták a kezelés első 1-2 ciklusát (1 ciklus=28 nap), a fennmaradó betegek 100 mg/m2-es dózissal folytatták a kezelést. A vizsgálat elsődleges végpontja, a szolid tumorokban hatást mérő kritériumok (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors v.01/ RECIST v.01) alapján, az objektív válaszarány (Objective Response Rate/ORR) volt. A megfigyelt objektív válaszarány 43,8% volt, melynek mindegyike részleges válasz volt. A betegek 31,3%-ánál a betegség legalább 8 hétre stabilizálódott. A betegség kontroll arány, beleértve a legjobb választ, vagy a 24 hétig vagy tovább tartó stabil betegséget is, 75,0% volt. Ebben a vizsgálatban nincs a Caprelsa-val 5-8 éves betegekkel szerzett tapasztalat. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Szájon át történő alkalmazást követően a vandetanib felszívódása lassú, a plazma csúcskoncentráció jellemző módon a beadást követően 6 órás medián időtartammal alakul ki, amelynek szélső értékei 4-10 óra. A vandetanib többszöri adagolás mellett kb. 8-szorosan akkumulálódik, és a dinamikus egyensúlyi állapot kb. a 2. hónaptól alakul ki. Eloszlás A vandetanib a humán szérum albuminhoz és az alfa-1 savas glikoproteinhez kötődik, és az in vitro fehérjekötődése kb. 90%. Colorectalis carcinomában szenvedő betegek ex vivo plazma mintáiban a napi egyszeri 300 mg-os adag után kialakult dinamikus egyensúlyi állapotban az átlagos százalékos proteinkötődés 93,7% volt (szélső értékek: 92,2 - 95,7%). MTC-s betegeknél a 300 mg-os dózisban adott vandetanib farmakokinetikáját egy megközelítőleg 7450 l-es megoszlási térfogat jellemzi. Biotranszformáció 14C-vel jelzett vandetanib per os adását követően a változatlan vandetanib és a vandetanib N-oxid- és N-dezmetil-vandetanib-metabolitok kimutathatók voltak a plazmában, a vizeletben és a székletben. Egy glükuronid metabolitot csak mint jelentéktelen metabolitot észlelték az excrétumokban. Az N-dezmetil-vandetanibot elsődlegesen a CYP3A4 és a vandetanib-N-oxidot a flavin tartalmú FM01 és FMO3 monooxigenáz enzimek állítják elő. Az N-dezmetil-vandetanib és a vandetanib-N-oxid a vandetanib koncentrációjának kb. 11%-os és 1,4%-os arányában vannak a keringésben. Elimináció MTC-s betegeknél a 300 mg-os dózisban adott vandetanib farmakokinetikáját egy megközelítőleg 13,2 l/órás clearance és kb. 19 napos plazma felezési idő jellemzi. Egyetlen adag 14C-vandetanib adása után egy 21 napos gyűjtési perióduson belül kb. 69% volt visszanyerhető, 44% a székletből és 25% a vizeletből. A dózis kiválasztása lassú volt, és a plazma felezési idő alapján 21 napon túli kiválasztás várható. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Egy önkéntesekkel végzett, egyszeri dózisú farmakokinetikai vizsgálat azt mutatta, hogy a vandetanib-expozíció az enyhe, a közepesen súlyos és a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél kismértékben (sorrendben legfeljebb 1,5-szeres, 1,6-szeres és 2-szeres) növekedett, az egészséges veseműködésű betegeknél észlelthez képest (lásd 4.2 és 4.4 és 4.5 pont). Májkárosodás Egy önkéntesekkel végzett, egyszeri dózisú farmakokinetikai vizsgálat azt mutatta, hogy a májkárosodás nem befolyásolja a vandetanib expozícióját. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatosan (a szérum bilirubinszint magasabb, mint a normálérték felső határának 1,5-szerese) (lásd 4.2 és 4.4 pont). A táplálék hatása A vandetanib-expozíciót nem befolyásolja a táplálék. Farmakokinetika gyermekeknél és serdülőknél A vandetanib farmakokinetikai paraméterei medullaris pajzsmirigy-carcinomás 9 és 17 év közötti életkorú gyermekgyógyászati betegeknél a felnőttekéhez hasonlóak voltak. A vandetanib-expozíció 5 és 8 év közötti gyermekeknél gliómával kapcsolatos javallat esetén alkalmazva, hasonló volt a 9 és 18 év közötti, MTC-ben szenvedő betegekéhez. A javasolt adagolás (a BSA függvényében) szerinti 100 mg/m2/nap adag a gyermekeknél hasonló expozíciót eredményez, mint a felnőtteknél a napi 300 mg-mal elért expozíció. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A vandetanib nem mutat sem mutagén, sem klasztogén potenciált. A legfeljebb 9 hónapig tartó ismételt | 
