Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antiepiletikumok, egyéb antiepileptikumok
ATC kód: N03AX14

A hatóanyag, a levetiracetám egy pirrolidon-származék (az alfa-etil-2-oxo-1-pirrolidin-acetamid S-enantiomerje), kémiai szempontból nem áll rokonságban egyetlen más, jelenleg forgalomban lévő antiepileptikum hatóanyagával sem.

Hatásmechanizmus

A levetiracetám hatásmechanizmusa még nem teljesen tisztázott. Az in vitro és az in vivo kísérletek arra utalnak, hogy a levetiracetám nem változtatja meg az alapvető sejtfunkciókat és a normális neurotranszmissziót.

In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a levetiracetám az intraneuronális Ca2+-szintekre az N-típusú Ca2+-áramok részleges gátlása, valamint az intraneuronális raktárakból a Ca2+-felszabadulás csökkentése révén hat. Emellett részlegesen megszünteti a GABA és a glicin által szabályozott áramokban a cink és a ß-karbolinok indukálta csökkenést. Továbbá in vitro vizsgálatokban azt is kimutatták, hogy rágcsálók agyszövetében a levetiracetám egy specifikus helyhez kötődik. Ez a kötőhely a synapticus vesicularis protein-2A, amiről úgy vélik, hogy szerepet játszik a vesicula fúzióban és a neurotranszmitter exocitózisban. A levetiracetámnak és rokon analógjainak a synapticus vesicularis protein-2A-hoz való kötődési affinitási sorrendje összefüggést mutat az epilepszia egér audiogén modelljében mutatott görcsgátló hatékonysággal. Ez az eredmény arra utal, hogy a levetiracetám és a synapticus vesicularis protein-2A közötti kölcsönhatás hozzájárul a gyógyszerkészítmény antiepilepsziás hatásmechanizmusához.

Farmakodinámiás hatások

Számos állatkísérletes modellen a levetiracetám a parciális és elsődlegesen generalizált görcsrohamok széles tartományában biztosít a görcsrohamokkal szemben védelmet anélkül, hogy prokonvulzív hatása lenne. Az elsődleges metabolit inaktív.

Embernél a parciális és generalizált epilepszia-formákban (epileptiform kisüléseknél, illetve fotoparoxizmális válaszreakcióban) mutatott aktivitás megerősítette a levetiracetám széles farmakológiai profilját.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Epilepsziás felnőtteknél, serdülőknél, gyermekeknél és 1 hónaposnál idősebb csecsemőknél adjuváns terápia másodlagos generalizációval járó vagy anélkül fellépő - parciális kezdetű görcsrohamainak kezelésére

Felnőtteknél a napi 1000 mg-os, 2000 mg-os illetve 3000 mg-os, két egyenlő részre osztott adagban alkalmazott levetiracetám hatásosságát 3 kettős vak, placebokontrollos, legfeljebb 18-hetes kezelési időtartamú vizsgálatban mutatták ki.
Egy összesített adatokon végzett elemzés szerint azon betegek százalékos aránya, akiknél stabil dózis mellett a kezelés kezdetéhez képest legalább 50%-kal csökkent a parciális kezdetű görcsrohamok hetenkénti gyakorisága (a 12/14 hétig) 27,7%, 31,6% illetve 41,3% volt a sorrendben 1000, 2000 illetve 3000 mg levetiracetámmal kezelt betegeknél, míg a placebóval kezelt betegeknél ez az arány 12,6% volt.

Gyermekek és serdülők

Gyermekgyógyászati (4-16 éves) betegeknél a levetiracetám hatásosságát egy kettős vak, placebokontrollos, 14-hetes terápiás időtartamú vizsgálatban állapították meg, amelybe 198 beteget vontak be. Ebben a vizsgálatban a betegek napi 60 mg/ttkg fix dózisban kapták a levetiracetámot (napi kétszeri adagban).
A levetiracetámmal kezelt betegek 44,6%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek 19,6%-ánál csökkent a kiindulási értékhez képest legalább 50%-kal a parciális kezdetű görcsrohamok hetenkénti gyakorisága. A tovább folytatott hosszan tartó kezelés mellett a betegek 11,4%-a legalább 6 hónapig, 7,2%-a pedig legalább 1 évig rohammentes volt.

Gyermekgyógyászati betegeknél (1 hónaposnál idősebb és 4 évesnél fiatalabb) a levetiracetám hatásosságát egy kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték. Ebbe 116 beteget vontak be, akiket 5 napig kezeltek. Ebben a vizsgálatban a betegeknek naponta 20 mg/ttkg, 25 mg/ttkg, 40 mg/ttkg vagy 50 mg/ttkg belsőleges oldatot írtak fel az életkor szerinti titrációs protokollnak megfelelően. A vizsgálatban a 20 mg/ttkg/nap dózist 40 mg/ttkg/nap adagra emelték az 1 hónapos - <6 hónapos korú csecsemőknél, illetve 25 mg/ttkg/nap dózisról 50 mg/ttkg/nap adagra a 6 hónapos - <4 éves csecsemők és gyermekek esetén. A teljes napi adagot a betegek napi kétszeri dózisra osztva kapták.
A hatásosságot elsődlegesen a válaszarány alapján mérték (a betegek azon százaléka, akiknél a kiinduláshoz képest ?50%-os arányban csökkent a napi átlagos parciális kezdetű görcsrohamok előfordulási gyakorisága), amit egy 48 órás video-EEG-t használva egy, a kezelés tekintetében "vak" központi leolvasó állapított meg. A hatásossági analízisben 109 olyan beteg vett részt, akik a vizsgálat kezdetekor és az értékelési periódusok alatt is egyaránt legalább 24 órán keresztüli video-EEG megfigyelés alatt álltak. A levetiracetámmal kezelt betegek 43,6%-át, a placebóval kezeltek 19,6%-át tekintették a kezelésre reagálónak. Az eredmények az egyes korcsoportokban konzisztensek. Folyamatos, hosszú távú kezelés mellett a betegek 8,6%-a volt legalább 6 hónapig, 7,8%-a volt legalább 1 évig rohammentes.
Placebokontrollos klinikai vizsgálatokban 35, egy évesnél fiatalabb, parciális kezdetű görcsrohamokban szenvedő csecsemő kapott levetiracetámot, akik közül csak 13 gyermek volt 6 hónaposnál fiatalabb.

Monoterápia újonnan diagnosztizált epilepsziában szenvedő, 16 éves kor feletti betegek - másodlagos generalizációval járó vagy anélkül fellépő - parciális kezdetű görcsrohamainak kezelésére

A monoterápiában alkalmazott levetiracetám hatásosságát egy kettősvak, párhuzamos csoportú, szabályozott hatóanyag-leadású (CR - controlled release) karbamazepinnel történő "non-inferiority" típusú összehasonlítása alapján állapították meg 576, újonnan vagy közelmúltban diagnosztizált epilepsziában szenvedő, legalább 16 éves betegeknél. Valamennyi beteg vagy nem-provokált parciális görcsrohamokban vagy csak generalizált tónusos-klónusos görcsrohamokban szenvedett. A betegeket napi véletlenszerűen vagy napi 400-1200 mg karbamazepin CR-rel, vagy napi 1000-3000 mg levetiracetámmal kezelt csoportokba sorolták. A kezelés időtartama a terápiás választól függően legfeljebb 121 hét volt.
Hathónapos rohammentességet értek el a levetiracetámmal kezelt betegek 73,0%-ánál, a karbamazepin CR-rel kezelt betegek 72,8%-ánál, a korrigált abszolút különbség a kezelések között 0,2% volt (95%-os CI: -7,8 8,2). A betegek több mint a fele maradt rohammentes 12 hónapon keresztül (56% a levetiracetámmal, illetve 58,5% a karbamazepin CR-rel kezelt betegek közül).

Egy, a klinikai gyakorlatot tükröző vizsgálatban az egyidejűleg adott egyéb antiepileptikumo(ka)t korlátozott számú, az adjuváns levetiracetám-kezelésre reagáló beteg esetében meg lehetett vonni (69 felnőtt beteg közül 36-nál).

Adjuváns terápia myoclonusos epilepsziában szenvedő felnőttek és 12 éves kor feletti serdülők juvenilis myoclonusos görcsrohamainak kezelésére

A levetiracetám hatásosságát egy kettős vak, placebokontrollos, 16-hetes vizsgálatban bizonyították legalább 12 éves, különböző szindrómák formájában fellépő myoclonusos görcsrohamokkal járó idiopathiás generalizált epilepsziában szenvedő betegeknél. A betegek többsége juvenilis myoclonusos epilepsziában szenvedett.
Ebben a vizsgálatban a levetiracetám dózisa napi 3000 mg volt, 2 egyenlő részre elosztva. A levetiracetámmal kezelt betegek 58,3%-ánál, a placebóval kezelt betegek 23,3%-ánál csökkent hetenként legalább 50%-kal azon napok száma, amelyeken myoclonusos görcsrohamok léptek fel.
A tovább folytatott, hosszan tartó kezelés mellett a betegek 28,6%-a legalább 6 hónapig, 21,0%-uk pedig legalább 1 évig volt myoclonusos görcsrohamoktól mentes.

Adjuváns terápia idiopathiás generalizált epilepsziában szenvedő felnőttek és 12 éves kor feletti serdülők primer generalizált tónusos-klónusos görcsrohamainak kezelésére

A levetiracetám hatásosságát egy olyan kettős vak, placebokontrollos, 24-hetes vizsgálatban állapították meg, amelyben olyan felnőtteket, serdülőket és - korlátozott számban - gyermekeket vontak be, akik különböző szindrómák (juvenilis myoclonusos epilepszia, juvenilis absence epilepszia, gyermekkori absence epilepszia, illetve ébredési grand mal görcsrohamokkal járó epilepszia) részeként primer generalizált tónusos-klónusos (PGTC) görcsrohamokkal járó idiopathiás generalizált epilepsziában szenvedtek.
Ebben a vizsgálatban a levetiracetám dózisa felnőtteknél és serdülőknél napi 3000 mg, gyermekeknél pedig napi 60 mg/ttkg volt, 2 egyenlő részre elosztva. A levetiracetámmal kezelt betegek 72,2%-ánál, a placebóval kezeltek 45,2%-ánál csökkent legalább 50%-kal a PGTC görcsrohamok heti gyakorisága. A tovább folytatott hosszan tartó kezelés mellett a betegek 47,4%-a legalább 6 hónapig, 31,5%-uk pedig legalább 1 évig mentes volt a tónusos-klónusos görcsrohamoktól.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A levetiracetám igen jól oldódó és permeábilis vegyület. Farmakokinetikai profilja lineáris, az egyénen belüli és egyének közötti variabilitás alacsony. Ismételt alkalmazás esetén nem változik a hatóanyag clearance-e. Nincs nemtől, rassztól és a cirkadián ritmustól függő variabilitásra vonatkozó adat. A farmakokinetikai profil egészséges önkéntesek és epilepsziában szenvedő betegek esetében hasonló.

A hatóanyag teljes és lineáris felszívódása miatt a plazmaszintek előre megjósolhatók a levetiracetám mg/testtömegkg-ban kifejezett orális dózisa alapján. Emiatt nincs szükség a levetiracetám plazmaszintjének a monitorozására.

A nyálban és a plazmában mérhető koncentrációk között felnőtteknél és gyermekeknél szignifikáns korrelációt mutattak ki (a nyál / plazmaszintek aránya az orális tabletta esetében, valamint az adagolás után 4 órával a belsőleges oldat esetében 1 és 1,7 között változott).

Felnőttek és serdülők

Felszívódás

Orális alkalmazást követően a levetiracetám gyorsan felszívódik. Abszolút biológiai hasznosulása közel 100%.
A plazma csúcskoncentrációt (cmax) az adagolást követően 1,3 óra múlva éri el. Az egyensúlyi (steady-state) állapot napi kétszeri adagolási protokoll mellett 2 nap múlva áll be.

A csúcskoncentráció (cmax) egyszeri 1000 mg-os dózis alkalmazását követően 31, napi kétszer 1000 mg ismételt adagolása után pedig 43 mikrog/ml.
A felszívódás mértékét sem az alkalmazott dózis, sem a táplálék nem befolyásolja.

Eloszlás

Ember esetében nem állnak rendelkezésre a hatóanyag szöveti eloszlására vonatkozó adatok.

Sem a levetiracetám sem elsődleges metabolitja nem kötődik jelentős mértékben a plazmafehérjékhez (< 10%).

A levetiracetám megoszlási térfogata körülbelül 0,5-0,7 l/kg, a test teljes víztérfogatához igen közeli érték.

Biotranszformáció

Az emberi szervezetben a levetiracetám nem metabolizálódik nagymértékben. A fő metabolikus útvonal (ami a dózis 24%-át érinti) az acetamid csoport enzimatikus hidrolízise. Az elsődleges metabolit, az ucb L057 képződésében nem játszanak szerepet a máj citokróm P450-izoenzimjei. Az acetamid csoport hidrolízise számos szövetben, így a vérsejtekben is mérhető. Az ucb L057 metabolit farmakológiailag inaktív.

Két másik, kisebb arányban jelen lévő metabolitot is azonosítottak. Egyikük (a dózis 1,6%-a) a pirrolidon gyűrű hidroxilációja, másikuk (a dózis 0,9%-a) pedig a pirrolidon gyűrű megnyílása révén keletkezik. A további, még nem azonosított komponensek csak a dózis 0,6%-át teszik ki.

A levetiracetám vagy elsődleges metabolitja esetében nem bizonyították in vivo az enantiomerek egymásba történő átalakulását.

In vitro nem mutatták ki, hogy a levetiracetám és elsődleges metabolitja gátolná a főbb humán citokróm P450-izoenzimek (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 1A2), a glükuronil-transzferáz (UGT1A1 és UGT1A6) és az epoxid-hidroxiláz aktivitásokat. Ezen kívül a levetiracetám nem befolyásolja a valproinsav in vitro glukuronidációját sem.
Emberi májsejttenyészetben a levetiracetámnak alig vagy egyáltalán nem volt hatása a CYP1A2-, a SULT1E1-, vagy az UGT1A1-enzimre. A levetiracetám a CYP2B6 és a CYP3A4 enyhe indukcióját okozta. Az orális fogamzásgátlókra, a digoxinra és a warfarinra vonatkozó in vitro adatok és in vivo interakciós adatok arra utalnak, hogy in vivo nem várható jelentős enzimindukció. Emiatt valószínűtlen, hogy a levetiracetám kölcsönhatásba lépne egyéb hatóanyagokkal, vagy más hatóanyagok kölcsönhatásba lépnének a levetiracetámmal.

Elimináció

Felnőtteknél a plazmában a felezési idő 7 ą 1 óra volt, és nem változott a dózis, az alkalmazás módja, vagy az ismételt adagolás függvényében. Az átlagos teljes test clearance 0,96 ml/perc/kg volt.

A kiválasztás döntően a vizelettel történt, ami átlagosan a dózis 95%-át jelenti (körülbelül a dózis 93%-a ürül 48 órán belül). A széklettel csak a dózis 0,3%-a választódott ki.

Az első 48 óra alatt a vizelettel történő exkréció során kumulatív módon a dózis 66%-a levetiracetám, 24%-a az elsődleges metabolit formájában ürült.
A renalis clearance-érték levetiracetám esetében 0,6 ml/perc/ttkg, az ucb L057 esetében 4,2 ml/perc/ttkg, ami arra utal, hogy a levetiracetám glomerularis filtrációval, majd ezt követő tubularis reabszorpcióval ürül, illetve, hogy az elsődleges metabolit kiválasztásában a glomerularis filtráció mellett az aktív tubularis szekréció is szerepet játszik.

A levetiracetám kiválasztása összefügg a kreatinin-clearance-szel.

Idősek

Idős betegeknél a felezési idő körülbelül 40%-kal megnő (10-11 órára). Ez ebben a populációban a vesefunkció romlásával kapcsolatos (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás

A levetiracetám, és elsődleges metabolitjának látszólagos teljes test clearance-e összefügg a kreatinin-clearance-szel. Ezért közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban javasolt a Levetiracetam Sandoz napi fenntartó dózisát a kreatinin-clearance alapján módosítani (lásd a 4.2 pont).

A vesebetegség végstádiumában lévő, anuriás felnőtt betegeknél a felezési idő a dialízisek között körülbelül 25 óra a dialízisek alatt körülbelül 3,1 óra volt.
A levetiracetám frakcionált eltávolítása egy 4-órás típusos dializálás alatt 51% volt.

Májkárosodás

Enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem változott számottevően a levetiracetám clearance-e. A legtöbb, súlyos májkárosodásban szenvedő betegnél a levetiracetám clearance több mint 50%-kal csökkent az egyidejűleg fennálló vesekárosodás következtében (lásd 4.2 pont).

Gyermekek

Gyermekek (4-betöltött 12 évesek)

Egyszeri orális (20 mg/ttkg) levetiracetám dózis (6-12 éves) epilepsziás gyermekeknek való adását követően a levetiracetám felezési ideje 6,0 óra volt. A testtömegre korrigált látszólagos clearance körülbelül 30%-kal volt magasabb, mint felnőtt epilepsziás betegeknél.

Ismételt orális adagolást (20-60 mg/ttkg/nap) követően (4-12 éves) epilepsziás gyermekeknél a levetiracetám gyorsan felszívódott. A plazma csúcskoncentrációt 0,5-1,0 órával az adagolást követően mérték. A plazma csúcskoncentrációk és a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület esetében lineáris és a dózissal arányos növekedést figyeltek meg. Az eliminációs felezési idő körülbelül 5 óra volt. A látszólagos teljes test clearance 1,1 ml/perc/ttkg volt.

Csecsemők és gyermekek (1 hónapostól 4 éves korig)

A 100 mg/ml belsőleges oldat (20 mg/ttkg) dózisának (1 hónapos és 4 éves kor közötti) epilepsziás gyermekeknek történő egyszeri adását követően a levetiracetám gyorsan felszívódott, és a plazma csúcskoncentrációkat körülbelül 1 órával az adagolás után mérték. A farmakokinetikai eredmények azt mutatták, hogy a felezési idő rövidebb (5,3 óra), mint felnőtteknél (7,2 óra), a látszólagos clearance pedig gyorsabb (1,5 ml/perc/ttkg), mint felnőtteknél (0,96 ml/perc/ttkg).

Az 1 hónapos és 16 éves közötti korú betegekkel végzett populációs farmakokinetikai elemzésben a testtömeg szignifikáns összefüggést mutatott a látszólagos clearance-szel (a clearance a testtömeg növekedésével együtt nőtt) és a látszólagos eloszlási volumennel. Az életkor szintén befolyásolta mindkét paramétert. Ez a hatás kifejezett volt a fiatalabb csecsemők esetében, és csökkent az életkor előrehaladtával, majd a körülbelül 4 éves korosztályban elhanyagolható mértékűvé vált.

Mindkét populációs farmakokinetikai analízisben körülbelül 20 %-kal emelkedett a levetiracetám látszólagos clearance-e, amikor a levetiracetámot egy enziminduktor antiepileptikummal adták együtt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási és karcinogenitási potenciál - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

A klinikai vizsgálatokban nem észlelt, de patkányoknál és - kisebb mértékben - egereknél a humán expozícióhoz hasonló mértékű expozíció mellett, a klinikai alkalmazás szempontjából is esetleg fontos májeltéréseket észleltek (a máj súlyának növekedése, centrilobularis hypertrophia, zsíros infiltráció és a májenzimek emelkedése a plazmában), melyek adaptív válaszreakcióra utalnak.

Patkányoknál legfeljebb 1800 mg/ttkg/nap dózisig (ami a mg/m2 vagy expozíció alapján ajánlott maximális humán dózis hatszorosa) a szülőknél és az F1 generációnál sem figyeltek meg a hímek vagy nőstények fertilitására vagy szaporodására gyakorolt mellékhatásokat.

Két embriofoetalis fejlődésvizsgálatot (EFD) végeztek patkányokkal 400, 1200 és 3600 mg/ttkg/nap dózisokkal. 3600 mg/ttkg/nap dózisnál a két EFD vizsgálat közül csak az egyikben fordult elő a csontrendszeri változások/minor anomáliák enyhe emelkedésével járó magzati testtömegcsökkenés. Nem volt hatás az embrionális mortalitásra és nem volt nagyobb a fejlődési rendellenességek előfordulási gyakorisága sem. A NOAEL (káros hatás még nem észlelhető-szint, No Observed Adverse Effect Level) érték 3600 mg/ttkg/nap volt a vemhes nőstény patkányok (a mg/m2 alapon számított maximális ajánlott humán dózis, vagyis MRHD 12-szerese,) és 1200 mg/ttkg/nap a magzatok esetében.

Négy embriofoetalis fejlődésvizsgálatot végeztek nyulakkal, 200, 600, 800, 1200 és 1800 mg/ttkg/nap adagok alkalmazásával. Az 1800 mg/ttkg/nap dózisszint markáns anyai toxicitást, valamint a magzati testtömeg csökkenését idézte elő, amely a foetusoknál a cardiovascularis/csontrendszeri anomáliák fokozott incidenciájával függött össze. A NOAEL érték <200 mg/ttkg/nap volt az anyaállatoknál és 200 mg/ttkg/nap a magzatoknál (a mg/m2 alapon számított MRHD-nak megfelelő érték).
Egy peri- és postnatalis fejlődésvizsgálatot végeztek patkányoknál 70, 350 és 1800 mg/ttkg/nap levetiracetám dózisokkal. Az elválasztásig az F0 nőstényekre, illetve az F1 utódok túlélésére, fejlődésére, valamint növekedésére vonatkozó NOAEL érték ?1800 mg/ttkg/nap volt (a mg/m2 alapon számított MRHD hatszorosának megfelelő érték).

Újszülött és fiatal patkányokkal és kutyákkal végzett állatkísérletek során 1800 mg/ttkg/nap dózisszintig (a mg/m2 alapon számított MHRD 6-17-szerese) a standard fejlődési és érési végpontok egyikében sem tapasztaltak mellékhatásokat.