Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos szemcsepp. Tiszta, színtelen vagy csaknem színtelen, enyhén viszkózus vizes oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóExtractumPharma Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 20 mg dorzolamid (22,26 mg dorzolamid-hidroklorid formájában) és 5 mg timolol (6,83 mg timolol-maleát formájában) milliliterenként. Ismert hatású segédanyag: 0,075mg benzalkónium-klorid 1 ml szemcseppben. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Mannit, nátrium-citrát-dihidrát, hidroxietilcellulóz, benzalkónium-klorid, nátrium-hidroxid, injekcióhoz való víz. Javallat4.1 Terápiás javallatok Emelkedett intraocularis nyomásban (IOP) szenvedő betegek kezelésére javallt nyitott zugú glaucomában, illetve pseudoexfoliativ glaucomában, amikor helyi béta-blokkoló monoterápia alkalmazása nem elégséges. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A DorzolEP Komb oldatos szemcsepp adagja napi 2x1 csepp az érintett szem(ek) kötőhártyazsákjába. Az alkalmazás módja Egyéb lokális, szemészeti szer egyidejű használata esetén a DorzolEP Komb oldatos szemcsepp és a másik készítmény alkalmazása között legalább 10 percnek el kell telnie. A DorzolEP Komb oldatos szemcsepp steril oldat. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy az adagolótartály csúcsa nem érintkezhet a szemmel vagy a környező képletekkel. A betegek figyelmét arra is fel kell hívni, hogy a nem megfelelő módon használt szemcseppek fertőzötté válhatnak olyan általánosan előforduló baktériumokkal, amelyek ismerten szemfertőzéseket okoznak. Fertőzött oldat használata súlyos szemkárosodást és következményes látásvesztést okozhat. Használati utasítás: 1. Először mosson kezet, majd csavarja le a tartály tetejét. 2. Hajtsa hátra a fejét, és kissé húzza le az alsó szemhéját, hogy a szemhéj és a szem között kis tasak képződjék. 3. Cseppentsen egy cseppet az érintett szem(ek)be kezelőorvosa útmutatása szerint. 4. Egyik ujját nyomja a belső szemzugra. Tartsa így egy percig, mialatt a szemét lehunyva tartja. Ez megakadályozza, hogy a szemcsepp felszívódjon a szervezetbe. Gyermekek és serdülők Gyermekeknél történő alkalmazásnál a hatékonyság nem bizonyított. A 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél történő alkalmazásnál a biztonságosság nem megállapított. (A ? 2 és < 6 éves gyermekekre vonatkozó biztonságossággal kapcsolatos információkat lásd az 5.1 pontban.) Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A DorzolEP Komb oldatos szemcsepp ellenjavallt: * a készítmény egyik vagy mindkét hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén. * reaktív légúti betegségben, beleértve az asthma bronchialét vagy az anamnézisben szereplő asthma bronchialét, illetve súlyos, krónikus obstruktív tüdőbetegségben * sinus bradycardia, másod- vagy harmadfokú atrioventricularis blokk, tünetekkel járó szívelégtelenség, kardiogén sokk esetén * súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance ? 30 ml/perc) vagy hyperchloraemiás acidosis esetén A fentiek az összetevők alapján adódnak és nem a kombinációs készítmény egyedi sajátosságai. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Cardiovascularis/respiratoricus reakciók Mint egyéb lokálisan alkalmazott szemészeti készítmények, ez a gyógyszerkészítmény is felszívódhat szisztémásan. A timolol összetevő béta-blokkoló. Ezért ugyanolyan típusú mellékhatások léphetnek fel helyi alkalmazás esetén, mint a szisztémásan adagolt béta-blokkolóknál. Ilyen mellékhatás például a Prinzmetal angina súlyosbodása, a súlyos perifériás és központi keringési zavarok rosszabbodása, valamint a hipotenzió. Szívbetegségek A timolol-maleát összetevő miatt a DorzolEP Komb oldatos szemcseppel történő kezelés megkezdése előtt a szívelégtelenséget megfelelően rendezni kell. Azon betegeknél, akiknek az anamnézisében súlyos szívbetegség szerepel, figyelni kell a szívelégtelenség jeleire, és ellenőrizni kell a pulzust is. Légzőszervi betegségek Timolol-maleát adását követően beszámoltak légzőszervi és szívműködésbeli változásokról, beleértve az asztmás betegekben bronchospasmus miatt bekövetkezett halált is, és ritka esetekben a szívelégtelenségben szenvedő betegek elhalálozását. Érbetegségek Súlyos perifériás keringési zavarban/betegségben szenvedő betegeket (pl. Raynaud betegség vagy Raynaud szindróma súlyos formái) óvatosan kell kezelni. Májkárosodás A dorzolamid/timolol kombinációt nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél, ezért a DorzolEP Komb oldatos szemcsepp ezen betegeknél történő alkalmazása esetén óvatossággal kell eljárni. Immunológia és túlérzékenység Mint más lokálisan alkalmazott szemészeti készítmények hatóanyagai, a dorzolamid és a timolol is felszívódhatnak szisztémásan. A dorzolamid szulfonamid-csoportot tartalmaz, ezért ugyanolyan típusú mellékhatások léphetnek fel helyi alkalmazás esetén, mint a szisztémásan adagolt szulfonamidoknál, ideértve az olyan súlyos reakciókat, mint a Stevens-Johnson syndroma és a toxicus epidermalis necrolysis. Ha súlyos reakció vagy túlérzékenység tünetei jelennek meg, a készítmény alkalmazását abba kell hagyni. A dorzolamid-hidroklorid szemcseppeknél megfigyeltekhez hasonló, lokális szemészeti mellékhatásokat tapasztaltak a dorzolamid-timolol kombináció alkalmazása során. Amennyiben ilyen mellékhatások lépnek fel, mérlegelni kell a DorzolEP Komb oldatos szemcsepp alkalmazásának felfüggesztését. Azok a betegek, akiknek anamnézisében atópia vagy súlyos anafilaxiás reakció szerepel számos allergénnel szemben, béta-blokkolók szedésekor érzékenyebbek lehetnek ezen allergének véletlenszerű, diagnosztikus vagy terápiásan ismételt expozíciójára. Előfordulhat, hogy ezek a betegek nem reagálnak az anafilaxiás reakciók kezelésére alkalmazott, szokásos adrenalin dózisokra. Egyidejű alkalmazás A következő gyógyszerek egyidejű alkalmazása nem javasolt: - dorzolamid és orálisan alkalmazott karboanhidráz-gátlók - helyileg alkalmazott béta-adrenerg blokkolók A kezelés leállítása Mint más szisztémás béta-blokkolók esetén, amennyiben a szívkoszorúér-megbetegedésben szenvedő betegeknél abba kell hagyni a szemészeti timolol adását, a kezelés leállításának fokozatosan kell történnie. A béta-blokád további hatásai Hypoglykaemia/diabetes A béta-blokkolókkal végzett kezelés elfedheti a hypoglykaemia bizonyos tüneteit diabetes mellitusban vagy hypoglykaemiában szenvedő betegeknél. A béta-blokkolókkal végzett kezelés elfedheti a hyperthyreoidismus bizonyos tüneteit. A béta-blokkoló kezelés hirtelen felfüggesztése a tünetek súlyosbodását válthatja ki. Szaruhártya betegségek A béta-blokkolók szemészeti alkalmazása szemszárazságot okozhat. A betegeket szaruhártya betegség esetén óvatosan kell kezelni. Sebészeti anesztézia A béta-blokkolót tartalmazó szemészeti készítmények gátolhatják a szisztémás beta-agonisták hatását (pl. az adrenalinét). Az aneszteziológust tájékoztatni kell, ha a beteget timolollal kezelik. A béta-blokkoló kezelés súlyosbíthatja a myasthenia gravis tüneteit. A karboanhidráz-gátlás további hatásai Az orális karboanhidráz-gátlókkal végzett kezelést összefüggésbe hozták a sav-bázis egyensúlyzavar következtében kialakuló urolithiasisszal, főként olyan betegeknél, akiknek korábban vesekövük volt. Bár a dorzolamid-timolol kombináció alkalmazása során nem figyeltek meg sav-bázis egyensúlyzavarokat, urolithiasisról ritkán beszámoltak. Mivel a DorzolEP Komb oldatos szemcsepp egy olyan helyileg alkalmazott karboanhidráz-gátlót tartalmaz, amely szisztémásan is felszívódhat, azon betegek, akiknek anamnézisében szerepel vesekövesség, az urolithiasis fokozott kockázatának lehetnek kitéve a DorzolEP Komb oldatos szemcsepp alkalmazása alatt. Egyéb Akut zárt zugú glaucomás betegek kezelésében a szemészeti hipotenzív szerek mellett más terápiás beavatkozások is szükségesek. A dorzolamid-timolol kombinációt akut zárt zugú glaucomás betegeknél nem vizsgálták. Cornealis ödémáról és visszafordíthatatlan cornealis dekompenzációról számoltak be dorzolamid alkalmazása során olyan betegeknél, akik már a kezelést megelőzően is krónikus szaruhártya betegségben szenvedtek és/vagy korábban intraoculáris műtéten estek át. Ilyen betegek esetében a lokális dorzolamid óvatossággal alkalmazandó. Alacsony endothel sejtszámú betegeknél megnövekedhet a cornealis oedema kialakulásának kockázata. A DorzolEP Komb szemcseppet elővigyázatossággal kell felírni ezen betegcsoport esetén. Ocularis hipotóniával kísért choroidea-leválást írtak le csarnokvíz-termelést gátló kezelés mellett, filtrációs műtétek után. Mint egyéb glaucoma-elleni gyógyszerek alkalmazása során, a hosszan tartó kezelést követően a szemészeti timolol-maleáttal szembeni érzékenység csökkenéséről számoltak be néhány betegnél. Mindazonáltal, klinikai vizsgálatokban, melyek során 164 beteget legalább 3 évig követtek, az intraocularis nyomás kiinduláskori stabilizálását követően nem figyeltek meg szignifikáns változást az átlagos intraocularis nyomásban. Kontaktlencse használata A DorzolEP Komb tartósítószerként benzalkónium-kloridot tartalmaz, amely szemirritációt okozhat, és lerakódhat a lágy kontaktlencsébe. Lágy kontaktlencsék viselésekor a szemcsepp alkalmazása előtt a kontaktlencséket ki kell venni, és leghamarabb 15 perccel a becseppentés után szabad visszahelyezni. Gyermekek és serdülők Lásd 5.1 pont. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítmény gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Előfordulhatnak olyan mellékhatások, mint például a homályos látás, amelyek befolyásolhatják néhány beteg gépjárművezetéshez és/vagy gépek kezeléséhez szükséges képességeit. 4.9 Túladagolás A dorzolamid-timolol kombináció véletlen vagy szándékos lenyeléséből adódó túladagolásról emberre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Tünetek Leírtak véletlenszerű timolol-maleát szemcsepp túladagolást, amely a szisztémás béta-adrenerg blokkolók esetében tapasztaltakhoz hasonló szisztémás hatásokhoz, pl. szédüléshez, fejfájáshoz, légszomjhoz, bradycardiához, bronchospasmushoz és szívmegálláshoz vezettek. A dorzolamid túladagolása esetén várható leggyakoribb jelek és tünetek: elektrolitegyensúly-zavarok, acidózisos állapot kifejlődése és esetleg központi idegrendszeri hatások. A dorzolamid-hidroklorid véletlenszerű vagy szándékos lenyelése okozta emberi túladagolás tekintetében csak korlátozott számú adat áll rendelkezésre. Orális bevitelt követően somnolentiáról számoltak be. Helyi alkalmazás esetén a következőkről tettek jelentést: hányinger, szédülés, fejfájás, fáradtság, rendellenes álmok és nyelési nehézség. Kezelés Tüneti és szupportív kezelést kell alkalmazni. A szérumelektrolit-szinteket (főleg a káliumot) és a vér pH-ját monitorozni kell. Vizsgálatok kimutatták, hogy a timolol nem könnyen dializálható. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A dorzolamid-timolol kombinációval speciális gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat nem végeztek. Egy klinikai vizsgálatban a dorzolamid-timolol kombinációt a következő szisztémás gyógyszerekkel alkalmazták együtt nemkívánatos kölcsönhatások megnyilvánulása nélkül: ACE-gátlók, kalciumcsatorna-blokkolók, diuretikumok, nem-szteroid gyulladásgátlók, beleértve az acetilszalicilsavat, valamint hormonkészítmények (pl. ösztrogén, inzulin, tiroxin). Fennáll azonban annak a lehetősége, hogy additív hatások, valamint hipotenzió és/vagy kifejezett bradycardia alakul ki timolol-maleát szemcsepp és orális kalcium-csatorna-blokkolók, katecholamin-depletáló szerek vagy béta-adrenerg blokkolók, antiaritmiás szerek (köztük az amiodaron), digitáliszglikozidok, paraszimpatomimetikumok, narkotikumok, valamint monoaminoxidáz-gátlók (MAO-gátlók) együttes alkalmazásakor. Leírtak lehetséges szisztémás béta-blokádot (pl. csökkent szívfrekvencia, depresszió) CYP2D6 inhibitorokkal (pl. kinidin, SSRI-k) és timolollal történő együttes kezelés során. Annak ellenére, hogy a dorzolamid-timolol kombináció alig van vagy egyáltalán nincs hatással a pupilla méretére, néhány esetben mydriasisról számoltak be szemészeti timolol-maleát és adrenalin együttes alkalmazása során. A béta-blokkolók növelhetik az antidiabetikumok hypoglicaemiás hatását. A per os alkalmazott béta-adrenerg blokkolók súlyosbíthatják a klonidin visszavonásából eredő "rebound" hypertoniát. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg a dorzolamid-timolol kombinációra sajátosan jellemző mellékhatást; a mellékhatások a dorzolamid-hidroklorid és/vagy a timolol-maleát alkalmazásával kapcsolatban, korábban jelentett mellékhatásokra korlátozódtak. Klinikai vizsgálatok során 1035 beteget kezeltek dorzolamid-timolol kombinációval. Az összes beteg körülbelül 2,4%-a hagyta abba a dorzolamid-timolol kombináció alkalmazását lokális szemészeti mellékhatások miatt; az összes beteg körülbelül 1,2%-a hagyta abba a kezelést allergiára vagy túlérzékenységre (úgymint szemhéjgyulladás és conjunctivitis) utaló lokális mellékhatások miatt. A klinikai vizsgálatok során, illetve a forgalomba hozatalt követően az alábbi mellékhatásokat jelentették a dorzolamid-timolol kombináció vagy valamelyik hatóanyagának alkalmazásával kapcsolatban: [Nagyon gyakori: (? 1/10), Gyakori: (? 1/100, <1/10), Nem gyakori: (? 1/1000, < 1/100), és Ritka: (? 1/10 000, < 1/1000)] A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei: Timolol-maleát oldatos szemcsepp: Ritka: szisztémás lupus erythematosus Idegrendszeri betegségek és tünetek: Dorzolamid-hidroklorid oldatos szemcsepp: Gyakori: fejfájás* Ritka: szédülés*, paresztézia* Timolol-maleát oldatos szemcsepp: Gyakori: fejfájás* Nem gyakori: szédülés*, depresszió* Ritka: álmatlanság*, rémálmok*, emlékezetkiesés, paresztézia*, myasthenia gravis jeleinek és tüneteinek fokozódása, csökkent libido*, cerebrovascularis történések* Szembetegségek és szemészeti tünetek: dorzolamid-timolol kombináció: Nagyon gyakori: égető és szúró érzés Gyakori: kötőhártya-gyulladás, homályos látás, cornealis erosio, szemviszketés, könnyezés Dorzolamid-hidroklorid oldatos szemcsepp: Gyakori: szemhéjgyulladás*, szemhéjirritáció* Nem gyakori: iridocyclitis* Ritka: irritációk, köztük kivörösödés*, fájdalom*, szemhéj-megvastagodás*, átmeneti myopia (amely a kezelés leállítása után megszűnt), cornealis oedema*, ocularis hypotonia*, chorioidea-leválás (filtrációs műtétet követően)* Timolol-maleát oldatos szemcsepp: Gyakori: ocularis irritáció jelei és tünetei, köztük blepharitis*, keratitis*, a szaruhártya érzékenységének csökkenése és szemszárazság* Nem gyakori: látászavarok, köztük fénytörési változások (amelyek néhány esetben a miotikum-kezelés leállításának következtében jöttek létre)* Ritka: ptosis, diplopia, chorioidea-leválás (filtrációs műtétet követően)* A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei: Timolol-maleát oldatos szemcsepp: Ritka: tinnitus* Szív- és érrendszeri betegségek és tünetek: Timolol-maleát oldatos szemcsepp: Nem gyakori: bradycardia*, ájulás* Ritka: hypotensio*, mellkasi fájdalom*, palpitatio*, oedema*, arrhythmia*, kongesztív szívelégtelenség*, szívblokk*, szívmegállás*, cerebralis ischemia, claudicatio, Raynaud-jelenség*, hideg kezek és lábfejek* Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: dorzolamid-timolol kombináció: Gyakori: sinusitis Ritka: légszomj, légzési elégtelenség, rhinitis Dorzolamid-hidroklorid oldatos szemcsepp: Ritka: epistaxis* Timolol-maleát oldatos szemcsepp: Nem gyakori: nehézlégzés* Ritka: bronchospasmus (többségében bronchospasticus betegségben szenvedő betegeknél)*, köhögés* Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: dorzolamid-timolol kombináció: Nagyon gyakori: ízérzési zavar Dorzolamid-hidroklorid oldatos szemcsepp: Gyakori: nausea* Ritka: torok-irritáció, szájszárazság* Timolol-maleát oldatos szemcsepp: Nem gyakori: nausea*, dyspepsia* Ritka: diarrhoea, szájszárazság* A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei: dorzolamid-timolol kombináció: Ritka: kontakt dermatitis, Stevens-Johnson syndroma, toxicus epidermalis necrolysis Dorzolamid-hidroklorid oldatos szemcsepp: Ritka: kiütés* Timolol-maleát oldatos szemcsepp: Ritka: alopecia*, psoriasiform kiütések vagy a psoriasis súlyosbodása* Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: dorzolamid-timolol kombináció: Nem gyakori: urolithiasis A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek: Timolol-maleát oldatos szemcsepp: Ritka: Peyronie-betegség* Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: dorzolamid-timolol kombináció: Ritka: szisztémás allergiás reakciók jelei és tünetei, köztük angiooedema, urticaria, pruritus, kiütés, anafilaxis, ritka esetekben bronchospasmus Dorzolamid-hidroklorid oldatos szemcsepp: Gyakori: asthenia/fatigue* Timolol-maleát oldatos szemcsepp: Nem gyakori: asthenia/fatigue* *Ezeket a mellékhatásokat a készítmény forgalomba hozatalt követő alkalmazása során is megfigyelték. Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Klinikai vizsgálatok során a dorzolamid-timolol kombináció nem okozott klinikai jelentőségű elektrolit-eltéréseket. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Glaukoma elleni készítmények és pupillaszűkítők, Béta-receptor blokkoló szerek, Timolol, Kombináció ATC kód: S01ED51 Hatásmechanizmus A DorzolEP Komb oldatos szemcsepp két hatóanyagot tartalmaz: dorzolamid-hidrokloridot és timolol-maleátot. Mindkét alkotórész a csarnokvíz-termelés csökkentésével, de egymástól eltérő hatásmechanizmus révén csökkenti az emelkedett intraocularis nyomást. A dorzolamid-hidroklorid a humán karboanhidráz-II hatékony gátlója. A karboanhidráz gátlása a szem ciliáris nyúlványaiban csökkenti a csarnokvíz termelését, valószínűleg a bikarbonát-ionok képződésének lassításával és a nátrium- és folyadéktranszport következményes csökkentésével. A timolol-maleát egy nem szelektív béta-adrenerg receptor blokkoló. Egyelőre nem teljesen tisztázott, hogy a timolol-maleát pontosan miként csökkenti az intraocularis nyomást, bár a fluoreszceinnel végzett vizsgálat és a tonográfiás vizsgálatok azt mutatják, hogy ez legfőként a csarnokvíz-termelés csökkentésével állhat kapcsolatban. Néhány vizsgálat során azonban a kiáramlási képesség enyhe növekedését is megfigyelték. E két hatóanyag összetett hatása nagyobb intraocularis nyomás (IOP)-csökkenést eredményez, mint bármelyik összetevő külön alkalmazva. A lokálisan alkalmazott dorzolamid-timolol kombináció csökkenti a glaucomához társuló vagy anélkül jelentkező emelkedett intraocularis nyomást. Az emelkedett intraocularis nyomás az egyik fő rizikófaktor a szemideg-károsodás és a glaucomás látótérkiesés patogenezisében. A dorzolamid-timolol kombináció az intraocularis nyomást a miotikumok olyan gyakori mellékhatásai nélkül csökkenti, mint az éjszakai vakság, az akkomodációs görcs vagy a pupillaszűkület. Farmakodinámiás hatások Klinikai hatások 15 hónapig tartó klinikai vizsgálatokat végeztek a napi kétszeri (reggel és este adagolt) dorzolamid-timolol kombináció és a külön, valamint együttesen adagolt 0,5%-os timolol és 2,0%-os dorzolamid IOP-csökkentő hatásának összehasonlítására olyan glaucomás vagy magas ocularis hipertóniában szenvedő betegekben, akiknél az együttes terápia megfelelő volt a vizsgálatok során. Ebbe beleértendők mind a nem kezelt betegek, mind a timolol-monoterápiával nem megfelelően beállított betegek. A betegek többsége helyileg alkalmazott béta-blokkoló monoterápiában vett részt, mielőtt bekerült volna a vizsgálatba. Az összevont vizsgálatok elemzése azt mutatta, hogy a naponta kétszer adott dorzolamid-timolol kombináció IOP-csökkentő hatása nagyobb volt, mint a naponta háromszor adott 2,0%-os dorzolamid vagy a naponta kétszer adott 0,5%-os timolol monoterápiáé. A naponta kétszer alkalmazott dorzolamid-timolol kombináció IOP-csökkentő hatása megegyezett az együttesen, naponta kétszer adagolt dorzolamid és timolol IOP-csökkentő hatásával. A naponta kétszer alkalmazott dorzolamid-timolol kombináció IOP-csökkentő hatását a nap során különböző időpontokban tett mérések igazolták, és ez a hatás a hosszú távú alkalmazás során is megmaradt. Gyermekek és serdülők Egy 3 hónapos kontrollos vizsgálatot azzal az elsődleges céllal folytattak, hogy megállapítsák a 2%-os dorzolamid-hidroklorid szemészeti oldat alkalmazásának biztonságosságát a 6 évnél fiatalabb gyermekeknél. Ebben a vizsgálatban 30, 6 évnél fiatalabb, de legalább 2 éves, dorzolamid vagy timolol monoterápiával nem megfelelően beállított, emelkedett intraoculáris nyomásban szenvedő gyermek vett részt, akik dorzolamid-timolol kombináció kaptak a vizsgálat nyílt fázisában. Ezeknél a betegeknél a hatásosságot nem állapították meg. A betegeknek ebben a kis csoportjában a napi kétszer adott dorzolamid-timolol kombináció általában jól tolerálható volt, 19 betegnél fejezték be a kezelést, és 11 beteg esett ki a vizsgálatból műtét, a gyógyszerelés megváltoztatása vagy egyéb okok miatt. 5.2. Farmakokinetikai tulajdonságok Dorzolamid-hidroklorid A többi orális karboanhidráz-gátlótól eltérően a dorzolamid-hidroklorid helyi alkalmazása lehetővé teszi, hogy a hatóanyag közvetlenül a szemben fejtse ki hatását lényegesen alacsonyabb adagokban alkalmazva és ezért kisebb szisztémás érintettséggel. Klinikai vizsgálatokban ez azt eredményezte, hogy az IOP - az orális karboanhidráz-gátlókra jellemző - sav-bázis egyensúlyzavar vagy elektrolitszint-változások nélkül csökkent. Helyileg adagolva a dorzolamid bejut a szisztémás keringésbe. A helyi alkalmazást követő szisztémás karboanhidráz-gátlás megítélése érdekében megmérték a vörösvértestek és a plazma hatóanyag- és metabolitkoncentrációját, valamint meghatározták a vörösvértestekben fellépő karboanhidráz-gátlás mértékét. Tartós adagolás során a dorzolamid a szelektív CA-II kötődés következtében felhalmozódik a vörösvértestekben, a plazma szabad hatóanyag-koncentrációja azonban rendkívül alacsony marad. Az anyavegyület egyetlen N-dezetil metabolittá alakul át, amely az anyavegyületnél kevésbé hatékonyan gátolja a CA-II-t, viszont gátol egy kevésbé aktív izoenzimet (CA-I) is. A metabolit szintén felhalmozódik a vörösvértestekben, ahol elsősorban a CA-I-hez kötődik. A dorzolamid mérsékelten kötődik a plazmafehérjékhez (kb. 33%-ban). A dorzolamid elsődlegesen a vizelettel változatlan formában ürül; a metabolitja szintén a vizelettel ürül. Az adagolás végeztével a dorzolamid nem lineárisan távozik a vörösvértestekből; kezdetben gyorsan csökken a hatóanyag-koncentráció, majd egy lassabb eliminációs fázis következik kb. 4 hónapos felezési idővel. Amikor maximális szisztémás hatás szimulálására hosszú távú, helyi alkalmazás után orálisan adták a dorzolamidot, az egyensúlyi állapotot 13 hét alatt érték el. Egyensúlyi állapotban, a plazmában gyakorlatilag nem volt szabad hatóanyag vagy metabolit; a karboanhidráz-gátlás a vörösvértestekben kisebb mértékű volt, mint ami a vesefunkcióra vagy a légzésre gyakorolt farmakológiai hatáshoz feltételezhetően szükséges. Hasonló farmakokinetikai eredményeket nyertek a dorzolamid-hidroklorid hosszan tartó, helyi adagolása után is. Bár néhány idősebb, vesekárosodott betegnek (becsült kreatinin-clearance: 30-60 ml/perc) magasabb volt a metabolit koncentrációja a vörösvértestekben, nem volt közvetlenül ennek tulajdonítható jelentős különbség a karboanhidráz-gátlásban vagy klinikailag szignifikáns szisztémás mellékhatás. Timolol-maleát Egy hat fős vizsgálatban, melyben a hatóanyag plazmakoncentrációját tanulmányozták, meghatározták a timolol szisztémás hatását napi kétszeri 0,5%-os timolol-maleát szemcsepp adását követően. Az átlagos csúcskoncentráció a plazmában a reggeli adást követően 0,46 ng/ml, a délutáni adás után 0,35 ng/ml volt. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az egyes összetevők ocularis és szisztémás biztonságossági profilja jól megállapított. Dorzolamid Nyulaknál a maternotoxikus adagban adott dorzolamid metabolikus acidózist okozott, és megfigyelték a gerinc malformációját. Timolol Az állatkísérletek során nem mutattak ki teratogén hatásokat. Továbbá, lokálisan dorzolamid-hidroklorid és timolol-maleát szemcseppel vagy együttesen adagolt dorzolamid-hidrokloriddal és timolol-maleáttal kezelt kísérleti állatokban nem észleltek szemre gyakorolt nemkívánatos hatást. Az egyes összetevőkkel végzett in vitro és in vivo vizsgálatok nem mutatták ki a mutagenitás lehetőségét. Ezért a terápiás dózisú DorzolEP Komb adása során nem várható szignifikáns humánbiztonsági kockázat. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése A DorzolEP Komb 5 ml oldat fehér steril 10 ml-es LDPE tartályban kerül forgalomba, LDPE fehér cseppentő feltéttel, fehér ,steril HDPE zárókupakkal. 1 tartály dobozonként. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Nincsenek különleges előírások Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II./1 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25?C-on tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. Felbontás után 4 héten belül felhasználandó. 7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA ExtractumPharma zrt. 1044 Budapest, Megyeri út 64. Magyarország Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A DorzolEP Komb oldatos szemcseppet nem szabad terhesség alatt alkalmazni. Dorzolamid Terhességben való alkalmazására vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő klinikai adat. Maternotoxikus dózisok esetén nyulaknál a dorzolamid teratogén hatású volt (lásd 5.3 pont). Timolol Megfelelően ellenőrzött, szisztémás béta-blokkolókkal végzett epidemiológiai vizsgálatokban nem mutattak ki teratogén hatást, de magzatokban és újszülöttekben megfigyeltek néhány farmakológiai hatást (pl. bradycardiát). Ha a szülés előtt DorzolEP Komb oldatos szemcsepp kerül alkalmazásra, az újszülöttet alapos megfigyelés alatt kell tartani élete első napjaiban. Szoptatás Nem ismert, hogy a dorzolamid kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Dorzolamiddal kezelt laktáló patkányok utódainál a súlygyarapodás lelassulását figyelték meg. A timolol megjelenik az emberi anyatejben. Ha a DorzolEP Komb oldatos szemcseppel történő kezelés szükséges, a szoptatás nem ajánlott. | 
