Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Sárga színű, hosszúkás, lekerekített élű filmtabletta, mindkét oldalán bemetszéssel ellátva. Hossza: 18 mm, szélessége: 8 mm. A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóGoodwill Pharma Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 500 mg metamizol-nátriumot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok: 113,625 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. A filmtabletta bevonata tartrazint tartalmaz. 32,726 mg (1,423 mmol) nátriumot tartalmaz filmtabletánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: Cellaktóz 80 (laktóz-monohidrát és cellulózpor), povidon K-25, magnézium-sztearát. Filmbevonat: Hipromellóz 15cP, polidextróz, titán-dioxid (E 171), tartrazin (E 102), talkum, maltodextrin, közepes lánchosszúságú trigliceridek, indigókármin (E 132). Javallat4.1 Terápiás javallatok Erős vagy egyéb kezelésre nem reagáló fájdalmak és láz csillapítására, amennyiben más terápiás beavatkozás ellenjavallt. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás: Az adagot a fájdalom vagy a láz intenzitása, és a Metapyrinre adott, az egyéni érzékenységtől függő válasz alapján kell meghatározni. Alapvető fontosságú, hogy a fájdalmat és a lázat csillapító legkisebb adagot kell választani. Felnőttek és 15 éves vagy annál idősebb serdülők (> 53 ttkg): Legfeljebb 1000 mg metamizolt alkalmazhatnak egyszeri adagban, ami naponta maximum 4-szer, 6-8 óránként alkalmazható, ami 4000 mg maximális napi adagot jelent. Az egyértelmű hatás 30-60 perccel a per os alkalmazás után várható. Az alábbi táblázat az ajánlott egyszeri adagokat és a maximális napi adagokat mutatja, a testtömegtől vagy az életkortól függően: Testtömeg Egyszeri adag Napi maximális adag kg kor filmtabletta mg filmtabletta mg > 53 ? 15 év 1-2 500-1000 8 4000 Gyermekek és serdülők: A Metapyrin nem ajánlott 15 évesnél fiatalabb gyermekeknek, mivel egy filmtabletta 500 mg fix mennyiségű metamizolt tartalmaz. Egyéb gyógyszerformák/hatáserősségek elérhetők, amelyek megfelelően adagolhatók kisebb gyermekeknek. Különleges betegcsoportok: Idősek, legyengült betegek és csökkent kreatinin-clearance-ű betegek Időseknél, legyengült betegeknél és csökkent kreatinin-clearance-ű betegeknél az adagot csökkenteni kell, mivel a metamizol bomlástermékeinek eliminációja meghosszabbodhat. Vese- és májkárosodás Mivel vese- és májkárosodás esetén a metamizol-nátrium eliminációjának sebessége csökkent, ezért ezeknél a betegeknél a magas dózisok többszöri adását kerülni kell. Rövid idejű alkalmazása esetén a dózis csökkentése nem szükséges. Ez idáig nincs elegendő tapasztalat a metamizol hosszútávú alkalmazására vonatkozóan súlyos vese- és májkárosodásban szenvedő betegeknél. Az alkalmazás módja A filmtablettát szétrágás nélkül, kevés folyadékkal kell bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Metamizol, illetve egyéb pirazolon-származékok vagy pirazolidinek iránti túlérzékenység. * Granulocytopenia (<1500/mm3), illetve az anamnézisben szereplő bármilyen eredetű agranulocytosis. * Károsodott csontvelőműködés esetén (pl. citosztatikus kezelést követően), vagy a vérképző szervrendszer betegsége esetén. * Azon betegek esetében, akiknél az analgetikumok, mint az acetilszalicilsav, a paracetamol, a diklofenák, az ibuprofén, az indometacin vagy a naproxén bronchospasmust vagy más anafilaktoid reakciót (pl. urticaria, rhinitis, angioödéma) váltottak ki. * Hepatikus porfíria. * Örökletes glukóz-6-foszfát-dehidrogenáz hiány. * 5 kg-os testtömeg alatti vagy 3 hónaposnál fiatalabb csecsemők esetén. * Terhesség harmadik trimeszterében (lásd 4.6 pont) Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az alkalmazás során felléphetnek ritka, de életveszélyes mellékhatások: agranulocytosis és anafilaxiás sokk, esetleg halálos kimenetellel. Ezért előzetesen károsodott vérképzés (pl. citosztatikummal kezelt betegek), vagy a normál értékektől eltérő vérkép esetén adását kerülni kell, illetve az adagolás csak orvosi felügyelet mellett, a vérkép rendszeres ellenőrzésével történhet. Agranulocytosis: A metamizol által kiváltott agranulocytosis legalább egy hétig tartó immunoallergiás folyamat. Ezen reakció nagyon ritka, de halálos kimenetelű is lehet. Nem dózisfüggő és a gyógyszer alkalmazása során bármikor jelentkezhet. A beteget tájékoztatni kell, hogy amennyiben a neutropeniára utaló tünetek, mint láz, hidegrázás, torokfájás és szájüregi fekélyek bármelyike jelentkezik, a gyógyszer szedését azonnal abba kell hagyni és kezelőorvoshoz kell fordulni. Neutropenia jelentkezése (<1500/mm3) esetén a gyógyszer szedését fel kell függeszteni, és a vérképet annak normalizálódásáig rendszeresen ellenőrizni kell. Pancytopenia Pancytopenia esetén a kezelést azonnal abba kell hagyni, és a teljes vérképet ellenőrizni kell a normál értékek visszaállásáig. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy vérdiszkráziára utaló tünetek (pl. általános rossz közérzet, fertőzés, szűnni nem akaró láz, bőrvérzések, vérzés, sápadtság) jelentkezése esetén azonnal orvoshoz kell fordulni. Anafilaxiás sokk: Ez a reakció főleg érzékeny betegeknél fordul elő. Ezért a metamizolt megfelelő körültekintéssel kell felírni asztmás és atópiás betegek esetén. Anafilaxiás/anafilaktoid reakciók: Az alkalmazás módjának kiválasztásakor figyelembe kell venni, hogy az anafilaxiás/anafilaktoid reakciók magasabb kockázata összefüggésben van a parenteralis alkalmazással. A következő betegek különösen veszélyeztetettek a metamizol okozta súlyos anafilaxiás reakció kialakulásának lehetősége miatt (lásd 4.3 pont): * Asthma bronchialéban szenvedő betegek különösen az ezzel együttesen megjelenő rhinosinusitis polyposa esetén. * Krónikus urticariában szenvedő betegek esetén. * Alkohol intolerancia esetén. * Színezőanyagokkal (pl. tartrazin) vagy konzerválószerekkel (pl. benzoátok) szembeni intolerancia esetén. Súlyos bőrreakciók Metamizol-kezeléssel összefüggésben súlyos bőrreakciókról (SCARs), többek között Stevens-Johnson-szindrómáról (SJS), toxicus epidermalis necrolysisről (TEN) és potenciálisan életveszélyes vagy halálos, eozinophyliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakcióról (DRESS) számoltak be. A betegeket tájékoztatni kell a jelekről és a tünetekről, és szoros megfigyelés alatt kell tartani őket a bőrreakciók észlelése érdekében. Ha ilyen reakciókra utaló jelek és tünetek jelennek meg, a metamizol adását azonnal le kell állítani (lásd a 4.3. pontot). Egyedileg előforduló hipotenzív reakciók: A metamizol alkalmazása egyes esetekben hipotenzív reakciókat okozhat. Ezek a reakciók valószínűleg dózisfüggők, és nagyobb valószínűséggel fordulnak elő parenteralis beadást követően. Ezen súlyos hipotenzív reakciók elkerülése érdekében fokozott óvatosság szükséges: * Helyre kell állítani a keringési viszonyokat azoknál a betegeknél, akiknél eredendően alacsony vérnyomás, keringési instabilitás, kezdődő keringési elégtelenség, folyadékvesztés vagy dehidráció áll fenn. * Óvatosság szükséges azoknál a betegeknél, akiknek magas a láza. Ezeknél a betegeknél a metamizol indikációja különös óvatossággal állapítandó meg, és a Metapyrin 500 mg filmtabletta alkalmazásakor szigorú orvosi ellenőrzés szükséges. Szükség lehet bizonyos óvintézkedésekre (keringés stabilizálása), a hipotenzív reakciók kockázatának csökkentése érdekében. Azoknál a betegeknél, akiknél a vérnyomás csökkenése feltétlenül elkerülendő, mint például súlyos coronaria betegség, vagy az agyat ellátó vérerek szűkülete esetén, a metamizol kizárólag szigorú hemodinamikai ellenőrzés mellett alkalmazható. A metamizol nagy adagjának alkalmazása kerülendő súlyos vese- és májkárosodásban szenvedő betegnél. Gyógyszer okozta májkárosodás Metamizollal kezelt betegeknél a kezelés kezdetét követően néhány nappal, vagy néhány hónappal kialakuló, túlnyomórészt hepatocellularis jellegű akut hepatitis eseteit jelentették. A tünetek közé tartozott a májenzimszint-emelkedés (sárgasággal vagy a nélkül), a gyakran egyéb gyógyszer-túlérzékenységi reakciók (pl. bőrkiütés, vérdiszkrázia, láz és eozinofília), vagy az autoimmun hepatitisre jellemző tünetek kíséretében. A legtöbb beteg a metamizol-kezelés abbahagyása után felépült, ugyanakkor izolált esetekben beszámoltak májátültetést igénylő akut májelégtelenségről. A metamizol által okozott májkárosodás mechanizmusa nem teljesen tisztázott, de az adatok immunoallergiás mechanizmusra utalnak. A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy májkárosodásra utaló tünetek jelentkezése esetén forduljanak kezelőorvosukhoz. Ilyen esetekben a metamizol alkalmazását abba kell hagyni, és ellenőrizni kell a májfunkciót. A metamizol nem alkalmazható újra azoknál a betegnél, akiknél metamizol-kezelés során jelentkezett olyan májkárosodás, amelynek egyéb okát nem sikerült meghatározni. Alkalmazása idején szeszesital fogyasztása kerülendő. A készítmény laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A készítmény filmbevonatában található színezék segédanyag, a tartrazin (E 102) allergiás reakciókat okozhat. Ez a gyógyszer 1,423 mmol (32,726 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1,64 %- ának felnőtteknél. Gyermekek és serdülők Gyermekkorban, illetve 15 éves kor alatt történő alkalmazása fokozott körültekintést igényel. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A javasolt adagban alkalmazva a Metapyrin 500 mg filmtabletta gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket károsan befolyásoló hatása nem ismert. Azonban nagyobb adagban történő alkalmazásánál figyelembe kell venni, hogy a járművezetői képességet és a baleseti veszéllyel járó munka végzését befolyásolhatja (leginkább injekció formájában adva, az esetleges vérnyomáscsökkentő hatásán keresztül). Ezért egyénileg kell meghatározni, hogy a gyógyszer milyen alkalmazása mellett szabad gépjárművet vezetni, illetve baleseti veszéllyel járó munkát végezni. 4.9 Túladagolás Akut túladagolás esetén hányingert, hányást, hasi fájdalmat, vesefunkció károsodását/veseelégtelenséget (pl. interstitialis nephritis miatt), ritkábban központi idegrendszeri tüneteket (szédülés, aluszékonyság, kóma, görcsök) és a vérnyomás esését (néha sokká súlyosbodhat), valamint cardialis arrhythmiát (tachycardia) jelentettek. Nagyobb adag alkalmazásakor, egy ártalmatlan metabolit kiválasztása (rubazonsav) okozhatja a vizelet vörös elszíneződését. Túladagolás kezelése: A metamizolnak specifikus antidotuma nem ismert. Amennyiben a gyógyszer bevétele után csak rövid idő telt el, megkísérelhető a hatóanyag szisztémás felszívódásának csökkentése az elsődleges detoxikáció eszközével (pl. gyomormosás) vagy a felszívódást csökkentő aktív szén adásával. A fő metabolit (4-N-metilaminoantipirin) eliminálható hemodialízissel, hemofiltrációval, hemoperfúzióval vagy plazma filtrációval. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Metabolizáló enzimek farmakokinetikai indukciója: A metamizol metabolizáló enzimeket indukálhat, beleértve a CYP2B6 és CYP3A4 enzimeket is. A metamizol együttes alkalmazása bupropionnal, efavirenzzel, metadonnal, valproáttal, ciklosporinnal, takrolimusszal vagy szertralinnal csökkentheti ezeknek a gyógyszereknek a plazmakoncentrációját, ami potenciálisan mérsékelheti ezeknek a gyógyszereknek a klinikai hatásosságát. Ezért a metamizol együttes alkalmazásakor óvatosság szükséges; adott esetben a klinikai válasz és/vagy a gyógyszerek szérumkoncentrációjának monitorozása is szükséges lehet. Amennyiben a metamizolt metotrexát mellett alkalmazzák, különösen idős betegeknél megnövekedhet a metotrexát hematotoxicitása, ezért ezt a gyógyszerkombinációt kerülni kell. A metamizol csökkentheti az együttesen alkalmazott acetilszalicilsav thrombocytaaggregációt gátló hatását, ezért ez a kombináció óvatossággal alkalmazható azoknál a betegeknél, akik az acetilszalicilsavat kis adagban, kardioprotektív céllal szedik. Az alkohol hatását erősítheti. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatások az alábbi gyakorisági kategóriák szerint kerülnek megadásra: Nagyon gyakori: ?1/10 Gyakori: ?1/100 - <1/10 Nem gyakori: ?1/1000 - <1/100 Ritka: ?1/10 000 - <1/1000 Nagyon ritka: <1/10 000 Nem ismert: a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Leglényegesebb mellékhatásai (agranulocytosis, leukocytopenia, thrombocytopenia, anémia, anafilaxiás sokk, bőr- és nyálkahártya elváltozások) túlérzékenységi reakciókon alapulnak. Ezek többszöri szövődménymentes alkalmazás után is felléphetnek. Metamizol-kezeléssel összefüggésben súlyos bőrreakciókról, többek között Stevens-Johnson-szindrómáról (SJS), toxicus epidermalis necrolysisről (TEN) és az eozinophyliával és szisztémár tünetekkel járó gyógyszerreakciókról (DRESS) számoltak be (lásd a 4.4. pontot). Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon ritka: aplasticus anaemia, agranulocytosis, thrombocytopenia és pancytopenia halálos kimenetellel is. Ritka: leukopenia. E reakciók immunológiai eredetűek, és azon betegeknél is jelentkezhetnek, akiknél a metamizol szedése korábban nem okozott mellékhatásokat. Az agranulocytosis lehet fatális kimenetelű. Tünetei: láz, hidegrázás, torokfájás, nyelési nehézség, száj-, orr-, garatüregi, valamint genitális és végbélkörnyéki gyulladások. Antibiotikum-kezelésben részesülő betegek esetén minimálisak lehetnek az agranulocytosisra jellemző tipikus tünetek. A gyógyulás szempontjából a kezelés azonnali felfüggesztése döntő fontosságú, ezért a felsorolt tünetek jelentkezése esetén a kezelést azonnal abba kell hagyni! A thrombocytopenia: fokozott vérzéshajlam és/vagy pontszerű bőr- és nyálkahártyavérzések formájában jelentkezik. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem ismert: Kounis szindróma (allergiás acut coronaria szindróma) Érbetegségek és tünetek: Nem ismert: hipotonia: leginkább az intravénás alkalmazás során léphet fel vérnyomáscsökkenés. A metamizol alkalmazását követően, esetenként átmeneti hipotenzív reakció fordulhat elő (anafilaxiás reakció egyéb tünete nem társul hozzá), ritka esetben ez a reakció kritikusan alacsony vérnyomást eredményezhet. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: Nem ismert: alkalmazása során asztmás krízist írtak le, különösen acetilszalicilsav-intoleráns betegeknél. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Nem ismert: hányinger, hányás, gyomorirritáció, hasmenés, gastrointestinalis vérzés. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Ritka: bőrkiütések. Nem ismert: bizonyos fix, erupciós bőrelváltozások, Stevens-Johnson-szindróma vagy Lyell-szindróma. Eozinophyliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: Nagyon ritka: a veseműködés heveny romlása (akut veseelégtelenség) léphet fel, különösen, ha az anamnézisben korábbi vesebetegség szerepel, néhány esetben oliguriával, anuriával, proteinuriával. Nem ismert: egyedi esetekben akut interstitialis nephritis léphet fel. A vizelet vörös elszíneződése savas pH mellett az egyik metabolit jelenléte miatt előfordulhat. Immunrendszeri betegségek és tünetek: Ritka: Anafilaxiás sokk, anafilaxiás/anafilaktoid reakciók: a metamizol anafilaxiás sokkot, anafilaxiás/anafilaktoid reakciókat okozhat, melyek súlyosak és életveszélyesek lehetnek. Ezek a reakciók többszöri szövődménymentes alkalmazás után is felléphetnek. Az anafilaxiás sokk figyelmeztető tünetei: hideg verítékezés, vérnyomásesés, szédülés, gyengeség, hányinger, bőrelszíneződés és fulladás. Ehhez társulhat még arcduzzanat, viszketés, szívtáji szorítás, heves szívdobogás és a végtagok hidegérzete. A Metapyrin alkalmazása során a gyógyszerreakció közvetlenül az alkalmazást követően vagy órákkal később is kialakulhat, bár ezek a reakciók általában az alkalmazást követően egy órán belül jelentkeznek. Az enyhébb anafilaxiás reakciók tipikusan bőr, illetve nyálkahártya tünetek (viszketés, égető érzés, kipirosodás, csalánkiütés és duzzanat), illetve nehézlégzés és ritkán emésztőrendszeri panaszok formájában jelentkeznek. Az enyhébb reakciók súlyosabb formát ölthetnek, generalizált csalánkiütéssel, súlyos angioödémával (beleértve a gégeödémát), súlyos bronchospasmussal, cardialis arrhythmiával, vérnyomáseséssel (melyet vérnyomásemelkedés előz meg) és keringési sokkal. Analgetikumokkal szemben intoleráns asztmás betegeknél ezek a reakciók tipikusan asztmás rohamok formájában jelentkeznek. Máj- és epebetegségek, illetve tünetek: Nem ismert: gyógyszer okozta májkárosodás, beleértve az akut hepatitist, sárgaságot, emelkedett májenzimszinteket (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Egyéb fájdalom és lázcsillapítók, ATC kód: N02B B02 Hatásmechanizmus A metamizol pirazolon-származék, erős analgetikus és antipiretikus, mérsékelt gyulladáscsökkentő hatású vegyület. Hatását feltehetően a prosztaglandin-szintézis centrális és perifériás gátlása révén fejti ki. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Per os adva a metamizol a bélfalban nem-enzimatikus módon hidrolizálódik aktív metabolittá, 4-metilaminoantipirinné (4-MAA), amely a májban tovább metabolizálódik, második aktív metabolittá, 4-aminoantipirinné (4-AA). A per os adott metamizol biohasznosulását az étkezések szignifikáns módon nem befolyásolják. A per os alkalmazva a szérum-csúcskoncentrációt 1-2 óra alatt éri el (tmax). A 4-MAA szérum csúcskoncentrációját (Cmax) per os adott 750, 1500, illetve 3000 mg metamizol alkalmazása során 11, 21, illetve 41 µg/ml-nek találták. Klinikai hatását főként a 4-MAA, kisebb részben pedig a 4-AA révén fejti ki. A 4-AA görbe alatti területe (AUC) a 4-MAA görbe alatti területének 25%-a. A 4-formilaminoantipirin (4-FAA) és 4-acetilaminoantipirin (4-AcAA) nem rendelkeznek klinikai aktivitással. A plazmafehérjékhez kevéssé kötődik, a 4-MAA teljes proteinkötődése 58%, a 4-AA esetében ez 48%. Az összes metabolit farmakokinetikája non-lineáris, melynek klinikai relevanciája nem ismert. A rövid-távú kezelés során a metabolitok akkumulációja klinikai szempontból nem jelentős. Az aktív metabolitok kiválasztódnak az anyatejbe, a per os alkalmazás után 48 órával azonban már nem találhatóak meg az anyatejben. Főleg a vesén keresztül választódik ki inaktív metabolitjai formájában. Egyszeri dózis bevétele után a metabolitok 85%-a megjelenik a vizeletben. A 4-MAA aránya 3% ± 1%, a 4-AA aránya 6% ± 3%, a 4-AcAA aránya 26% ± 8%, a 4-FAA aránya pedig 23% ± 4%. Egyszeri 1 g dózis bevétele után a renális clearance értéke 4-MAA esetében 5 ± 2 ml/min, 4-AA esetében 38 ± 13 ml/min, a 4-AcAA esetében 61 ± 8 ml/min, a 4-FAA esetében pedig 49 ± 5 ml/min volt. A 4-MAA felezési ideje (t1/2) 2,75 ± 0,5 óra; a 4-AA felezési ideje 3,7 ± 1,3 óra; a 4-AcAA felezési ideje 9,5 ± 1,5 óra; a 4-FAA felezési ideje 11,2 ± 1,5 óra. Idős betegekben a görbe alatti terület (AUC) két-háromszorosával emelkedett. Májcirrhosisos betegekben a 4-MAA és 4-FAA felezési ideje háromszorosára (kb. 10 órára) nőtt, míg a 4-AA és 4-AcAA felezési ideje nem változott. Károsodott vesefunkciójú betegekben nem végeztek vizsgálatot; a rendelkezésre álló adatok a 4-AA és 4-FAA eliminációjának lassulását mutatják. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A nem-klinikai vizsgálatok során csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége. Akut toxicitás Patkányokon és egereken végzett vizsgálatokban a minimum lethális dózis orális adagolás után 4000 mg/ttkg, intravénás adagolás után pedig 2300 mg/ttkg volt; a 4-MAA intravénás beadása után a minimum lethális dózis 400 mg/ttkg volt. Akut intoxikációban gyors légzés, álmosság és görcsök jelentkeztek. Krónikus toxicitás Patkányon és kutyán végzett kísérletekben, napi 150 mg/ttkg, illetve 50 mg/ttkg dózis 4 hetes alkalmazása után krónikus toxicitást nem jelentettek. Patkányban 300 mg/ttkg, kutyán pedig 100 mg/ttkg dózis 6 hónapos orális alkalmazása nem igazolt toxicitást. Magasabb dózisok mindkét fajban labor-eltéréseket és anaemiát, valamint hemosziderózist és csontvelő toxicitást okoztak. Mutagenicitás Az irodalmi adatok ellentmondásosak. A Hoechst cég által végzett in vitro és in vivo vizsgálatok mutagenicitást mutattak ki. Karcinogenicitás Patkányon és NMRI egereken végzett, a teljes élettartamot lefedő vizsgálatok karcinogén hatást nem igazoltak. Reproduktív toxicitás Patkányon és nyúlon végzett vizsgálatok teratogén hatást nem igazoltak. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 10 db, 20 db illetve 30 db tabletta PVC/Alu buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés (keresztjelzés nélküli) Osztályozás: I. csoport Orvosi rendelvény nélkül is kiadható gyógyszer (VN). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Goodwill Pharma Nyrt. 6724, Szeged, Cserzy Mihály u. 32. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA 10× OGYI-T-22015/01 20× OGYI-T-22015/02 30× OGYI-T-22015/03 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. február 15. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. szeptember 6. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. január 23. 10 OGYÉI/2270/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A metamizol terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében csak korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az első trimeszterben metamizol-expozíciónak kitett terhes nőkre (n = 568) vonatkozó nyilvános adatok alapján, teratogén vagy embriotoxikus hatást nem azonosítottak. Bizonyos esetekben a metamizol egyszeri adagjai elfogadhatók az első és a második trimeszterben, ha egyéb terápiás alternatíva nincs. Ugyanakkor, a metamizol alkalmazása általában nem ajánlott az első és a második trimeszterben. A terhesség 20. hetétől kezdődően a metamizol alkalmazása a magzati veseműködési zavarból eredő oligohydramniont okozhat. Ez röviddel a kezelés megkezdése után jelentkezhet, és a kezelés abbahagyása után általában reverzibilis. Ezen felül - a második trimeszterben végzett kezelést követően - ductus arteriosus-szűkületről is beszámoltak, mely a legtöbb esetben a kezelés leállítása után helyreállt. Ezáltal, a terhesség első és második trimeszterében a metamizol nem alkalmazható, kivéve, ha egyértelműen szükséges. Ha a metamizolt terhességet tervező nő alkalmazza, vagy a terhesség első és második trimeszterében van rá szükség, a lehető legkisebb dózist kell alkalmazni a lehető legrövidebb ideig. Megfontolandó az oligohydramnion és a ductus arteriosus-szűkület antenatalis monitorozása, ha a metamizol-kezelés a 20. terhességi héttől több napon át történt. A metamizol alkalmazását abba kell hagyni olygohidramnion vagy ductus arteriosus-szűkület észlelése esetén. A terhesség harmadik trimeszterében alkalmazott bármely prosztaglandinszintézis-gátló az alábbi hatásokat fejtheti ki a magzatra: - cardiopulmonalis toxicitás (a ductus arteriosus korai szűkületéhez/elzáródásához és pulmonalis hypertoniához vezethet); - vesekárosodás (lásd fent). A terhesség végén az anyára és az újszülöttre a következő hatásokat fejtheti ki: - a vérzési idő esetleges meghosszabbodása, mely a thrombocytaaggregáció gátlására vezethető vissza, és ami már nagyon kis dózisok esetén is előfordulhat; - gátolhatja a méh összehúzódását, ezáltal késleltetheti vagy elnyújthatja a vajúdást. Következésképpen a metamizol ellenjavallt a terhesség harmadik trimeszterében (lásd 4.3 pont). A harmadik trimeszterben figyelmetlenségből alkalmazott metamizol esetén a magzatvizet és a ductus arteriosust ultrahanggal és echokardiográfiával ellenőrizni kell. A metamizol átjut a placentán. Állatkísérletekben a metamizol reproduktív toxicitást váltott ki, de nem volt teratogén (lásd 5.3 pont). Szoptatás A metamizol bomlástermékei jelentős mennyiségben kiválasztódnak az anyatejbe és a szoptatott csecsemőre vonatkozó kockázat nem zárható ki. Ezért, a metamizol ismételt alkalmazását különösen kerülni kell szoptatás alatt. A metamizol egyszeri alkalmazása esetén az anyatej gyűjtése és kidobása javasolt az adag alkalmazását követően, 48 órán át. | 
