Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta A Zilola 5 mg filmtabletta fehér vagy majdnem fehér, hosszúkás, mindkét oldalán domború filmtabletta, az egyik oldalon "R23" mélynyomással, a másik oldal bevésés nélküli. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRichter Gedeon Vegyészeti Gyár NyRt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Filmtablettánként 5 mg levocetirizin-dihidrokloridot tartalmaz. Ismert hatású segédanyag: A Zilola 5 mg filmtabletta 63,5 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: mikrokristályos cellulóz, laktóz-monohidrát, vízmentes kolloid szilícium-dioxid, magnézium-sztearát. Filmbevonat: Opadry White 03B28796, amely a következőkből áll: hipromellóz (E464), titán-dioxid (E171), makrogol 400. Javallat4.1 Terápiás javallatok Az allergiás rhinitis (beleértve a perzisztáló allergiás rhinitist is) és az urticaria tüneti kezelésére javallt felnőtteknél, valamint 6 éves és afeletti gyermekeknél. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek és 12 éven felüli serdülők: Az ajánlott adag naponta 5 mg (1 filmtabletta). Idősek: Közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő idős betegek esetében ajánlatos módosítani a napi adagot (lásd a "Vesekárosodásban szenvedő betegek" című bekezdést alább). Vesekárosodás Az adagolási gyakoriságot a vesefunkció függvényében egyénileg kell megállapítani. Az alábbi táblázat áttekintése után az ott javasoltak szerint állítsa be a dózist. Az adagolási táblázat alkalmazásához szükség van a beteg kreatinin clearance-ének (CLcr) ml/percben kifejezett, becsült értékére. A CLcr (ml/perc) értéke a szérum kreatinin (mg/dl) meghatározását követően az alábbi képlettel számítható ki: Dózisbeállítás károsodott vesefunkciójú betegek számára: Csoport Kreatinin clearance (ml/perc) Dózis és adagolási gyakoriság Normális vesefunkció ? 80 5 mg naponta egyszer Enyhe vesekárosodás 50-79 5 mg naponta egyszer Közepesen súlyos vesekárosodás 30-49 5 mg kétnaponta Súlyos vesekárosodás < 30 5 mg háromnaponta Végstádiumú vesebetegség - Dialízis kezelésben részesülő betegek < 10 Ellenjavallt Vesekárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél a dózist egyénileg kell megállapítani, a beteg renalis clearance-ének és testtömegének figyelembe vételével. Vesekárosodásban szenvedő gyermekekre vonatkozóan nincsenek specifikus adatok. Májkárosodásban Csak májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. A máj- és vesekárosodásban is szenvedő betegek esetében az adag módosítása javasolt (lásd a "Vesekárosodásban szenvedő betegek" című bekezdést a fentiekben). Gyermekek és serdülők 6-12 év közötti gyermekek: A javasolt adag naponta 5 mg (1 filmtabletta). 2-6 év közötti gyermekek biztonságos kezelése a filmtablettával nem lehetséges. Ilyen esetben a levocetirizin gyermekgyógyászati kezelésre alkalmas gyógyszerformájának alkalmazása ajánlott. Az alkalmazás időtartama: Az intermittáló allergiás rhinitist (melynek tünetei hetente 4-nél kevesebb napon vagy évente 4 hétnél rövidebb ideig állnak fenn) a betegségnek és a kórtörténetnek megfelelően kell kezelni. A tünetek megszűnésekor a terápiát abba lehet hagyni, majd ismételt jelentkezésükkor újra lehet kezdeni. Perzisztáló allergiás rhinitis esetében (a tünetek hetente 4 napnál tovább vagy évente 4 hétnél hosszabb ideig állnak fenn) az allergéneknek való kitettség időtartamára folyamatos kezelés is felajánlható a betegnek. Legalább 6 hónapos kezelési időtartamra vonatkozóan áll rendelkezésre klinikai tapasztalat a levocetirizin alkalmazásával kapcsolatban. Krónikus urticariában és krónikus allergiás rhinitisben a cetirizin (racém forma) alkalmazásával maximum egy éves klinikai tapasztalat áll rendelkezésre. Az alkalmazás módja A filmtablettát szájon át kell bevenni - étkezéssel egyidejűleg vagy étkezéstől függetlenül -, és folyadékkal együtt, egészben kell lenyelni. A napi adagot ajánlatos egyszerre bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, cetirizinnel, hidroxizinnel vagy bármely piperazin-származékkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek, 10 ml/percnél kisebb kreatinin clearance esetén. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Óvatosság ajánlott egyidejű alkoholfogyasztás esetén (lásd 4.5 pont). Elővigyázatosság javasolt a vizeletretencióra hajlamos betegek esetében (például gerincvelő sérülés, prosztata hiperplázia), mivel a levocetirizin megnövelheti a vizeletretenció kockázatát. Kellő óvatossággal kell eljárni olyan betegek esetében, akik epilepsziában szenvednek vagy akinél görcsrohamok veszélye áll fenn, mivel a levocetirizin a görcsrohamok erősödését okozhatja. Az antihisztaminok gátolják az allergiás bőrpróbákra adott választ, ezért az allergia vizsgálatok elvégzése 3 napos kimosási periódusra van szükség. A levocetirizin kezelés abbahagyásakor viszketés fordulhat elő, abban az esetben is, ha ezek a tünetek a kezelés megkezdése előtt nem voltak tapasztalhatók. A tünetek spontán megszűnhetnek. Egyes esetekben a tünetek súlyosak lehetnek, és a kezelés ismételt megkezdése válhat szükségessé. A kezelés újrakezdésekor a tünetek megszűnhetnek. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintolernciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorbcióban, a készítmény nem szedhető. Gyermekek és serdülők A filmtabletta gyógyszerforma alkalmazása nem ajánlott 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében, mivel ez a gyógyszerforma nem teszi lehetővé megfelelő dózis pontos adagolását. Ilyen esetben a levocetirizin gyermekgyógyászati kezelésre alkalmas gyógyszerformájának alkalmazása ajánlott. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre Összehasonlító klinikai vizsgálatok nem bizonyították, hogy az ajánlott dózisban alkalmazott csökkentené a mentális éberséget, a reakciókészséget vagy a gépjárművezetési képességet. Egyes betegek aluszékonyságot, fáradtságot és gyengeséget tapasztalhatnak a levocetirizin-kezelés alatt. Emiatt azon betegeknek, akik gépjárművet szándékoznak vezetni, illetve potenciálisan veszélyes tevékenységet akarnak folytatni vagy gépeket kezelni, figyelembe kell venniük a gyógyszerkészítményre adott egyéni válaszreakciójukat. 4.9 Túladagolás Tünetek: Felnőtteknél a túladagolás egyik tünete lehet az álmosság, míg gyermekeknél kezdetben izgatottság és nyugtalanság, majd ezt követően álmosság jelentkezhet. A túladagolás kezelése A levocetirizinnek nem ismeretes specifikus antidotuma. Amennyiben túladagolás történne, tüneti, illetve szupportív kezelés alkalmazása ajánlott. Ha a gyógyszer bevétele óta rövid idő telt el, gyomormosás végezhető. A levocetirizin hemodialízissel nem távolítható el hatékonyan a szervezetből. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek a levocetirizinnel (beleértve a CYP3A4 enziminduktorokat is). A racém hatóanyaggal, a cetirizinnel végzett vizsgálatok nem mutattak ki klinikailag jelentős nemkívánatos kölcsönhatásokat (fenazon, azitromicinnel, cimetidinnel, diazepammal, eritromicinnel, glipiziddel, ketokonazollal és pszeudoefedrinnel). Egy többszörös teofillin dózist alkalmazó (naponta egyszer 400 mg teofillin) vizsgálatban az együtt adott cetirizin clearance-ének kismértékű (16%-os) csökkenését figyelték meg; ugyanakkor a teofillin diszpozícióját nem változtatta meg a cetirizin egyidejű alkalmazása. Egy többszörös dózissal végzett vizsgálatban, melyben (naponta kétszer 600 mg) ritonavirt és (naponta 10 mg) cetirizint alkalmaztak, a cetirizin expozíció mértéke körülbelül 40%-kal emelkedett, ugyanakkor a ritonavir diszpozíció kismértékben változott (-11%) az egyidejű cetirizin adagolást követően. A levocetirizin felszívódásának mértékét az étkezés nem csökkenti, a felszívódás sebességét azonban lassítja. Az erre érzékeny betegeknél cetirizin vagy levocetirizin és alkohol, illetve más CNS-depresszáns együttes adása hatása tovább csökkentheti az éberséget és ronthatja a teljesítményt. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Klinikai vizsgálatok Felnőttek és 12 éves kor feletti serdülők: Terápiás vizsgálatokban, melyeket 12-71 éves nők és férfiak bevonásával végeztek, az 5 mg levocetirizinnel kezelt csoportban a betegek 15,1%-ánál jelentkezett legalább egy gyógyszermellékhatás, míg ez az arány a placebó csoportban 11,3% volt. Ezen gyógyszermellékhatások 91,6%-a enyhe vagy mérsékelt súlyosságú volt. A terápiás vizsgálatokban azon betegek aránya, akik a vizsgálatot a nemkívánatos események miatt hagyták abba, az 5 mg levocetirizinnel kezelteknél 1,0% (9/935 beteg), a placebót kapó csoport esetében pedig 1,8% (14/771 beteg) volt. A levocetirizinnel végzett klinikai terápiás vizsgálatokban összesen 935 - az ajánlott napi 5 mg-os dózissal kezelt - beteg vett részt. Az összesített eredmények szerint - az 5 mg levocetirizin, illetve a placebó alkalmazása mellett - a következő gyakori gyógyszermellékhatásokat jelentették legalább 1%-os vagy ennél magasabb előfordulási gyakorisággal (gyakori: ?1/100 - <1/10): Preferált elnevezés (WHOART) Placebó (n = 771) Levocetirizin 5 mg (n = 935) Fejfájás 25 (3,2%) 24 (2,6%) Aluszékonyság 11 (1,4%) 49 (5,2%) Szájszárazság 12 (1,6%) 24 (2,6%) Fáradtság 9 (1,2%) 23 (2,5%) További nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) mellékhatásokat, pl. gyengeséget és hasi fájdalmat is megfigyeltek. A szedatív mellékhatások, mint az aluszékonyság, a fáradtság és a gyengeség együttesen gyakrabban fordultak elő az 5 mg levocetirizinnel kezelt betegeknél (8,1%), mint a placebó esetében (3,1%). Gyermekek Két placebo-kontrollos vizsgálatban 159, 6-11 hónapos és 1-6 éves gyermeket kezeltek két héten át, napi 1,25 mg-os, illetve naponta kétszer 1,25 mg-os dózisban alkalmazott levocetirizinnel. Az alábbi mellékhatások fordultak elő 1%-os vagy nagyobb gyakorisággal a levocetirin, illetve a placebo esetében. Szervrendszerenkénti csoportosítás és ajánlott elnevezés Placebo (n=83) Levocetirizin (n=159) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés 0 3(1,9%) Hányás 1(1,2%) 1(0,6%) Székrekedés 0 2(1,3%) Idegrendszeri betegségek és tünetek Aluszékonyság 2(2,4%) 3(1,9%) Pszichiátriai kórképek Alvászavar 0 2(1,3%) Kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatokban 243, 6-12 éves gyermeket kezeltek naponta 5 mg levocetirizinnel, különböző, 1 hétnél rövidebbtől 13 hétig terjedő időtartamig. Az alábbi mellékhatások fordultak elő 1%-os vagy nagyobb gyakorisággal a levocetirin, illetve a placebo esetében. Ajánlott elnevezés Placebo (n=240) Levocetirizin 5 mg (n=243) Fejfájás 5(2,1%) 2(0,8%) Aluszékonyság 1(0,4%) 7(2,9%) Posztmarketing tapasztalatok A posztmarketing tapasztalatokból származó mellékhatások felsorolása szervrendszerenkénti csoportosításban és az előfordulási gyakoriság szerint történt. Az előfordulási gyakoriság meghatározása a következő: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - <1/100); ritka (? 1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). * Immunrendszeri betegségek és tünetek: Nem ismert: túlérzékenység, beleértve az anaphylaxiát * Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: Nem ismert: fokozott étvágy * Pszichiátriai kórképek: Nem ismert: agresszivitás, nyugtalanság, hallucináció, depresszió, álmatlanság, öngyilkossági gondolatok, rémálmok * Idegrendszeri betegségek és tünetek: Nem ismert: convulsio, paraesthesia, szédülés, ájulás, tremor, dysgeusia * A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei: Nem ismert: vertigo * Szembetegségek és szemészeti tünetek: Nem ismert: látászavarok, homályos látás, oculogyria * Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: Nem ismert: palpitáció, tachycardia * Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: Nem ismert: nehézlégzés * Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Nem ismert: émelygés, hányás, hasmenés * Máj- és epebetegségek, illetve tünetek: Nem ismert: hepatitis * Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: Nem ismert: dysuria, vizeletretenció * A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Nem ismert: angioneurotikus ödéma, fix gyógyszerkiütés, pruritus, bőrkiütés, urticaria * A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: Nem ismert: myalgia, arthralgia * Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Nem ismert: oedema * Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei: Nem ismert: testsúlynövekedés, kóros májfunkciós vizsgálatok Kiválasztott mellékhatások leírása A levocetirizin kezelés megszakítását követően viszketést jelentettek. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: szisztémás antihisztaminok, piperazin-származékok, ATC kód: R06AE09. Hatásmechanizmus A levocetirizin, ami a cetirizin (R)-enantiomerje, erős és szelektív perifériás H1-receptor antagonista. A receptorkötési vizsgálatok kimutatták, hogy a levocetirizin nagyfokú affinitást mutat a humán H1-receptorokhoz (Ki = 3,2 nmol/l). A levocetirizin affinitása 2-szerese a cetirizinének (Ki = 6,3 nmol/l). A levocetirizin H1-receptorokról 115 ± 38 perc felezési idővel disszociálódik. Egyszeri alkalmazás után 4 órával a levocetirizin receptortelítettsége 90%-os, 24 óra múlva pedig 57%-os. Egészséges önkéntesekkel végzett farmakodinámiás vizsgálatok azt mutatják, hogy a cetirizin dózis felének megfelelő levocetirizin a cetirizinhez hasonló aktivitást mutat, mind a bőr-, mind pedig az orrtünetek tekintetében. Farmakodinámiás hatások A levocetirizin farmakodinámiás hatásait randomizált, kontrollált vizsgálatokban tanulmányozták. Egy vizsgálatban 5 mg levocetirizin, 5 mg dezloratadin és placebó hatásait hasonlították össze a hisztamin által kiváltott, úgynevezett "kiütés és bőrpír" ("wheal and flare") bőrreakcióra vonatkozóan. A levocetirizin-kezelés a placebóval és a dezloratadinnal összehasonlítva szignifikánsan csökkentette a "kiütések és bőrpír" kialakulását. Ez a hatás az első 12 órában volt a legintenzívebb, és 24 órán át tartott (p ? 0,001). A pollen által kiváltott tüneteket mérséklő hatás fellépését 1 órával az 5 mg dózisú levocetirizin beadását követően észlelték az allergének tanulmányozására szolgáló kamrát alkalmazó, placebó-kontrollos vizsgálatokban. Az in vitro (Boyden-kamrában és sejtréteg-technikákkal végzett) vizsgálatok azt mutatják, hogy a levocetirizin gátolja az eotaxin által indukált transendothelialis eosinophil migrációt mind a bőr-, mind pedig a tüdősejteken keresztül. Egy 14 felnőtt betegen végzett kísérletes farmakodinámiás, in vivo (bőrkamra technikával végzett) vizsgálatban kimutatták, hogy az 5 mg levocetirizin - placebóval összehasonlítva - három fontos gátló hatást fejt ki a pollen-indukálta reakció első 6 órája folyamán: gátolja a VCAM-1 felszabadulását, módosítja az érpermeabilitást és csökkenti az eozinofil sejtek beáramlását. Klinikai hatásosság és biztonságosság A levocetirizin hatásosságát és biztonságosságát számos kettősvak, placebó-kontrollos klinikai vizsgálatban kimutatták, melyeket szezonális allergiás rhinitisben, perenniális allergiás rhinitisben és perzisztáló allergiás rhinitisben szenvedő betegeken végeztek el. Kimutatták, hogy a levocetirizin szignifikánsan javítja az allergiás rhinitis tüneteit, és egyes vizsgálatok szerint az orrdugulást is. Egy 6 hónapos klinikai tanulmányba 551, perzisztáló allergiás rhinitisben szenvedő (tüneteik a hét 4 napján jelentkeztek és legalább 4 egymást követő héten megfigyelhetők voltak), felnőtt beteget (közülük 276-ot levocetirizinnel kezeltek) vontak be. Házi poratkára és fűpollenre érzékenyítették őket, amivel bizonyították, hogy az 5 mg-nyi levocetirizin klinikailag és statisztikailag szignifikánsan hatékonyabb az allergiás rhinitis teljes tünetskálájának enyhítését illetően a teljes megfigyelési időszakban, mint a placebó. Emellett semmilyen tachyphylaxis (gyors hatáscsökkenés nélkül) sem lépett fel. A levocetirizin a tanulmány teljes időtartama alatt jelentősen javította a betegek életminőségét. Egy placebó-kontrollos, 166 krónikus idiopathiás urticariában szenvedő beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálatban hat héten keresztül 85 beteget kezeltek placebóval, 81 beteget pedig naponta egyszer alkalmazott 5 mg levocetirizinnel. A levocetirizin-kezelés a placebóhoz viszonyítva jelentősen csökkentette a pruritus súlyosságát az első héten és a teljes kezelési periódus folyamán. A levocetirizin a placebóhoz képest a "Dermatológiai Életminőség Index" ("Dermatology Life Quality Index") skálával mért, az egészséggel összefüggő életminőségben is jelentősebb javulást eredményezett. Az urticariás állapotok modelljeként a krónikus idiopathiás urticariát vizsgálták. Mivel a hisztamin felszabadulás az urticariás betegségek egyik oki tényezője, a levocetirizin várhatóan hatásos az egyéb urticariás állapotok tüneteinek enyhítésében is, a krónikus idiopathiás urticaria mellett. Az EKG vizsgálatok szerint a levocetirizin nem befolyásolja jelentősen a QT intervallumot. Gyermekek A levocetirizin tabletta gyermekgyógyászati biztonságosságát és hatásosságát két placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban tanulmányozták, 6-12 éves, szezonális, illetve perenniális allergiás rhinitisben szenvedő betegek részvételével. A levocetirizin mindkét vizsgálatban szignifikánsan javította a tüneteket és az egészséggel kapcsolatos életminőséget. 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében a klinikai biztonságosságot számos rövid-, illetve hosszú távú terápiás vizsgálatban állapították meg. Egy klinikai vizsgálatban 29, 2-6 éves, allergiás rhinitisben szenvedő gyermeket kezeltek naponta kétszer 1,25 mg levocetirizinnel, 4 héten keresztül; egy klinikai vizsgálatban 114, 1-5 éves, allergiás rhinitisben vagy krónikus idiopathiás urticariában szenvedő gyermeket kezeltek naponta kétszer 1,25 mg levocetirizinnel, 2 héten keresztül; egy klinikai vizsgálatban 45, 6-11 hónapos, allergiás rhinitisben vagy krónikus idiopathiás urticariában szenvedő gyermeket kezeltek naponta egyszer 1,25 mg levocetirizinnel, 2 héten keresztül; egy hosszú távú (18 hónapos) klinikai vizsgálatban 255, a beválasztáskor 12-24 hónapos, atopiás gyermeket kezeltek levocetirizinnel. A biztonságossági profil hasonló volt az 1-5 éves gyermekeken végzett, rövid távú vizsgálatokban tapasztaltakhoz. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A levocetirizin farmakokinetikai profilja lineáris, nem függ a dózistól és az időtől, és az egyének közötti variabilitása alacsony. A farmakokinetikai profil azonosnak bizonyult az enantiomer önmagában, illetve cetirizin formájában történő adásakor. A felszívódási és kiválasztási folyamat során nem lép fel királis inverzió. Felszívódás A levocetirizin orális adagolást követően gyorsan és jelentős mértékben felszívódik. Felnőttek esetében a plazma csúcskoncentrációk 0,9 órával a beadás után mérhetők. A dinamikus egyensúlyi állapot ("steady-state") két nap alatt alakul ki. Egyetlen 5 mg-os orális dózis adását követően a plazma csúcskoncentráció értéke jellemzően 270 ng/ml, míg az 5 mg napi egyszeri, ismételt adagolása után 308 ng/ml. A felszívódás mértéke az alkalmazott dózistól független, és az étkezés sem befolyásolja, a csúcskoncentrációt azonban csökkenti és kialakulását késlelteti. Eloszlás Sem a levocetirizin szöveti eloszlására, sem pedig a vér-agy gáton történő átjutására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre humán adatok. Patkányokban és kutyákban a legmagasabb szöveti szintet a májban és a vesékben mérték, a legalacsonyabbat pedig a központi idegrendszer területén. Human a levocetirizin 90%-ban kötődik plazmafehérjékhez. A levocetirizin megoszlása korlátozott, a megoszlási térfogat értéke 0,4 l/kg. Biotranszformáció A levocetirizin metabolizációjának mértéke emberben kisebb mint a dózis 14%-a, emiatt a genetikai polimorfizmusból vagy az enzim-inhibitorok egyidejű szedéséből eredő különbségek várhatóan elhanyagolhatóak. A metabolizáció végbemehet aromás oxidáció, N- és O-dealkilezés és taurin-konjugáció útján. A dealkilezésben elsősorban a CYP3A4, míg az aromás oxidációban több és/vagy nem azonosított CYP-izoenzim vesz részt. A levocetirizin az 5 mg-os orális dózist követően kialakuló csúcskoncentrációknál jóval magasabb koncentrációkban sem befolyásolta a CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4 izoenzimek aktivitását. Csekély mértékű metabolizmusa és a metabolikus gátlás lehetőségének hiánya miatt a levocetirizinnek más szerekkel, illetve más szereknek a levocetirizinnel fellépő kölcsönhatása valószínűtlen. Elimináció Plazma felezési ideje felnőttekben 7,9 ± 1,9 óra. Kisgyermekek esetében a felezési idő rövidebb. A teljes test clearance átlagértéke felnőttekben 0,63 ml/perc/kg. A levocetirizin és metabolitjainak kiválasztása legnagyobb mértékben a vizelettel történik, ami átlagosan a dózis 85,4%-ának felel meg. A széklettel csak a dózis 12,9%-a ürül. A levocetirizin mind glomerularis filtrációval, mind aktív tubularis szekrécióval kiválasztódik. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás A levocetirizin látszólagos teljes test clerance-e összefüggésben áll a kreatinin clearance értékével. Ezért a közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében ajánlatos a levocetirizin adagolási gyakoriságát a kreatinin clearance alapján módosítani. Anuriás, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegekben a teljes test clearance-e kb. 80%-kal alacsonyabb az egészséges egyénekben mért értékhez képest. Egy szokásos 4 órás hemodialízis alatt a levocetirizin kevesebb mint 10%-a távozott a szervezetből. Gyermekek Egy 14, 6-11 éves, 20-40 kg testtömegű gyermekeken végzett farmakokinetikai vizsgálatból származó adatok azt mutatják, hogy a Cmax és az AUC értékek 2-szer nagyobbak az egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál mérteknél, egy vizsgálatok közötti összehasonlítás alapján. Az átlagos Cmax érték 450 ng/ml volt, átlagosan 1,2 óra múlva mérve, a testsúly szerint normalizált teljes test clearance 30%-kal magasabb volt, az elminációs felezési idő pedig 24%-kal rövidebb volt a gyermekek esetében, mint a felnőtteknél. 6 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegeknél nem végeztek ilyen farmakokinetikai vizsgálatokat. Retrospektív populációs farmakokinetikai analízist végeztek 323 (181 1-5 éves gyermek, 18 6-11 éves gyermek és 124 18-55 éves felnőtt) vizsgálati alany részvételével, akik egyszeri vagy többszöri, 1,25 mg-30 mg dózisú levocetirizint kaptak. Az analízisből származó adatok azt mutatták, hogy a napi egyszeri 1,25 mg-os dózis alkalmazása 6 hónapos és 5 éves kor közötti gyermekeknél hasonló plazmakoncentrációkat eredményez, mint a napi egyszeri 5 mg-os dózis felnőttek esetében. Időskorúak Korlátozott mértékben állnak rendelkezésre idős szermélyekre vonatkozó farmakokinetikai adatok. Naponta egyszeri 30 mg-os levocetirizin dózis 6 napon át ismételt orális alkalmazását követően a 9 idős (65-74 éves) vizsgálati alany teljes test clearance körülbelül 33%-kal alacsonyabb volt a fiatal felnőttek megfelelő értékéhez képest. Kimutatták, hogy a racém cetirizin diszpozíciója jobban függ a vesefunkciótól, mint az életkortól. Ez az eredmény a levocetirizinre is vonatkoztatható, mivel mint a levocetirizin, mind pedig a cetirizin döntően a vizelettel ürül. A levocetirizin dózisát tehát idős betegeknél a vesefunkció függvényében kell megállapítani. Nem 77 beteg (40 férfi, 37 nő) farmakokinetikai eredményeit értékelték a nem esetleges hatása szempontjából. A felezési idő kissé rövidebb volt nőknél (7,08 ± 1,72 óra), mint férfiaknál (8,62 ± 1,84 óra); azonban a testtömeg szerint korrigált orális clearance nőknél (0,67 ± 0,16 ml/min/kg) hasonlónak bizonyult a férfiak értékéhez (0,59 ± 0,12 ml/min/kg). Normál vesefunkciójú férfiak és nők esetében tehát ugyanolyan napi dózisok és adagolási intervallumok alkalmazandók. Rassz A rassz hatását a levocetirizinre nem vizsgálták. Mivel a levocetirizin döntően a vesén keresztül választódik ki, és nincsenek lényeges fajtabeli különbségek a kreatinin clearance tekintetében, a levocetirizin farmakokinetikai jellemzői várhatóan nem különböznek az egyes fajták esetében. A racém cetirizin kinetikájában nem mutattak ki fajtával összefüggő különbségeket. Májkárosodás A levocetirizin farmakokinetikáját nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő vizsgálati alanyok esetében. Krónikus májkárosodásban szenvedő betegeknél (hepatocellularis, cholestaticus és biliaris cirrhosis) egyszeri 10-20 mg dózisú racém cetirizin adásakor 50%-kal hosszabb volt a felezési idő és 40%-kal alacsonyabb volt a clearance, egészséges önkénteseknél megfelelő értékeihez viszonyítva. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés A levocetrizin hisztamin-indukálta bőrreakciókra gyakorolt hatása nem függ a plazmakoncentrációtól. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos, farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási potenciálra és reprodukcióra kifejtett toxicitási vizsgálatokból származó, nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Filmtabletták Al/PA/Al/PVC buborékcsomagolásban és dobozban. Kiszerelés: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90 és 100 db filmtabletta Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Nincsenek különleges előírások. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: I. csoport. Orvosi rendelvény nélkül is kiadható gyógyszer (VN). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 30 hónap 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Richter Gedeon Nyrt. H-1103 Budapest Gyömrői út 19-21. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-21995/01 7x OGYI-T-21995/11 10x OGYI-T-21995/02 14x OGYI-T-21995/03 20x OGYI-T-21995/04 28x OGYI-T-21995/05 30x OGYI-T-21995/06 50x OGYI-T-21995/07 56x OGYI-T-21995/08 84x OGYI-T-21995/09 90x OGYI-T-21995/10 100x 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 2012.01.24 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2019.04.07. 8 OGYEI/1206/2019 Várandósság,szopt.4.6 Terhesség és szoptatás Terhesség A levocetirizin terhes nőknél történt alkalmazásával kapcsolatban egyáltalán nem, vagy csak korlátozott mennyiségű (kevesebb, mint 300 terhesség kimenetelére vonatkozó) adat áll rendelkezésre. A levocetirizin racém formájával, a cetirizinnel kapcsolatban azonban nagy mennyiségű (több mint 1000 terhesség kimenetelére vonatkozó), terhes nőktől származó adat nem utal malformatiós vagy foetalis/neonatalis toxicitásra. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességre, az embrionális/foetalis fejlődésre, a szülésre, illetve a postnatalis fejlődésre gyakorolt direkt vagy indirekt káros hatásokra (lásd 5.3 pont). Amennyiben szükséges, megfontolható a levocetirizin terhesség alatti alkalmazása. Szoptatás Kimutatták, hogy a levocetirizin racém formája, a cetirizin kiválasztódik az emberi anyatejbe. Emiatt valószínű a levocetirizin anyatejbe történő kiválasztódása. Anyatejjel táplált csecsemőknél a levocetirizinnel összefüggő mellékhatások figyelhetők meg. Emiatt a levocetirizin szoptató anyáknak történő felírásakor óvatosság ajánlott. Termékenység Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a levocetirizinnel kapcsolatban. | 
