Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: hormonális szisztémás fogamzásgátlók, ATC kód: G03AC06

A medroxiprogeszteron-acetát (17-alfa-hidroxi-6-alfa-metilprogeszteron-acetát) a progeszteron származéka.

Hatásmechanizmus
Az MPA szintetikus progesztogén molekula (az endogén progeszteronhormon strukturális analógja), amelyről kimutatták, hogy több farmakológiai hatása van az endokrin rendszerre.
* A hypophysis gonadotropinjainak gátlása (FSH, LH);
* az ACTH és a hidrokortizon vérszintjének csökkentése;
* a keringő tesztoszteron csökkentése;
* a keringő ösztrogén csökkentése (ez az FSH-gátlás és a hepaticus reduktáz enzim indukciójának együttes következménye, ami a tesztoszteron fokozott kiürüléséhez és következésképpen az androgén-ösztrogén átalakulás csökkenéséhez vezet).

Mindezek a hatások az alábbiakban felsorolt farmakológiai hatásokhoz vezetnek.

Fogamzásgátlás
Az MPA, javasolt adagban történő parenteralis alkalmazása esetén nőknél gátolja a gonadotropinok kiválasztását, ami viszont gátolja a tüszőérést és az ovulációt, és hatására sűrűbbé válik a méhnyaknyák, ami akadályozza a sperma méhbe történő bejutását.

Klinikai vizsgálatok

A csont ásványianyag-sűrűségére vonatkozó (Bone Mineral Density, BMD) vizsgálatok

A BMD változása felnőtt nőknél

Egy nők körében végzett, az MPA sc., illetve im. alkalmazását összehasonlító vizsgálatban a két csoport között a BMD-veszteség megegyezik, két évnyi kezelést követően. A BMD százalékban kifejezett átlagos változását az sc. MPA csoport esetében az 1. táblázat mutatja be.

1. táblázat: A BMD százalékban kifejezett átlagos változása (95%-os konfidenciaintervallum) a kiinduláshoz képest az MPA-t sc. alkalmazó felnőtt nőkben, csontterületenként

A kezelés kezdete óta eltelt idő
Gerinc lumbalis szakasza
Teljes csípő
Combnyak

N
Változás átlaga (%)
(95%-os CI)
N
Változás átlaga (%)
(95%-os CI)
N
Változás átlaga (%)
(95%-os CI)
1 év
166
-2,7 (-3,1; -2,3)
166
-1,7 (-2,1; -1,3)
166
-1,9 (-2,5; -1,4)
2 év
106
-4,1 (-4,6; -3,5)
106
-3,5 (-4,2; -2,7)
106
-3,5 (-4,3; -2,6)
CI (confidence interval): konfidenciaintervallum

Egy másik, kontrollos klinikai vizsgálatban az MPA felnőtt nőknél, fogamzásgátlás céljából 5 évig történő im. alkalmazása a gerinc és a csípő 5-6%-os átlagos BMD-csökkenését mutatta, összehasonlítva a kontrollcsoport nem szignifikáns BMD-változásával. A csont ásványianyag-sűrűségének csökkenése a kezelés első két évében volt kifejezettebb, és kisebb mértékben csökkent az azt követő években. A gerinc lumbalis szakasza ásványianyag-sűrűségének átlagos csökkenése az első évet követően -2,9%, a második évet követően -4,1%, a harmadik évet követően -4,9%, a negyedik évet követően -4,9% és az ötödik évet követően -5,4% volt. A teljes csípő és a combnyak átlagos BMD-csökkenése hasonló volt. A további részleteket lásd alább, a 2. táblázatban.

Az im. MPA-injekció alkalmazásának abbahagyását követően, a kezelést követő időszakban a BMD növekedett, megközelítve a kiindulási értékeket. A hosszabb időtartamú kezelés a BMD lassabb helyreállásával járt (lásd 4.4 pont).

Ugyanebben a klinikai vizsgálatban im. MPA-t 5 éven át alkalmazó, korlátozott számú nőt az im. MPA alkalmazásának abbahagyása után még további 2 éven át követtek nyomon. A BMD a 2 éves kezelés utáni időszakban növekedett, a kiindulási értékeket közelítve. Két évvel az MPA-injekciók abbahagyását követően a BMD mindhárom csontterületen növekedett, ám hiány továbbra is fennállt (lásd alább, a 2. táblázatban).

2. táblázat: A BMD százalékban kifejezett átlagos változása (95%-os konfidenciaintervallum) a kiinduláshoz képest felnőttekben csontterületenként és kohorszonként 5 évnyi im. MPA-kezelést és 2 éves kezelés utáni időszakot követően, illetve 7 évnyi megfigyelést követően (a kontroll esetében)

A kezelés kezdete óta eltelt idő
Gerinc
Teljes csípő
Combnyak

MPA
kontroll
MPA
kontroll
MPA
kontroll
5 év*
n
átlag
(SD)
95%-os CI

33
-5,4 %
(3,57)
-6,65; -4,11

105
0,4%
(3,27)
-0,20; 1,06

21
-5,2%
(3,60)
-6,80; -3,52

65
0,2%
(3.18)
-0,60; 0,98

34
-6,1%
(4,68)
-7,75; -4,49

106
-0,3%
(5,22)
-1,27; 0,73
7 év**
n
átlag
(SD)
95%-os CI

12
-3,1%
(3,15)
-5,13; -1,13

60
0,5%
(3,65)
-0,39; 1,49

7
-1,3%
(4,95)
-5,92; 3,23

39
0,9%
(3,81)
-0,29; 2,17

13
-5,4%
(2,73)
-7,03; -3,73

63
-0,0%
(5,88)
-1,51; 1,45
*A kezelési csoport olyan nőkből állt, akik 5 éven át medroxiprogeszteron-acetát injekcióban részesültek (150 mg im.), a kontrollcsoport pedig olyan nőkből állt, akik nem alkalmaztak hormonális fogamzásgátlást ebben az időszakban.
**A kezelési csoport olyan nőkből állt, akik 5 éven át medroxiprogeszteron-acetát injekcióban részesültek (150 mg im.), majd a kezelést követően 2 éven át utánkövettek; a kontrollcsoport pedig olyan nőkből állt, akik nem alkalmaztak hormonális fogamzásgátlást 7 éven keresztül.
SD (standard deviation): szórás
CI (confidence interval): konfidenciaintervallum

A BMD változása serdülő lányoknál (12-18 év)

Egy serdülőkorú (12-18 éves) nők bevonásával végzett nyílt, nem randomizált klinikai vizsgálatban, melyet medroxiprogeszteron-acetát injekcióval (150 mg im. 12 hetente, 240 héten (4,6 éven) át, ahol a vizsgálatokra a kezeléseket követően került sor) végeztek, szintén kimutatta, hogy az im. MPA alkalmazása a BMD szignifikáns csökkenésével társult a kiindulási értékhez képest. Azoknál, akik legalább 4 injekciót kaptak a 60 hetes periódus alatt, a BMD átlagos csökkenése -2,1% volt a gerinc lumbális szakaszára, -6,4% a teljes csípőre, illetve -5,4% a combnyakra vonatkoztatva. Lásd alább, a 3. táblázatban.

3. táblázat: A BMD százalékban kifejezett átlagos változása (95%-os konfidenciaintervallum) a kiinduláshoz képest, 60 hetes időszakonként legalább 4 injekcióban részesülő serdülőknél, csontterületenként

A kezelés időtartama
MPA im.

N
Átlagos változás (%), 95%-os CI
Teljes csípő - BMD
60. hét (1,2 év)
120. hét (2,3 év)
180. hét (3,5 év)
240. hét (4,6 év)

113
73
45
28

-2,7 (-3,27; -2,12)
-5,4 (-6,16; -4,64)
-6,4 (-7,38; -5,37)
-6,4 (-8,56; -4,24)
Combnyak - BMD
60. hét
120. hét
180. hét
240. hét

113
73
45
28

-2,9 (-3,72; -2,15)
-5,3 (-6,23; -4,37)
-6,0 (-7,31; -4,59)
-5,4 (-7,81; -3,00)
Lumbalis gerinc - BMD
60. hét
120. hét
180. hét
240. hét

114
73
44
27

-2,5 (-2,95; -1,98)
-2,7 (-3,57; -1,91)
-2,7 (-3,99; -1,35)
-2,1 (-4,16; -0,07)
CI (confidence interval): konfidenciaintervallum

Az ugyanebben a vizsgálatban utánkövetésben részt vevő azon serdülők adatai, akik legalább 1 MPA-injekcióban részesültek és legalább 1 utánkövetéses BMD-mérésben vettek részt az MPA im. alkalmazásának abbahagyását követően, a 4. táblázatban találhatók. A kezelési szakaszban kapott injekciók mediánértéke ebben a kohorszban 9 volt. Az utolsó MPA-injekció beadásának idején a BMD %-ban kifejezett változása ebben a kohorszban a kiinduláshoz képest -2,7% a gerincre, -4,1% a teljes csípőre, illetve -3,9% a combnyakra vonatkoztatva. Az im. MPA abbahagyását követően ezek az átlag BMD-hiányok visszaálltak az alapértékre. Az alapértékre történő visszaálláshoz szükséges idő a gerinc lumbalis szakasza esetében 1,2 év, a teljes csípő és a combnyak esetében pedig egyaránt 4,6 év volt. Fontos azonban megjegyezni, hogy nagyszámú résztvevő kikerült a vizsgálatból, ezért ezek az eredmények kis számú vizsgálati alany adatain alapulnak, továbbá, hogy néhány betegnél még 240 hét után is fennállt BMD-hiány a teljes csípő esetében. A hosszabb kezelési időtartam és a dohányzás lassabb helyreállással járt. Lásd alább, a 4. táblázatban.

4. táblázat: A BMD százalékban kifejezett átlagos változása (95%-os konfidenciaintervallum) a kiinduláshoz képest serdülőkben az MPA abbahagyását követően

Az MPA abbahagyása után eltelt hét

N
Az injekciók mediánja
Átlagos %-os változás (SE) a kiindulástól a kezelés végéig
95%-os CI
Átlagos %-os változás (SE) a kiindulástól az MPA-t követő vizitig
95%-os CI
BMD - teljes csípő
0
24
60
120
180
240
98
74
71
52
39
25
9
9
8
10
7
9
-4,1 (0,43)
-4,1 (0,53)
-3,6 (0,46)
-4,3 (0,64)
-4,1 (0,72)
-3,4 (0,67)
[ -4,95; -3,25]
[ -5,15; -3,04]
[ -4,48; -2,66]
[ -5,56; -2,98]
[ -5,55; -2,63]
[-4,73; -1,98]
N/A
4,0 (0,61)
-2,8 (05,6)
-1,7 (0,72)
-1,2 (0,85)
0,1 (0,98)

[-5,25; -2,80]
[-3,97; -1,72]
[-3,14; -0,26]
[-2,96; 0,46]
[-1,95; 2,11]
BMD - combnyak
0
24
60
120
180
240
98
74
71
52
39
25
9
9
8
10
7
9
-3,9 (0,50)
-3,8 (0,60)
-3,3 (0,56)
-3,8 (0,74)
-3,9 (0,85)
-3,4 (0,80)
[ -4,92; -2,92]
[ -5,01; -2,62]
[ -4,41; -2,18]
[ -5,25; -2,28]
[ -5,62; -2,17]
[ -5,07; -1,78]
N/A
-4,0 (0,71)
-3,6 (0,70)
-1,8 (0,82)
-1,0 (0,98)
-0,7 (1,19)

[-5,40; -2,55]
[-4,99; -2,18]
[-3,43; -0,13]
[-3,00; 0,97]
[-3,20; 1,72]
BMD - gerinc lumbalis szakasza
0
24
60
120
180
240
98
74
70
52
39
25
9
9
8
10
7
9
-2,7 (0,39)
-2,6 (0,43)
-2,8 (0,43)
-2,7 (0,61)
-3,0 (0,67)
-2,6 (0,80)
[ -3,45; -1,91]
[ -3,42; -1,69]
[ -3,66; -1,96]
[ -3,96; -1,50]
[ -4,35; -1,66]
[ -4,28; -0,99]
N/A
-2,5 (0,51)
-0,2 (0,60)
2,2 (0,73)
2,8 (0,79)
4,5 (1,03)

[-3,52; -1,48]
[-1,41; 1,01]
[0,74; 3,67]
[1,16; 4,35]
[2,35; 6,61]
CI (confidence interval): konfidenciaintervallum
SE (standard error): standard hiba

A csonttörés előfordulási gyakorisága és az intramuscularis MPA (150 mg) alkalmazása közötti kapcsolat fogamzóképes korú nőknél

Az orvosi körzetek adatbázisából (General Practice Research Database, GPRD) származó adatok felhasználásával végzett kiterjedt, retrospektív vizsgálatba 41 876 olyan nőt vontak be, akik fogamzásgátlás céljára MPA-t alkalmaztak és 6-24 hónappal az MPA első alkalmazását megelőzően, illetve átlagosan 5,5 évvel az első MPA-injekciót követően is rendelkeztek elérhető adatokkal. A csonttörés kockázata összességében magasabb volt az MPA-kohorszban az MPA-t nem használókkal összehasonlítva, mind az MPA alkalmazása "előtt", mind "után". A csonttörés kockázatát összevetették az első MPA-injekció "utáni" időszakkal, valamint az első injekció "előtti" időszakkal: Az előfordulási kockázati arány = 1,01 (95%-os CI: 0,92; 1,11), ami arra utal, hogy az MPA nem fokozza a csonttörés kockázatát.

A maximális utánkövetési vizsgálat 15 évig tartott, így nem határozhatók meg az MPA-nak azok a lehetséges hatásai, amelyek túlnyúlhatnak a 15 éves utánkövetésen. Fontos megjegyezni, hogy ebben a vizsgálatban nem volt megállapítható, hogy az MPA-nak van-e hatása a csonttörésre a későbbi élet folyamán, pl. a menopauza után.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
Intramuscularis adagolás után az MPA lassan szabadul fel, ami alacsony, de tartós vérszintet eredményez. Közvetlenül 150 mg/ml MPA intramuscularis beadása után a plazmaszint 1,7ą0,3 nmol/l volt. Két héttel később a plazmaszint 6,8ą0,8 nmol/l volt. Intramuscularis adagolás után a csúcskoncentráció eléréséhez szükséges átlagos idő 4-20 nap. A szérum medroxiprogeszteron-acetát-szintje fokozatosan lecsökken és viszonylag állandó, kb. 1 ng/ml marad 2-3 hónapon keresztül. Keringő gyógyszerszint kimutatható marad az intramuscularis adagolás után akár 7-9 hónappal is.

Eloszlás
Az MPA kb. 90-95%-a kötődik fehérjéhez. Az eloszlási térfogata 20ą3 l. Az MPA átmegy a vér-agy gáton és a placentán (lásd 4.6 pont). 150 mg MPA intramuscularis adagolása után szoptató nők anyatejében alacsony MPA-szintet mutattak ki (lásd 4.6 pont).

Biotranszformáció
Az MPA a májban metabolizálódik.

Elimináció
Az eliminációs felezési idő egy egyszeri intramuscularis injekció adása után körülbelül 6 hét. A medroxiprogeszteron-acetát elsődlegesen a széklettel ürül, epével történő kiválasztás útján. Az intramuscularisan alkalmazott adag kb. 30%-a választódik ki a vizeletbe 4 nap után.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Carcinogenesis, mutagenesis, fertilitás csökkenése
Beagle kutyákban az MPA hosszú távú intramuscularis alkalmazása során emlődaganatokat észleltek. Patkányokban és egerekben per os MPA-adagolás után karcinogén hatás nem mutatkozott. A medroxiprogeszteron-acetát több in vitro vagy in vivo genetikai toxicitási vizsgálatban sem bizonyult mutagénnek. Az MPA nagy adagban csökkenti a fertilitást és ezért várható, hogy nagy adagban csökkenti a termékenységet mindaddig, amíg a kezelés tart.