Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Adrenerg szerek kombinációi anticholinerg szerekkel obstruktív légúti betegségekre
ATC kód: R03A L01

A Berodual két hörgőtágító hatóanyagot tartalmaz, az antikolinerg hatású ipratropium-bromidot és a béta-adrenerg-receptor-agonista fenoterol-hidrobromidot.

Az ipratorpium antikolinerg hatású (paraszimpatolitikus) kvaterner ammónium vegyület. A nem-klinikai vizsgálatok eredményei alapján antagonizálja a bolygóideg végkészülékéből felszabaduló acetilkolin hatását és ily módon gátolja a vagus-reflexet. Az antikolinergikumok megakadályozzák az acetilkolin kötődését a hörgők simaizomzatában lévő muszkarinszerű receptorokhoz és ezáltal gátolják az intracellularis Ca++-szint emelkedését. A Ca++-felszabadulás az IP3 (inozitol-trifoszfát) és DAG (diacilglicerol) összetevőkből álló másodlagos hírvivő rendszer közvetítésével valósul meg.
A belélegzett ipratropium nem szisztémásan, hanem elsősorban helyileg, receptorspecifikus hatása révén idéz elő hörgőtágulatot.

A nem-klinikai és klinikai vizsgálatok eredményei szerint az ipratropium nem károsítja a légutak nyáktermelését, a mucociliaris clearance-et vagy a gázcserét.

A fenoterol közvetlenül ható szimpatomimetikum, a terápiás dózistartományban szelektív béta2-receptor-ingerlő hatású. Nagyobb adagban a béta1-receptorok működését is serkenti. A béta2-receptorokhoz kötődve a stimuláló hatású GS-protein közvetítésével aktiválja az adenilcikláz enzimet. Az intracellularis cAMP-szint emelkedése aktiválja a proteinkináz-A-t, mely a simaizomsejtekben foszforilálja a megfelelő szubsztrát-fehérjéket. Ennek során foszforilálódik a miozin könnyű láncán elhelyezkedő kináz, gátlódik a foszfatidil-inozitol-difoszfát hidrolízise és megnyílnak a nagy átbocsátóképességű, Ca-függő káliumcsatornák.

A fenoterol-hidrobromid ellazítja a hörgők és az erek simaizomzatát, továbbá gátolja a hörgőszűkítő ingerek, pl. hisztamin, metakolin, hideg levegő és allergének (a korai reakció során) hatásainak érvényesülését. Gátolja a gyulladáskeltő és hörgőszűkítő hatású mediátorok felszabadulását a hízósejtekből. Ezen kívül a fenoterol-dózis (0,6 mg) a légúti mucociliaris clearance-et is fokozza.

Az oralis, vagy még inkább intravénás alkalmazással elérhető magasabb plazmaszintek esetén a fenoterol gátolja az uterus összehúzódását. Nagyobb adagok alkalmazásakor ezen kívül metabolikus hatást is kifejt, fokozza a lipolysist, a glycogenolysist, hyperglycaemiát és hypokalaemiát idéz elő (utóbbi elsősorban a vázizmok fokozott K+-felvételének következménye).
A szívműködésen érvényesülő béta-adrenerg hatások (pl. tachycardia, pozitív inotrop hatás) a fenoterol vascularis hatásaira, a myocardialis béta2-receptorok (ill. a terápiás tartományt meghaladó dózisok alkalmazásakor béta1-receptorok) ingerlésére vezethetők vissza. A többi béta-adrenerg hatású anyaghoz hasonlóan a QT-intervallum megnyúlását figyelték meg. A fenoterol inhalációs aeroszolok esetében a megnyúlás kismértékű volt és az ajánlott adagoknál nagyobb adagokkal észlelték. Mindazonáltal a porlasztós adagolás után magasabb volt a szisztémás expozíció, mint az ajánlott aeroszolos dózisok alkalmazása után. Ennek klinikai jelentősége ismeretlen. A béta-agonisták gyakran okoznak tremort. A hörgők simaizomzatára kifejtett hatással ellentétben a béta-agonisták vázizmokon kifejtett szisztémás hatásaival szemben idővel tolerancia alakul ki.

A két hatóanyag különböző hatásmechanizmussal tágítja a hörgőket, azaz a hörgőizomzatra kifejtett görcsoldó hatásaik kiegészítik egymást. E sajátossága következtében a Berodual számos, hörgőgörccsel járó bronchopulmonalis betegség kezelésére alkalmazható. Az egymás hatásait kiegészítő hatóanyagok alkalmazása révén rendkívül csekély mennyiségű béta-adrenerg összetevő elegendő a kívánt hatás eléréséhez, ez megkönnyíti a készítmény egyénre szabott adagolását és minimálisra csökkenti a mellékhatások veszélyét.

Klinikai hatásosság és biztonságosság
Asztmás, ill. COPD-ben szenvedő betegeken a kombinált készítmény hatékonysága felülmúlja a monoterápiaként adott ipratropiumét vagy fenoterolét. Két vizsgálatban (az egyiket asztmás, a másikat COPD-ben szenvedő betegeken végezték) a Berodual hatáserőssége az ipratropium nélkül adott fenoterol adag kétszeresének alkalmazásakor észlelhetőnek felelt meg, ugyanakkor jobban tolerálhatóak bizonyult annál.
Heveny bronchospasmus esetén a belélegzett adag hatása rövid idő alatt kialakul, ezért a Berodual heveny asztmás rohamok kezelésére is alkalmazható.

A fenoterol túladagolása hypokalaemia kialakulásához vezethet, ezért a szérum káliumszintet ellenőrizni kell.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az ipratropium-bromid és fenoterol-hidrobromid kombináció helyileg, a légutakban fejti ki terápiás hatását. Ennek megfelelően, a fellépő hörgőtágulat farmakodinamikai jellemzőit nem befolyásolják a hatóanyagok farmakokinetikai tulajdonságai.

A készítmény formulációjától, az inhalálás módjától és eszközétől függően az inhalált dózis 10-39%-a általában a tüdőben rakódik le, míg a leadott dózis fennmaradó hányada a szájfeltétben, a szájüregben és a légutak felső szakaszában (az orrgaratban) deponálódik. Az adag hasonló mennyisége rakódik le a légutakban a HFA hajtógázas aeroszol inhalálása után. A vizes oldatot RESPIMAT inhalátorral belélegezve, kísérleti körülmények között több mint kétszer nagyobb intrapulmonalis lerakódást figyeltek meg az inhalációs aeroszolhoz viszonyítva. Ennek megfelelően csökkent az orrgarati lerakódás mértéke, ami RESPIMAT inhalátor használatakor szignifikánsan alacsonyabb, mint az inhalációs aeroszol alkalmazása esetén. A gyógyszer tüdőben lerakódó hányada gyorsan (perceken belül) bejut a vérkeringésbe. Az orrgaratban lerakódott hatóanyag-mennyiség lassanként lenyelésre kerül és végighalad a gyomor-bélcsatornán. Ennél fogva a szisztémás expozíció egyaránt függ a peroralis és a pulmonalis biohasznosulástól.

Nem bizonyított, hogy a kombinált készítményben adott hatóanyagok farmakokinetikai jellemzői különböznének a monoterápiás alkalmazás esetén észlelhetőktől.

Fenoterol-hidrobromid
Felszívódás
A szájon át adott fenoterol abszolút biohasznosulása csekély mértékű (kb. 1,5%).
A fenoterol abszolút biohasznosulása inhalálást követően 18,7%.A tüdőből történő abszorpció kétfázisú. A fenoterol-bromid 30%-a gyorsan abszorbeálódik 11 perces felezési idővel, és 70%-a lassan abszorbeálódik 120 perces felezési idővel.

Eloszlás
A fenoterol nagymértékben eloszlik a szervezetben
A fenoterol eloszlását leíró kinetikai paramétereket az iv. alkalmazást követően mért plazmakoncentrációkból számították ki. Az intravénás alkalmazás után kialakuló plazmakoncentráció-idő profilok háromrekeszes modellel írhatók le, miáltal a terminális felezési idő kb. 3 óra.
A gyógyszer 40%-a plazmaproteinhez kötődik. Ebben a háromkompartmentes modellben, a steady state állapotban, kb. 189 liter (~2,7 l/kg) a fenoterol eloszlási térfogata (VdSS).
A nem-klinikai, patkányokkal végzett vizsgálatok alapján a fenoterol nem megy át a vér-agy gáton.

Biotranszformáció
A fenoterol főként glükuronid- és szulfátkonjugáció révén metabolizálódik az emberben.A szájon át történő adagolást követően a fenoterol főként szulfátkötődés révén metabolizálódik. Ezen (anyavegyület) komponens metabolikus inaktiválódása már a bélfalban megkezdődik.

Elimináció
A Berodual inhalációs aeroszolból inhalálva, a belélegzett adag kb. 1%-a ürült szabad fenoterolként a 24 órán keresztül gyűjtött vizeletben. Ezen adatok alapján 7%-ra becsülhető a fenoterol-hidrobromid inhalált adagjainak teljes szisztémás biohasznosulása.
Peroralis alkalmazás után a vizeletben, ill. a székletben 48 óra alatt kiürített összes radioaktivitás (sorrendben) a dózis kb. 39%-a, ill. 40,2%-a volt.

A fenoterol teljes clearence-e 1,8 l/perc, a vese-clearence-e 0,27 l/perc.

Ipratropium-bromid
Felszívódás
Az ipratropium (natív vegyület) kumulatív renalis kiválasztása (0-24 óra alatt) a szájon át adott dózis kevesebb mint 1%-ának, és a Berodual inhalációs aeroszollal belélegzett adag kb. 3-13%-ának felelt meg. Ezen adatok alapján az ipratropium-bromid teljes, szisztémás biohasznosulása oralis alkalmazás után 2%, inhalálás után 7-28%. Ezt figyelembe véve az ipratropium-bromid lenyelt hányada nem járul hozzá lényegesen a szisztémás expozícióhoz.

Eloszlás
Az ipratropium eloszlását leíró kinetikai paramétereket az iv. alkalmazás után mért plazmakoncentrációkból számították ki. A plazmakoncentrációk gyors, kétfázisú csökkenését figyelték meg. Az állandó plazmaszint kialakulása után mért látszólagos eloszlási térfogat (VdSS) kb. 176 liter (~2,4 l/kg). A gyógyszer alig (< 20%) kötődik plazmafehérjékhez. A patkányokon és kutyákon elvégzett nem-klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a kvaterner amin ipratropium nem jut át a vér-agy gáton.

A vizelettel távozó metabolitok muszkarin-receptorokhoz kötődése jelentéktelen, ezért a metabolitok hatástalanoknak tekinthetők.

Biotranszformáció
Intravénás alkalmazás után a dózis kb. 60%-a metabolizálódik, nagyobb része elsősorban a májban, oxidáció révén.

Elimináció
A terminális elimináció féléletideje kb. 1,6 óra. A z ipratropium teljes clearence-e 2,3 l/perc, a vese-clearence-e 0,9 l/perc.
Egy exkréciós egyensúlyi vizsgálatban a gyógyszerfüggő radioaktivitás - vagyis a natív vegyület és összes metabolitjának - 6 nap alatt mért renalis kiválasztása per os alkalmazás után 9,3%-nak és inhaláció után 3,2%-nak felelt meg. A székletben kiürített összes radioaktivitás a dózis 88,5%-a per os és 69,4%-a az inhalációs alkalmazás után.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Toxikológia

Egyszeri adagolású dózistoxicitás
Az ipratropium-bromid és fenoterol-hidrobromid 1:2,5 arányú kombináció egyszeri dózisainak toxicitását értékelő vizsgálatok egérben és patkányban, peroralis, intravénás és inhalációs alkalmazás után alacsony akut toxicitást tártak fel. Az egyes komponensekével összevetve a kombináció LD50 értéke nagyobb mértékben függött az ipratropium-bromid összetevőtől, mint a fenoterol-hidrobromidtól - semmi sem utalt potencírozó hatásra.

Ismételt adagolású dózistoxicitás
Az ipratropium-bromid és fenoterol-hidrobromid kombináció ismételt dózisainak toxicitását értékelő vizsgálatok kimutatták, hogy a HFA és a hagyományos CFC formulációk toxikológiai jellemzői hasonlóak.
Az ipratropium-bromid és fenoterol-hidrobromid kombináció ismételt dózisainak toxicitását patkányban per os és inhalációs, míg kutyában intravénás és inhalációs alkalmazás után értékelték, legfeljebb 13 héten keresztül. A humán alkalmazásra javasoltnál legfeljebb néhány százszor nagyobb koncentrációknál csupán csekély toxikus hatásokat figyeltek meg. A kutyákon elvégzett 4 hetes, intravénás vizsgálat során csupán egyetlen, a legmagasabb dózisszinten (84 mikrogramm/kg/nap) kezelt csoportba tartozó állat esetében észleltek hegeket a bal kamra myocardiumában. A 13 hetes, per os kezelést patkányokon értékelő, és a 13 hetes, kutyákon elvégzett inhalációs vizsgálat az egyes összetevőkkel arányosakon kívül nem mutatott ki további toxikológiai elváltozásokat.
A kombináció esetében semmi sem utalt arra, hogy potencírozás lépne fel az egyes összetevők alkalmazásához képest. Az összes nemkívánatos hatás a fenoterol-hidrobromid és az ipratropium-bromid jól ismert mellékhatása volt.

Reproduktív toxicitás
Az ipratropium-bromid és fenoterol-hidrobromid kombinációt patkányokon és nyulakon inhalációban alkalmazva nem jelentkeztek teratogén hatások. Úgyszintén nem észleltek teratogén hatásokat ipratropium-bromid adása után, továbbá fenoterol-hidrobromid inhalációja után sem. A fenoterol-hidrobromid nyulaknak > 25 mg/kg/nap, egereknek > 38,5 mg/kg/nap dózisban, szájon át adva, a fejlődési rendellenességek gyakoriságának növekedését idézte elő.
A megfigyelt fejlődési rendellenességeket a béta-agonisták csoportjának egészére jellemző elváltozásoknak tekintik. Az ipratropium-bromid legfeljebb 90 mg/kg/nap, a fenoterol-hidrobromid legfeljebb 40 mg/kg/nap dózisban, szájon át adva nem károsította a patkányok nemző-/fogamzóképességét.

Genotoxicitás
A kombinációval nem végeztek gentoxicitási vizsgálatokat. Az in vitro és in vivo tesztek kimutatták, hogy sem a fenoterol-hidrobromidnak, sem az ipratropium-bromidnak nincs mutagén potenciálja.
A kombinációval nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat.

Karcinogenitás
Az ipratropium-bromiddal kutyákon és patkányon vagy egéren és patkányon elvégzett hosszú távú vizsgálatok során nem bizonyítottak daganat- vagy rákkeltő hatásokat. A fenoterol-hidrobromid karcinogenitását oralis alkalmazás után egérben 18 hónapon keresztül, patkányban 24 hónapon keresztül, míg az inhalációs alkalmazását patkányban, 24 hónapon keresztül értékelték. A szájon át adott, 25 mg/kg/nap dózisok alkalmazása során egérben változó mitotikus aktivitású méh leiomyomák, patkányban mesovarialis leiomyomák gyakoribb előfordulását figyelték meg. Mindezeket a béta-adrenerg szereknek a méh simaizomzatán egérben és patkányban lokálisan érvényesülő, ismert hatása idézte elő. A kutatás jelenlegi szintjét figyelembe véve, ezek az eredmények nem vonatkoztathatók emberre. Minden egyéb, kimutatott tumort a felhasznált törzsekben spontán előforduló daganatképződés gyakori válfajainak minősítettek; jelentkezésük nem tükrözött biológiai szempontból számottevően fokozott, a fenoterol-hidrobromid kezelésből eredő gyakoriságot.