Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Kék színű, 6 mm átmérőjű, kerek, mindkét oldalán domború, egyik oldalán NOVO 280 jelzéssel ellátott filmtabletta. Fehér színű, 6 mm átmérőjű, kerek, mindkét oldalán domború, egyik oldalán NOVO 281 jelzéssel ellátott filmtabletta. Piros színű, 6 mm átmérőjű, kerek, mindkét oldalán domború, egyik oldalán NOVO 282 jelzéssel ellátott filmtabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 2,00 mg ösztradiolt tartalmaz (2,07 mg ösztradiol-hemihidrát formájában) kék filmtablettánként. 1,00 mg noretiszteron-acetátot, 2,00 mg ösztradiolt tartalmaz (2,07 mg ösztradiol-hemihidrát formájában) fehér filmtablettánként. 1,00 mg ösztradiolt tartalmaz (1,03 mg ösztradiol-hemihidrát formájában) piros tablettánként. Ismert hatású segédanyag: laktóz-monohidrát. 37,3 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz piros filmtablettánként. 36,3 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz fehér filmtablettánként. 36,8 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz kék filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása A kék, a fehér és a piros filmtabletták magjai az alábbi segédanyagokat tartalmazzák: Laktóz-monohidrát. Kukoricakeményítő. Hidroxipropilcellulóz. Talkum. Magnézium-sztearát. Filmbevonat: Kék filmtabletta: indigókármin (E132), makrogol 400, titán-dioxid (E171), talkum, hipromellóz. Fehér filmtabletta: triacetin, hipromellóz, talkum. Piros filmtabletta: vörös vas-oxid (E172), titán-dioxid (E171), propilénglikol, talkum, hipromellóz. Javallat4.1 Terápiás javallatok Ösztrogénhiányos tünetek hormonpótló kezelése (HPK), azoknál a menopausán már túl lévő nőknél, akiknél az utolsó menses óta már legalább 6 hónap telt el. Az osteoporosis megelőzése azoknál a postmenopausában lévő nőknél, akiknél fokozottan fennáll egy későbbi osteoporoticus csonttörés veszélye, amennyiben más, az osteoporosis megelőzésére szolgáló gyógyszer számukra ellenjavallt, vagy intoleránsak azzal szemben (lásd 4.4 pont). 65 év feletti nők kezelésével kapcsolatosan kevés tapasztalat áll rendelkezésre. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Trisequens folyamatos szekvenciális hormonpótló kezelésre való készítmény. Az ösztrogén adagolása folyamatos. A progesztagént minden 28 napos ciklus során, 10 napon keresztül, szekvenciálisan adják. Naponta egyszer, szájon át, egy tablettát kell bevenni, megszakítás nélkül, lehetőleg mindig ugyanabban az időben. A kezelés 12 napig tartó ösztrogénterápiával kezdődik (kék filmtabletta), amit 10 napos ösztrogén/progesztagén-terápia követ (fehér filmtabletta), majd ezt 6 napos ösztrogénterápia követi (piros filmtabletta). Az endometrium rendszeres leválása rendszerint a piros tabletta fázisa során következik be. Az utolsó piros tabletta bevétele után, a kezelés a következő napon, egy új doboz első kék tablettájával folytatódik. Hormonpótló kezelésben nem részesülő nők, vagy azok a nők, akik egy másik folyamatos kombinált hormonpótló készítményről térnek át Trisequens filmtablettára, a kezelést bármely tetszőleges napon elkezdhetik. Azoknál a nőknél, akik más szekvenciális hormonpótló kezelésről térnek át, a terápiát az előző gyógyszerrel történő kezelési ciklus bejezését követő napon kell elkezdeni. A postmenopausalis tünetek kezelésének elkezdésére és folytatására a legalacsonyabb hatásos adagot kell alkalmazni a lehető legrövidebb ideig (lásd 4.4 pont). Ha a beteg elfelejtett bevenni egy tablettát, akkor azt a következő 12 óra során a lehető leghamarabb be kell vennie. Amennyiben több mint 12 óra telt el, a tablettát ki kell dobni. Egy adag bevételének elfelejtése megnövelheti az áttöréses és pecsételő vérzés fellépésének valószínűségét. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Ismert, feltételezett vagy az anamnézisben szereplő emlőrák. - Ismert, feltételezett vagy az anamnézisben szereplő ösztrogénfüggő malignus tumor (pl. endometriumrák). - Diagnosztizálatlan genitális vérzés. - Kezeletlen endometrium hyperplasia. - Korábbi vagy jelenleg fennálló vénás thromboembolia (mélyvénás thrombosis, tüdőembólia). - Aktív vagy korábbi artériás thromboemboliás betegség (pl. angina, myocardialis infarctus). - Ismert thrombophiliás betegségek (pl. C-protein hiánya, S-protein hiánya vagy antithrombin III hiánya (lásd 4.4 pont)) esetén. - Akut vagy az anamnézisben szereplő májbetegség, mindaddig, amíg a májfunkciós vizsgálatok eredményei nem térnek vissza a normál értékekre. - Porphyria. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Postmenopausalis tünetek kezelésére a hormonpótló kezelés csak olyan tünetek esetén kezdhető el, amelyek hátrányosan befolyásolják az életminőségét. Minden esetben, legalább évente, gondosan mérlegelni kell a kezelés kockázatait és előnyeit, és a hormonpótló kezelést csak addig szabad folytatni, amíg a kezelés előnyei felülmúlják a kockázatokat. A korai menopausa hormonpótló kezelésével járó kockázatokra vonatkozó bizonyítékok korlátozottak. A fiatalabb nők esetén azonban az abszolút kockázat alacsony szintje miatt az előny-kockázat egyensúly kedvezőbb lehet, mint az idősebb nőknél. Orvosi vizsgálat/felülvizsgálat A hormonpótló kezelés megkezdése vagy újrakezdése előtt fel kell venni a beteg teljes személyes- és családi kórelőzményét. A fizikális vizsgálatokat (beleértve a kismedence és az emlők vizsgálatát) ennek, illetve az ellenjavallatoknak és a használatra vonatkozó figyelmeztetéseknek a figyelembevételével kell végezni. Javasolt a kezelés alatt a vizsgálatokat rendszeres időközönként elvégezni, amelyek gyakoriságát és mértékét egyénenként kell meghatározni. A nőket tanácsokkal kell ellátni, hogy milyenek azok az emlőben észlelt elváltozások, amelyekről be kell számolniuk kezelőorvosuknak vagy az egészségügyi szakembereknek (lásd alább az "Emlőrák" című részt). A vizsgálatokat - beleértve megfelelő képalkotó eljárásokat pl. a mammográfiát is - az egyén klinikai állapotának megfelelően módosított és jelenleg elfogadott szűrési gyakorlat szerint kell végezni. Ellenőrzést igénylő állapotok Ha az alább felsoroltak bármelyike fennáll, vagy már előzőleg előfordult és/vagy súlyosbodott terhesség, illetve egy előző hormonkezelés alatt, a beteget fokozott gondossággal kell ellenőrizni. Figyelembe kell venni, hogy ezek a betegségek a Trisequens filmtablettával történő kezelés alatt kiújulhatnak vagy súlyosbodhatnak, különösen: - Leiomyoma (méhfibrómák) vagy endometriosis. - Thromboemboliás elváltozások rizikófaktorainak megléte (lásd alább). - Ösztrogénfüggő tumorok kockázati tényezői, pl. elsőfokú rokonnál emlőrák fordult elő. - Magas vérnyomás. - Májbetegségek (pl. májadenoma). - Diabetes mellitus angiopathiával vagy a nélkül. - Cholelithiasis. - Migrén vagy (súlyos) fejfájás. - Szisztémás lupus erythematosus. - Endometrium hyperplasia a kórtörténetben (lásd alább). - Epilepszia. - Asthma. - Otosclerosis. A kezelés azonnali leállításának indokai A kezelést le kell állítani abban az esetben, ha az ellenjavallatok között felsoroltak valamelyikét észlelik, valamint az alábbi esetekben: - Sárgaság vagy a májfunkció romlása. - A vérnyomás jelentős emelkedése. - Új keletű, migrén típusú fejfájás. - Terhesség. Endometrium hyperplasia és carcinoma Hysterectomián át nem esett nőknél az endometrium hyperplasia és carcinoma kockázata fokozott, ha önmagában ösztrogént adagolnak huzamosabb időn keresztül. A kezelés időtartamától és az ösztrogén adagjától függően az endometriumrák jelentett kockázatnövekedése 2-12-szeres, az ösztrogén-monoterápiát alkalmazó nők esetén a hormonpótló kezelést nem alkalmazókhoz viszonyítva (lásd 4.8 pont). A kockázat a kezelés leállítása után még több mint 10 évig megemelkedett maradhat. A progesztagén ciklusos, havonta/28 napos ciklusok során legalább 10 napig történő kiegészítő alkalmazása vagy a folyamatos kombinált ösztrogén-progesztagén terápia alkalmazása hysterectomián át nem esett nőknél megelőzi a csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezeléssel összefüggő kockázatnövekedést. Áttöréses vagy pecsételő vérzés felléphet a kezelés első hónapjaiban. Ha az áttöréses vagy pecsételő vérzés a kezelés első hónapjai után is folytatódik, a huzamosabb ideje folytatott kezelés során jelentkezik, vagy a kezelés megszakítása után is folytatódik, az okot ki kell vizsgálni, beleértve esetleg az endometrium-biopsziát is, az endometrium rosszindulatú elváltozásának kizárása érdekében. Emlőrák Az átfogó bizonyítékok az emlőrák fokozott kockázatát mutatták ki az ösztrogén-progesztagén kombinációt vagy a csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelést kapó nőknél, amely függ a hormonpótló kezelés időtartamától. A randomizált, placebokontrollos vizsgálat (Women's Health Initiative study, WHI) és prospektív epidemiológiai vizsgálatok metaanalízise következetesen azt állapítja meg, hogy megnövekedett az emlőrák kockázata a kombinált ösztrogén-progesztagén tartalmú hormonpótló kezelést kapó nőknél, ami körülbelül 3 (1-4) év után válik nyilvánvalóvá (lásd 4.8 pont). Egy nagy volumenű metaanalízis eredményei azt mutatták, hogy a kezelés leállítását követően a fokozott kockázat idővel csökken, és a kiindulási értékre való visszatérés időtartama a korábbi hormonpótló kezelés időtartamától függ. Ha a hormonpótló gyógyszert több mint 5 évig szedték, a kockázat 10 évig vagy azon túl is fennállhat. A hormonpótló kezelés, különösen az ösztrogén-progesztagén kombinációs kezelés növeli a mammográfiás felvételek denzitását, ami hátrányosan befolyásolhatja az emlőrák radiológiai felismerését. Petefészekrák A petefészekrák sokkal ritkább, mint az emlőrák. Egy nagy metaanalízisből származó epidemiológiai bizonyítékok enyhén megemelkedett kockázatra utalnak azoknál a nőknél, akik ösztrogén-monoterápiát, vagy kombinált ösztrogén-progesztagén hormonpótló kezelést kapnak. Ez az enyhe kockázatnövekedés 5 éven belül válik nyilvánvalóvá, és a kezelés abbahagyását követően idővel csökken. Néhány más vizsgálat, például a WHI-vizsgálat, hasonló vagy valamelyest alacsonyabb kockázatot mutatott ki a kombinált hormonpótló kezelés alkalmazásával kapcsolatban. (lásd: 4.8 pont). Vénás thromboembolia A hormonpótló kezeléshez a vénás thromboembolia (VTE) kialakulásának 1,3-3-szoros kockázata társul, mint pl. mélyvénás thrombosis vagy tüdőembólia. Az efféle esetek előfordulása valószínűbb a hormonpótló kezelés első évében, mint később (lásd 4.8 pont). Ismert thrombophiliában szenvedő betegeknél fokozott a VTE kockázata. A hormonpótló kezelés tovább fokozhatja ezt a kockázatot, ezért a hormonpótló kezelés ellenjavallt ezeknél a betegeknél (lásd 4.3 pont). A VTE általánosan elfogadott kockázati tényezői: az ösztrogének alkalmazása, az idős kor, a sebészeti nagyműtét, az elhúzódó immobilizáció, az elhízás (testtömegindex > 30 kg/m2), a terhességi/gyermekágyi szakasz, a szisztémás lupus erythematosus (SLE) és a malignitás. Nincs konszenzus a visszértágulat lehetséges szerepéről a vénás thromboembolia kialakulásában. Mint minden posztoperatív beteg esetében, mérlegelni kell, hogy milyen megelőző intézkedésekre van szükség a műtétet követő VTE kialakulásának megelőzése érdekében. Ha a tervezett műtétet hosszantartó ágynyugalom követi, ajánlott a hormonpótló kezelést, a műtét előtt 4-6 héttel, átmenetileg, leállítani. A kezelést csak akkor szabad ismét elkezdeni, ha a beteg teljes mobilizálása megtörtént. Azoknál a nőknél, akik személyes anamnézisében a VTE nem szerepel, de első fokú rokonuk anamnézisében fiatal korban VTE fordult elő, fel lehet ajánlani a kivizsgálást, miután annak korlátait gondosan elmagyarázták (vizsgálatokkal csak a thrombophiliás hiányok egy részét lehet kimutatni.) A hormonpótló kezelés ellenjavallt, ha olyan thrombophiliás hiányt azonosítanak, ami a családtagoknál VTE-t okozott, vagy ha a hiány "súlyos" (pl. antithrombin III, S-protein vagy C-protein hiánya, vagy több hiány kombinációja). Azoknál a nőknél, akik már krónikus antikoaguláns-kezelésben részesülnek, gondosan mérlegelni kell a hormonpótló kezelés alkalmazásának haszon-kockázat arányát. Ha a terápia elkezdése után vénás thromboembolia alakulna ki, a kezelést abba kell hagyni. A betegnek meg kell mondani, hogy thromboemboliára utaló tünet észlelése esetén (pl. a láb fájdalmas duzzanata, hirtelen mellkasi fájdalom, légszomj), haladéktalanul lépjen kapcsolatba orvosával. Koszorúér-betegség Nincs arra vonatkozó, randomizált, kontrollos vizsgálatból származó bizonyíték, hogy az ösztrogént és progesztagént tartalmazó kombinációs kezelés vagy a csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelés a koszorúér-betegségben szenvedő vagy azzal nem rendelkező nőknél a myocardialis infarctussal szemben védene. Kissé fokozott a koszorúér-betegség relatív kockázata az ösztrogént és a progesztagént tartalmazó kombinációs kezelés alatt. Mivel a korszorúér-betegség kiindulási abszolút kockázata erősen függ a kortól, az ösztrogén és a progesztagén együttes alkalmazása miatt bekövetkező további esetek száma rendkívül alacsony a menopausa közelében lévő egészséges nők esetén, de ez idősebb korban emelkedik. Ischaemiás stroke Az ösztrogént és progesztagént tartamazó kombinációs kezelés, és az ösztrogén-monoterápia összefüggésben áll az ischaemiás stroke kockázatának legfeljebb 1,5-szeres növekedésével. A relatív kockázat nem változik a korral vagy a menopausa óta eltelt időtartammal. Mivel azonban az ischaemiás stroke alapkockázata erősen függ a kortól, a hormonpótló kezelést alkalmazó nők teljes kockázata az életkorral emelkedik (lásd 4.8 pont). Egyéb állapotok Mivel az ösztrogének folyadékretenciót okozhatnak, ezért szív- és vesediszfunkció esetén a beteg gondos megfigyelése szükséges. A már meglévő hypertriglyceridaemiában szenvedő nők ösztrogén- vagy hormonpótló kezelése során szoros felügyelet szükséges, mert ösztrogén-kezeléssel összefüggésben leírták, hogy ebben az állapotban a plazma-trigliceridszint jelentős emelkedésének ritka esetei pancreatitishez vezettek. A pajzsmirigyhormon-szubsztitúciót igénylő betegek pajzsmirigyfunkcióját rendszeresen ellenőrizni kell a hormonpótló kezelés során annak érdekében, hogy a pajzsmirigyhormonszint elfogadható tartományban maradjon. Az exogén ösztrogének az örökletes és nem örökletes (szerzett) angiooedema tüneteinek kialakulását vagy meglévő tüneteinek exacerbatióját okozhatják. Az ösztrogének megnövelik a pajzsmirigyhormon-kötő globulin (Thyroid Binding Globulin - TBG) mennyiségét, ami a teljes keringő pajzsmirigyhormon-mennyiség megnövekedéséhez vezet, amit a fehérjéhez kötött jód (Protein-bound Iodine - PBI), a T4-szint (oszlopkromatográfia vagy radio-immunassay) vagy T3-szint (radio-immunassay) révén mérnek. A T3 gyantakötődése csökkent, ami a megemelkedett TBG-t tükrözi. A szabad T4- és a szabad T3-szint nem változik. A szérumban megemelkedhet más kötőfehérjék szintje, pl. a kortikoidkötő globulin (Corticoid Binding Globulin - CBG) mennyiségének növekedése a keringő kortikoszteroidok illetve a nemihormonkötő globulin (Sex-hormon Binding Globulin - SHBG) mennyiségének növekedése a nemi szteroidok keringő mennyiségének növekedéséhez vezet. A szabad vagy biológiailag aktív hormonkoncentrációk nem változnak. Más plazmafehérjék szintje megemelkedhet (angiotenzinogén/renin szubsztrát, alfa-I-antitripszin és cöruloplazmin). A hormonpótló kezelés nem javítja a kognitív funkciót. Rendelkezésre áll néhány bizonyíték azzal kapcsolatban, hogy a 65 évesnél idősebb nőknél elkezdett folyamatos kombinált, vagy csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelés valószínűleg növeli a demencia kockázatát. Megemelkedett GPT- (ALT-) értékek Olyan klinikai vizsgálatokban, amelyekben hepatitis C-vírus-fertőzés (HCV-fertőzés) miatt a betegeket dazabuvirral vagy dazabuvir nélkül alkalmazott ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációval kezelték, az etinil-ösztradiolt tartalmazó gyógyszereket - például kombinált hormonális fogamzásgátlókat - alkalmazó nőknél szignifikánsan gyakrabban fordult elő a normál érték felső határánál ötször nagyobb GPT-érték-emelkedés. Ezenkívül, a glekaprevir/pibrentaszvir kombinációval kezelt betegek esetén is GPT-szint-emelkedést figyeltek meg, azoknál a nőknél, akik etinil-ösztradiolt tartalmazó gyógyszert, például kombinált hormonális fogamzásgátlót alkalmaztak. A nem etinil-ösztradiolt, hanem más ösztrogént, például ösztradiolt tartalmazó gyógyszert alkalmazó nőknél a GPT-szint emelkedésének előfordulási gyakorisága hasonló volt azokéhoz, mint akik nem kaptak ösztrogént. Azonban az ezeket az egyéb ösztrogéneket szedő nők korlátozott száma miatt körültekintően kell eljárni a dazabuvirral vagy dazabuvir nélkül alkalmazott ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációs terápia és a készítmény együttes adásakor, és ugyanez érvényes a glekaprevir/pibrentaszvir kombinációs kezeléssel egyidejűleg történő alkalmazásra is. Lásd 4.5 pont. Segédanyagok A Trisequens filmtabletta laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A Trisequens kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Trisequens filmtablettának nincs ismert hatása a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre. 4.9 Túladagolás Túladagolás esetén hányinger és hányás jelentkezhet. Tüneti kezelést kell alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az ösztrogének és a progesztagének lebontása fokozott lehet olyan anyagok egyidejű adásakor, amelyekről ismert, hogy indukálják a gyógyszer-metabolizáló enzimeket, különösen a citokróm P450-enzimeket, ilyenek pl. az antikonvulzív szerek (pl. a fenobarbitál, a fenitoin, a karbamazepin) vagy pl. az infekcióellenes gyógyszerek (pl. a rifampicin, a rifabutin, a nevirapin, az efavirenz). Bár a ritonavir, a telaprevir és a nelfinavir erős inhibitorként ismertek, ezzel szemben indukáló tulajdonságokat mutatnak szteroid hormonokkal történő együttes alkalmazás esetén. A közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénykészítmények az ösztrogének és a progesztagének metabolizációját indukálhatják. Klinikai szempontból, az ösztrogének és a progesztagének fokozott lebontása csökkent hatáshoz és a havivérzési profil megváltozásához vezethet. Farmakodinámiás kölcsönhatások A klinikai vizsgálatokban, amikor a HCV-fertőzés gyógyszeres kezelésére az ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációs terápiát dazabuvirral együtt vagy a nélkül adták, az etinil-ösztradiolt tartalmazó gyógyszereket - például kombinált hormonális fogamzásgátlókat -alkalmazó nőknél, szignifikánsan gyakrabban fordult elő a normál érték felső határánál ötször nagyobb GPT-érték-emelkedés. A nem etinil-ösztradiolt, hanem más ösztrogént, például ösztradiolt tartalmazó gyógyszert alkalmazó nőknél a GPT-szint emelkedésének előfordulási gyakorisága hasonló volt azokéhoz, mint akik nem kaptak ösztrogént. Azonban az ezeket az egyéb ösztrogéneket szedő nők korlátozott száma miatt körültekintően kell eljárni a dazabuvirral vagy dazabuvir nélkül alkalmazott ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációs terápia és a készítmény együttes adásakor, és ugyanez érvényes a glekaprevir/pibrentaszvir kombinációs kezeléssel egyidejűleg történő alkalmazásra is (lásd 4.4 pont). Antibiotikumok (pl. penicillinek és tetraciklin) egyidejű alkalmazásakor csökkent ösztradiolszinteket figyeltek meg. Azok a gyógyszerek, pl. a ketokonazol, amelyek a hepaticus mikroszómális gyógyszer-metabolizáló enzimek aktivitását gátolják, növelhetik a Trisequens keringő hatóanyagainak szintjét. Az etinilösztradiolt tartalmazó orális fogamzásgátlók lamotriginnel történő egyidejű alkalmazás esetén a lamotrigin plazmakoncentrációját szignifikánsan csökkentették. Hasonló interakció állhat fenn az ösztradiolt tartalmazó hormonpótló készítmények és a lamotrigin között, ezért a rohamkontroll érdekében szükségessé válhat a lamotrigin dózisának beállítása. A ciklosporin májban történő csökkent metabolizmusa miatt a ciklosporin egyidejű alkalmazása a ciklosporin, a kreatinin és a transzaminázok vérszintjének emelkedését okozhatja. Az ösztrogénterápia néhány laboratóriumi vizsgálat, mint pl. a pajzsmirigyfunkció vagy a glükóztolerancia-vizsgálat eredményét befolyásolhatja. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Klinikai tapasztalatok: A Trisequens filmtablettával végzett klinikai vizsgálatok során a leggyakrabban jelentett mellékhatás a hüvelyvérzés és az emlőfájdalom/emlőfeszülés volt, amiket a betegek körülbelül 10-20%-ánál jelentettek. A hüvelyvérzés általában a kezelés első hónapjaiban jelentkezett. Az emlőfájdalom rendszerint a kezelés során néhány hónap után megszűnt. A randomizált klinikai vizsgálatokban észlelt összes olyan mellékhatás, amit a placebokezeléshez viszonyítva nagyobb gyakorisággal figyeltek meg a Trisequens filmtablettával, vagy hasonló hormonpótló gyógyszerekkel kezelt betegeknél, és amely egy átfogó értékelés szerint lehetséges, hogy összefügg a kezeléssel, az alábbi táblázatban kerül bemutatásra: MedDRA szerinti szervrendszer Nagyon gyakori ? 1/10 Gyakori ? 1/100 - < 1/10 Nem gyakori ? 1/1000 - < 1/100 Ritka ? 1/10 000 - < 1/1000 Fertőző betegségek és parazitafertőzések Genitális candidiasis vagy vaginitis, lásd még "A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek". Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység, lásd még "A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei". Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Folyadékretenció, lásd még "Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók". Pszichiátriai kórképek Depresszió vagy a depresszió súlyosbodása. Idegesség. Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás, migrén vagy migrén súlyosbodása. Érbetegségek és tünetek Felületes thrombophlebitis. Tüdőembólia, mélyvénás thrombophlebitis. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger, hasfájás, haspuffadás, vagy hasi diszkomfort érzés. Flatulentia, puffadás. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Alopecia, hirsutismus, akne pruritus, urticaria. A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Hátfájás, lábgörcs. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Emlőfájdalom vagy emlőfeszülés. Rendszertelen havivérzés, vagy menorrhagia. Emlőoedema vagy az emlő megnagyobbodása. Méhfibrómák súlyosbodása vagy kiújulása vagy méhfibróma. Endometrium hyperplasia Dysmenorrhoea, lásd még hátfájás a "A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei"részben, és hasfájás az "Emésztőrendszeri betegségek és tünetek" részben. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Perifériás oedema. Gyógyszerhatás hiánya. Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Testtömeg-növekedés. Forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások: A fent említett mellékhatásokon kívül az alábbiakban láthatók azok a spontán jelentett mellékhatások, amelyeknél az adatok átfogó értékelése után lehetséges, hogy a Trisequens filmtablettával történő kezeléssel összefüggésbe hozhatók. Ezen spontán mellékhatások jelentési gyakorisága nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A forgalomba hozatal után tapasztalt mellékhatásokat nem minden esetben jelentik, különösen, ha azok triviális és jól ismert mellékhatások. Az alábbi előfordulási gyakoriságokat ennek ismeretében kell értékelni: • Jó- és rosszindulatú daganatok (beleértve a cystákat és polypokat is): endometriumrák. • Immunrendszeri betegségek és tünetek: generalizált túlérzékenységi reakciók (pl. anaphylaxiás reakció/shock). • Pszichiátriai kórképek: álmatlanság, szorongás, csökkent libidó, megnövekedett libidó. • Idegrendszeri betegségek és tünetek: szédülés, stroke. • Szembetegségek és szemészeti tünetek: látászavarok. • Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: myocardialis infarctus. • Érbetegségek és tünetek: magas vérnyomás súlyosbodása. • Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: dyspepsia, hányás. • Máj-, és epebetegségek, illetve tünetek: epehólyag-betegség, cholelithiasis, cholelithiasis súlyosbodása, ill. ismételt megjelenése. • A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: seborrhoea, kiütés, angioneurotikus oedema. • A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek: endometrium hyperplasia, pruritus vulvovaginalis. • Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei: testtömegcsökkenés, vérnyomás-emelkedés. Az ösztrogén/progesztagén-kezeléssel kapcsolatban jelentett további mellékhatások: • A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: alopecia, chloasma, erythema multiforme, erythema nodosum, vascularis purpura. • Várható demencia 65 éves életkor felett (lásd 4.4 pont). Az emlőrák kockázata A több mint öt éven keresztül kombinált ösztrogén/progesztagén-kezelésben részesülő nőknél azt jelentették, hogy legfeljebb kétszeresére nőtt a kockázata annak, hogy emlőrákot diagnosztizálnak. A csak ösztrogént tartalmazó kezelést alkalmazók fokozott kockázata kisebb, mint az ösztrogén-progesztagén kombináció esetén. A kockázat szintje az alkalmazás időtartamától függ (lásd 4.4 pont). A legnagyobb randomizált, placebokontrollos vizsgálatnak (a WHI vizsgálatnak) és a prospektív epidemiológiai vizsgálatok legnagyobb volumenű metaanalízisének eredményein alapuló abszolút kockázatbecsléseket az alábbiakban mutatjuk be: Prospektív epidemiológiai vizsgálatok legnagyobb metaanalízise Az emlőrák becsült többletkockázata 5 éves alkalmazás után 27 kg/m2 testtömegindexű nőknél Életkor a hormonpótló kezelés kezdetekor (év) Incidencia hormonpótló kezelést soha nem alkalmazó 1000 nőre vetítve, 5 éves időtartam alatt (50-54 éves)* Kockázati arány Többletesetek száma hormonpótló kezelést alkalmazó 1000 nőre vetítve 5 év után Csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelés 50 13,3 1,2 2,7 Kombinált ösztrogén-progesztagén-terápia 50 13,3 1,6 8,0 * Angliában, 2015-ben 27 kg/m2 testtömegindexű nők körében megfigyelt kiindulási incidenciaarányok alapján. Megjegyzés: Mivel az emlőrák háttérincidenciája eltér az egyes EU országokban, az emlőrákos többletesetek száma is arányosan változni fog. Az emlőrák becsült járulékos kockázata 10 éves alkalmazás után 27 kg/m2 testtömegindexű nőknél Életkor a hormonpótló kezelés kezdetekor (év) Incidencia hormonpótló kezelést soha nem alkalmazó 1000 nőre vetítve, 10 év alatt (50-59 éves)* Kockázati arány Többletesetek száma hormonpótló kezelést alkalmazó 1000 nőre vetítve 10 év után Csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelés 50 26,6 1,3 7,1 Kombinált ösztrogén-progesztagén 50 26,6 1,8 20,8 * Angliában, 2015-ben 27 kg/m2 testtömegindexű nők körében megfigyelt kiindulási incidenciaarányok alapján. Megjegyzés: Mivel az emlőrák háttérincidenciája eltér az egyes EU országokban, az emlőrákos többletesetek száma is arányosan változni fog. WHI-vizsgálatok (Amerikai Egyesült Államok) - Az emlőrák többletkockázata 5 éves alkalmazás után Életkori tartomány (évek) Incidencia a placebocsoportban 5 év alatt, 1000 nőre számítva Kockázati arány és 95%-os konfidenciaintervallum (CI) 5 év alatt jelentkező többleteset 1000 hormonpótló kezelésben részesülőre számítva (95%-os CI) CEE csak ösztrogén 50-79 21 0,8 (0,7-1,0) -4 (-6-0)* CEE+MPA ösztrogén-progesztagén** 50-79 17 1,2 (1,0-1,5) 4 (0-9) * WHI-vizsgálat hysterectomizált nőknél, akiknél nem mutatkozott az emlőrák kockázatának emelkedése. ** Amikor az elemzést azokra a nőkre korlátozták, akik a vizsgálatot megelőzően nem részesültek hormonpótló kezelésben, nem mutatkozott kockázatnövekedés a kezelés első 5 éve alatt. 5 év elteltével a kockázat nagyobb volt, mint a hormonpótló kezelést nem alkalmazók esetén. Az endometriumrák kockázata Az endometriumrák kockázata kb. 5, minden 1000, nem hysterectomizált, hormonpótló kezelést nem alkalmazó nőre számítva. Nem hysterectomizált nőknél a csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelés alkalmazása nem javallott, mert növeli az endometriumrák kockázatát (lásd 4.4 pont). 50 és 65 éves életkor között az epidemiológiai vizsgálatokban az ösztrogén-monoterápia időtartamától és az ösztrogén adagjától függően az endometriumrák kockázatnövekedése 1000 nőre számítva 5 és 55 diagnosztizált többleteset között változott. Ciklusonként legalább 12 napig az ösztrogén-monoterápia kiegészítése egy progesztagénnel megelőzheti ezt a megnövekedett kockázatot. A Million Women Study során 5 évig tartó (folyamatos vagy szekvenciális) kombinált hormonpótló kezelés nem növelte az endometriumrák kockázatát (RR 1,0 (0,8-1,2)). A petefészekrák kockázata A csak ösztrogént tartalmazó vagy az ösztrogént és progesztagént tartalmazó kombinációs hormonpótló kezelés alkalmazását a petefészekrák kismértékben fokozott kockázatával hozták összefüggésbe (lásd: 4.4 pont). 52 epidemiológiai vizsgálat metaanalízise a petefészekrák megnövekedett kockázatáról számolt be azoknál a nőknél, akik épp akkor hormonpótló kezelésben részesültek, azokhoz a nőkhöz képest, akik soha nem kaptak hormonpótló kezelést (RR 1,43, 95%-os CI 1,31-1,56). Az 50 és 54 év közötti, hormonpótló kezelést nem kapó nők esetében 2000-ből körülbelül 2 nőnél diagnosztizálnak petefészekrákot egy 5 éves időszak alatt. Az 5 évig hormonpótló kezelésben részesülő, 50-54 éves nőknél ez 2000 kezelt nőre számítva, a 2 eseten felül körülbelül 1 új esetet eredményez. A vénás thromboembolia kockázata A hormonpótló kezeléshez a vénás thromboembolia (VTE; pl. mélyvénás thrombosis vagy tüdőembólia) kialakulásának 1,3-3-szoros fokozott relatív kockázata társul. Egy efféle eset előfordulása valószínűbb a hormonpótló kezelés első évében, mint később (lásd 4.4 pont). A WHI-vizsgálatok eredményei az alábbiakban kerülnek bemutatásra: WHI vizsgálatok -A VTE többletkockázata 5 éves alkalmazás során Életkor tartomány (évek) Incidencia a placebocsoportban 5 év alatt, 1000 nőre számítva Kockázati arány és 95%-os CI 5 év alatt jelentkező többleteset 1000 hormonpótló kezelésben részesülőre számítva (95%-os CI) Orális ösztrogén-monoterápia* 50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10) Orális kombinált ösztrogén-progesztagén 50-59 4 2,3 (1,2-4,3) 5 (1-13) * Hysterectomizált nőkön végzett vizsgálat. A koszorúér-betegség kockázata A koszorúér-betegség kockázata kissé megemelkedett a kombinált ösztrogén-progesztagén tartalmú hormonpótló kezelésben részesülő 60 év felettiek körében (lásd 4.4 pont). Az ischaemiás stroke kockázata Az ösztrogén-monoterápia és az ösztrogén-progesztagén terápia alkalmazása az ischaemiás stroke relatív kockázatának legfeljebb 1,5-szeres növekedésével függ össze. A haemorrhagiás stroke kockázata nem megemelkedett a hormonpótló terápia alkalmazása során. Ez a relatív kockázat nem függ az életkortól vagy az alkalmazás időtartamától, de az alapkockázat nagymértékben életkorfüggő. A hormonpótló kezelést alkalmazó nők teljes stroke-kockázata az életkorral növekszik (lásd 4.4 pont). WHI vizsgálatok, kombinált - További ischaemiás stroke kockázat* 5 éves alkalmazás során Életkor tartomány (évek) Incidencia a placebocsoportban 5 év alatt, 1000 nőre számítva Kockázati arány és 95%-os CI 5 év alatt jelentkező többleteset 1000 hormonpótló kezelésben részesülőre számítva (95%-os CI) 50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5) * Nem tettek különbséget az ischaemiás és a haemorrhagiás stroke között. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: ösztrogén és progesztagén szekvenciális készítmények, ATC kód: G03FB05 Ösztradiol: A hatóanyag, a szintetikus 17-béta-ösztradiol, amely kémiailag és biológiailag azonos az endogén humán ösztradiollal. Pótolja a változó korban lévő nők hiányzó ösztrogéntermelését és enyhíti a menopausalis tüneteket. Az ösztrogén megelőzi a csontállományvesztést a menopausát, illetve a petefészek eltávolítását követően. Noretiszteron-acetát: A természetes női nemi hormonhoz, a progeszteronhoz hasonló hatású szintetikus progesztagén. Mivel az ösztrogének serkentik az endometrium növekedését, a progesztagén nélkül adott ösztrogének megnövelik az endometrium hyperplasia és endometriumrák kockázatát. Egy progesztagén hozzáadása a nem hysterectomizált nőknél csökkenti az endometrium hyperplasia ösztrogén indukálta kockázatát. A menopausalis tünetek a kezelés első néhány hete során enyhülnek. A nők 93%-ánál rendszeres megvonásos vérzés jelentkezett, mely átlagos időtartama 3-4 nap volt. A menopausalis ösztrogénhiány megnövekedett csont-turnoverrel és a csonttömeg csökkenésével jár együtt. Az ösztrogének által a csontdenzitásra gyakorolt hatás dózisfüggő. Úgy tűnik, hogy a védelem addig hatásos, amíg a kezelés tart. A hormonpótló kezelés leállítása után a csonttömeg hasonló mértékben csökken, mint a kezelésen át nem esett nők esetén. A WHI-vizsgálatból és más vizsgálatok metaanalíziséből származó bizonyítékok azt igazolták, hogy az aktuális hormonpótló kezelés, ösztrogén: monoterápiában vagy progesztagénnel együtt történő alkalmazása - főleg egészséges nők esetén - csökkenti a csípő- és gerinctörés, valamint más osteoporoticus törés kockázatát. A hormonpótló kezelés megelőzheti a töréseket a kis csontdenzitással rendelkező és/vagy igazoltan osteoporosisban szenvedő nők esetén is, de erre vonatkozóan bizonyítékok csak korlátozottan állnak rendelkezésre. A csont ásványianyag-tartalmának mérésén alapuló vizsgálatok azt mutatták, hogy a Trisequens hatásos a postmenopausában levő nők osteoporosisának megelőzésére. 2 éves kezelés után a csontdenzitás a csigolyában 5,14%-al, a csípőben 3,21%-al nőtt. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Orális alkalmazást követően a mikronizált 17-béta-ösztradiol gyorsan abszorbeálódik a gastrointestinalis traktusból. A májban és más intestinalis szervekben kiterjedt first pass metabolizmuson megy keresztül és plazma-csúcskoncentrációja 2 mg bevétele után 6 órán belül kb. 44 pg/ml (tartomány: 30-53 pg/ml) értéket ér el. A 17-béta-ösztradiol felezési ideje kb. 18 óra. SHBG-hez (37%) és albuminhoz (61%) kötődve kering, miközben csak kb. 1-2%-a nem kötődik fehérjéhez. A 17-béta-ösztradiol metabolizmusa főleg a májban és a belekben megy végbe, de a célszervekben is, és magában foglalja kevésbé aktív vagy inaktív metabolitok képződését, beleértve az ösztront, a katecholösztrogént, és számos ösztrogén-szulfátot és glükuronidot. Az ösztrogének az epével választódnak ki, hidrolizálódnak és reabszorbeálódnak (enterohepaticus cirkuláció), és biológiailag inaktív formában, főként a vizeletbe választódnak ki. Orális alkalmazását követően a noretiszteron-acetát gyorsan felszívódik, és noretiszteronná (NET) alakul. A májban és más intestinalis szervekben first pass metabolizmuson megy keresztül és 1 mg-os adag bevétele után 1 órán belül megközelítőleg 9 ng/ml (tartomány: 6-11 ng/ml) plazma-csúcskoncentrációt ér el. A NET terminális felezési ideje kb. 10 óra. A NET SHBG-hez (36%) és albuminhoz (61%) kötődik. A legfontosabb metabolitjai az 5-alfa-dihidro-NET és a tetrahidro-NET izomerjei, amelyek főleg a vizeletbe választódnak, ki mint szulfát vagy glükuronid konjugátumok. Az ösztradiol farmakokinetikáját a noretiszteron-acetát nem befolyásolja. Időseknél nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az ösztradiol és a noretiszteron-acetát toxicitási profilja jól ismert. Nincsenek más, kiegészítő, a felíró számára jelentőséggel bíró preklinikai adatok, csak azok, amiket az alkalmazási előírás más pontjai már tartalmaznak. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 1×28 db tabletta (12 db kék, 10 db fehér és 6 db piros filmtabletta) műanyag, naptáras adagolótárcsában és dobozban. A 28 db filmtablettát tartalmazó naptáras adagolótárcsa a következő 3 részből áll: - színes, átlátszatlan polipropilén alaplap; - gyűrű alakú, átlátszó polisztirol fedő; - színes, nem átlátszó polisztirol középső korong. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Hűtőszekrényben nem tárolható! A fénytől való védelem érdekében a tartályt tartsa a dobozában. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 4 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsvard Dánia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-5851/01 (1×28 db) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1997. október 2. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. augusztus 26. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. november 21. 15 OGYÉI/37784/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terhesség alatt a Trisequens szedése nem javallott. Ha a Trisequens filmtablettával történő kezelés alatt terhesség következik be, a kezelést azonnal meg kell szakítani. A gyógyszerhatásnak kitett terhességekről rendelkezésre álló korlátozott számú klinikai adat a noretiszteron-acetát magzatra gyakorolt káros hatására utal. Az orális fogamzásgátlókban és a hormonpótló készítményekben használatos szokásos dózisnál nagyobb adag esetén nőnemű magzatok maszkulinizációját figyelték meg. A tévedésből ösztrogén és progesztagén kombinációjának kitett magzatokkal kapcsolatos legtöbb epidemiológiai vizsgálat eddigi eredményei nem utalnak teratogén vagy foetotoxicus hatásra. Szoptatás Szoptatás alatt a Trisequens szedése nem javallott. | 
