Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: hormonantagonisták és kapcsolódó hatóanyagok, aromatáz-gátlók
ATC kód: L02B G06

Hatásmechanizmus
Az exemesztán irreverzibilis szteroid aromatáz-gátló, szerkezetileg rokonságban áll az androszténdion nevű természetes szubsztráttal. Menopauza utáni nőknél az ösztrogének a perifériás szövetekben az aromatáz enzim segítségével az androgének ösztrogénekké történő átalakulásával termelődnek. Menopauza utáni nőknél a hormonfüggő emlőrák hatásos és szelektív kezelése az aromatázgátlás általi ösztrogénszint-csökkentés. Menopauza utáni nőknél a per os exemesztán, 5 mg-os adaggal kezdve, szignifikánsan csökkentette a szérumban az ösztrogénkoncentrációt, a maximális szuppressziót (> 90%) 10-25 mg-os adaggal érték el. Menopauza utáni, emlődaganatban szenvedő, napi 25 mg adaggal kezelt nőknél a szervezet teljes aromatizálása 98%-kal csökkent.
Az exemesztán nem rendelkezik semmilyen progesztogén- vagy ösztrogénaktivitással. Főként nagyobb adagoknál figyeltek meg enyhe androgénaktivitást, feltehetően a 17-hidro-származék miatt. Az exemesztán többszöri napi dózisokban adva - akár az ACTH beadása előtt, akár utána - nem gyakorolt jelentősebb hatást a mellékvesekéreg kortizol- vagy aldoszteron-bioszintézisére, ily módon igazolva szelektivitását a szteroidképzésben szereplő enzimek vonatkozásában.
Ennél fogva nincs szükség glükokortikoid- vagy mineralokortokoidpótlásra. A farmakológiai csoportra jellemző módon, a dózistól függetlenül a szérum LH- és FSH-szint gyenge emelkedését tapasztalták, még alacsony dózisok mellett is, feltehetően a hypohysealis feedback-mechanizmus eredményeként, mivel a szérum ösztrogénszint csökkenése posztmenopauzában lévő nőknél stimulálja a hypophysis gonadotropin elválasztását.

Klinikai hatásosság és biztonságosság
Korai emlődaganat adjuváns kezelése
4724, menopauza utáni, ösztrogénreceptor-pozitív vagy ismeretlen receptor státuszú elsődleges emlődaganatban szenvedő betegekkel végzett multicentrikus, randomizált, kettős-vak vizsgálatban (IES) a 2-3 évig adjuváns tamoxifén-kezelésben részesülő, és ekkor betegségmentes betegek randomizáltan 3-2 évig exemesztánt (25 mg/nap) vagy tamoxifént (20 vagy 30 mg/nap) kaptak, ezzel összesen 5 éves hormonterápiában részesültek.

IES 52 hónapos átlagos utánkövetés
A kezelés körülbelül 30 hónapos átlagos időtartama és az átlagos utánkövetés körülbelül 52 hónapja alatt az eredmények azt mutatták, hogy a 2-3 éves adjuváns tamoxifén-kezelést követő exemesztán-kezelés - összehasonlítva a tamoxifén-kezelés folytatásával - klinikailag és statisztikailag szignifikáns javulást ért el a betegségmentes túlélésben (disease-free survival/DSF). Az elemzés szerint a megfigyelt vizsgálati időtartam alatt az exemesztán a tamoxifénhez képest 24%-kal csökkentette az emlődaganat kiújulásának kockázatát (kockázati arány: 0,76; p= 0,00015). Az exemesztán kedvező hatása a DFS vonatkozásában, szemben a tamoxifénhez, a nyirokcsomók állapotától, illetve a korábbi kemoterápiától függetlenül nyilvánvaló volt.
Az exemesztán szignifikánsan csökkentette az ellenoldali emlődaganat kockázatát is (kockázati arány: 0,57, p= 0,04158).
A teljes vizsgált populációban vonatkozásában az össztúlélés javulásának tendenciája mutatkozott az exemesztán-kezelés során (222 haláleset), a tamoxifénnel (262 haláleset) összehasonlítva, a kockázati arány: 0,85 (log-rank teszt: p= 0,07362), amely a halálozás kockázatának 15%-os csökkenését jelenti az exemesztán javára. Amennyiben az előre meghatározott prognosztikai faktorokhoz (ösztrogénreceptor-státusz, nyirokcsomó-státusz, megelőző kemoterápia, hormonpótló kezelés alkalmazása és biszfoszfonátok alkalmazása) igazították az elemzést, statisztikailag szignifikáns, 23%-os csökkenést figyeltek meg a halálozás kockázatában (az átlagos túlélés kockázati aránya 0,77; Wald-elv szerinti chi-négyzet próba: p= 0,0069) az exemesztán -kezelés esetén a tamoxifénnel összehasonlítva.

Az alábbi táblázatban foglaljuk össze az 52 hónapos fő hatásossági eredményeket az összes betegnél (kezelni szándékozott populáció) és az ösztrogénreceptor-pozitív betegeknél:

Populáció a végpontnál
Exemesztánnal kapcsolatos események /N (%)
Tamoxifénnel kapcsolatos események /N (%)
Kockázati arány
(95% CI)
p-érték*
Betegségmentes túlélésa
Az összes beteg
354 /2352 (15,1%)
453 /2372(19,1%)
0,76 (0,67-0,88)
0,00015
ER+ betegek
289 /2023 (14,3%)
370 /2021(18,3%)
0,75 (0,65-0,88)
0,00030
Ellenoldali emlődaganat
Az összes beteg
20 /2352 (0,9%)
35 /2372 (1,5%)
0,57 (0,33-0,99)
0,04158
ER+ betegek
18 /2023 (0,9%)
33 /2021 (1,6%)
0,54 (0,30-0,95)
0,03048
Emlődaganat-mentes túlélésb
Az összes beteg
289 /2352(12,3%)
373 /2372 (15,7%)
0,76 (0,65-0,89)
0,00041
ER+ betegek
232 /2023 (11,5%)
305 /2021 (15,1%)
0,73 (0,62-0,87)
0,00038
Távoli kiújulásmentes túlélésc
Az összes beteg
248 /2352(10,5%)
297 /2372 (12,5%)
0,83 (0,70-0,98)
0,02621
ER+ betegek
194 /2023 (9,6%)
242 /2021(12,0%)
0,78 (0,65-0,95)
0,01123
Össztúlélésd
Az összes beteg
222 /2352 (9,4%)
262 /2372(11,0%)
0,85 (0,71-1,02)
0,07362
* Log-rank teszt; ER+ betegek = ösztrogénreceptor-pozitív betegek;
a A betegségmentes túlélés meghatározása: a helyi vagy távoli kiújulás első jelentkezése, ellenoldali emlődaganat első megjelenése, vagy a bármilyen okból bekövetkező halálozás;
b Az emlődaganat-mentes túlélés meghatározása: a helyi vagy távoli kiújulás első jelentkezése, ellenoldali emlődaganat megjelenése vagy az emlődaganat miatti halálozás bekövetkezte;
c A távoli kiújulásmentes túlélés meghatározása: a távoli kiújulás első kialakulása vagy emlőrák miatti halálozás bekövetkezése;
d Az össztúlélés meghatározása: a bármilyen okból bekövetkező halálozás.

Az ösztrogénreceptor-pozitív vagy ismeretlen státuszú betegek alcsoportjának kiegészítő elemzésében a kiigazítás nélküli össztúlélés relatív kockázati arány 0,83 volt (log-rank teszt: p= 0,04250), amely a halálozás kockázatában klinikailag és statisztikailag szignifikáns, 17%-os csökkenést jelent.
Az IES csont-alvizsgálat eredményei azt igazolták, hogy a 2-3 éves tamoxifén-kezelést követően exemesztánnal kezelt nőknél mérsékelten csökkent a csontok ásványianyag-sűrűsége. Az átfogó vizsgálatban a 30 hónapos kezelési időtartam során a kezelést igénylő törések előfordulási gyakorisága, összehasonlítva a tamoxifénnel, nagyobb volt az exemesztánnal kezelt betegeknél (4,5%, illetve 3,3%, p = 0,038).
Az IES endometrium-alvizsgálat eredményei azt igazolják, hogy 2 évig tartó kezelés után az endometrium vastagsága átlagosan 33%-kal csökkent az exemesztánnal kezelt betegeknél, ezzel szemben a tamoxifénnel kezelt betegeknél nem történt említhető változás. A vizsgálati kezelés indításakor jelentett endometrium-vastagság az exemesztánnal kezelt betegek 54%-ánál visszatért a normál értékre (< 5 mm).

IES 87 hónapos átlagos utánkövetés
A kezelés körülbelül 30 hónapos átlagos időtartama és az átlagos utánkövetés körülbelül 87 hónapja alatt az eredmények azt mutatták, hogy a 2-3 éves adjuváns tamoxifén-kezelést követő exemesztán-kezelés - összehasonlítva a tamoxifén-kezelés folytatásával - klinikailag és statisztikailag szignifikáns javulást ért el a betegségmentes túlélésben (disease-free survival/DSF). Az eredmények alapján a megfigyelt vizsgálati időtartam alatt az exemesztán a tamoxifénhez képest szignifikánsan, 16%-kal csökkentette az emlődaganat kiújulásának kockázatát (kockázati arány: 0,84; p= 0,002).
Összességében, az exemesztán kedvező hatása a DFS vonatkozásában, szemben a tamoxifénnel, a nyirokcsomók állapotától, illetve a korábbi kemoterápiától (CMF) vagy hormonterápiától függetlenül, nyilvánvaló volt. A statisztikai szignifikánsság nem volt fenntartva néhány kis mintamérettel rendelkező alcsoportban. Ezek az exemesztánt előnyben részesítő tendenciát mutattak a 9-nél több pozitív nyirokcsomóval rendelkező, vagy előzőleg CMF kemoterápián átesett pácienseknél. Az ismeretlen nyirokcsomó-állapottal, korábbi egyéb kemoterápiával, valamint ismeretlen, hiányzó állapotú előző hormonális terápiával rendelkező páciensek esetén a tamoxifént előnyben részesítő statisztikailag nem szignifikáns trend volt megfigyelhető.
Ezen túlmenően, az exemesztán szignifikánsan meghosszabbította az emlődaganat-mentes túlélést (kockázati arány 0,82, p= 0,00263), és a távoli kiújulásmentes túlélést (kockázati arány 0,85, p= 0,02425).
Az exemesztán szignifikánsan csökkentette az ellenoldali emlődaganat kockázatát is, bár a hatás már nem volt statisztikailag szignifikáns a megfigyelt vizsgálati időtartam alatt (kockázati arány 0,74, p= 0,12983). A teljes vizsgált betegcsoportban az össztúlélés javulásának tendenciája mutatkozott az exemesztán-kezelés során (373 haláleset), a tamoxifénnel (420 haláleset) összehasonlítva, a kockázati arány: 0,89 (log-rank teszt: p= 0.08972), amely a halálozási kockázat 11%-os csökkenésének felel meg az exemesztán javára. Amennyiben az előre meghatározott prognosztikai faktorokhoz (ösztrogénreceptor-státusz, nyirokcsomó-státusz, megelőző kemoterápia, hormonpótló kezelés alkalmazása és biszfoszfonátok alkalmazása) igazították az elemzést, statisztikailag szignifikáns, 18%-os csökkenést figyeltek meg a halálozás kockázatában (az átlagos túlélés kockázati aránya 0,82; Wald-elv szerinti chi-négyzet próba: p= 0,0082) az exemesztán-kezelés esetén, a tamoxifénnel összehasonlítva, a teljes vizsgált populációban.
Az ösztrogénreceptor-pozitív vagy ismeretlen státuszú betegek alcsoportjának kiegészítő elemzésében a kiigazítás nélküli össztúlélés relatív kockázati aránya 0,86 volt (log-rank teszt: p= 0,04262), amely a halálozás kockázatában klinikailag és statisztikailag szignifikáns, 14%-os csökkenést jelent.
A csont-alvizsgálat eredményei azt igazolták, hogy a 2-3 éves tamoxifén-kezelést követően 2-3 éven keresztül exemesztánnal kezelt nőknél a kezelés során növekedett a csontritkulás (átlagos %-os változás a kiindulási értékhez képest, a 36 hónap utáni BMD esetén: -3,37 [gerinc], -2,96 [teljes csípő] az exemesztán esetén és -1,29 [gerinc], -2,02 [teljes csípő], a tamoxifén esetén). Azonban a 24 hónapos utókezelési időszak végére mindkét kezelési csoport esetén minimálisak voltak a különbségek a BMD változásában a kiindulási értékhez képest, a tamoxifén kezelési kar esetén valamivel nagyobb végső BMD-csökkenések jelentkeztek minden helyen (átlagos %-os változás a kiindulási értékhez képest a BMD esetén a 24 hónapos utókezelés után: -2,17 [gerinc], -3,06 [teljes csípő] az exemesztán esetén, és -3,44 [gerinc], -4,15 [teljes csípő] a tamoxifén esetén).
A kezelés alatt és az utánkövetés során jelentett összes törés száma szignifikánsan magasabb volt az exemesztán-csoportban, mint a tamoxifén esetén (169 [7,3%] illetve 122 [5,2%]; p= 0,004), de nem volt észlelhető különbség az osteoporoticus törésként jelentett törések számában.

Előrehaladott emlődaganat kezelése
Randomizált, szakértők által értékelt, kontrollos klinikai vizsgálatban a napi 25 mg-os adagban adott exemesztán statisztikailag szignifikáns mértékben megnövelte a túlélési időt, a TTP (Time to Progression) és a TTF (Time to Treatment Failure) paramétereket a standard hormonkezeléssel (megesztrol-acetát) összehasonlítva, az előrehaladott emlődaganatban szenvedő, posztmenopauzális betegekben, akiknek állapota romlott az akár adjuváns terápiaként, akár az előrehaladott betegség első vonalbeli kezeléseként alkalmazott tamoxifen-kezelés alatt vagy azt követően.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
Az Exemesztán tabletta per os alkalmazása után az exemesztán gyorsan felszívódik. A gastrointestinalis tractusból a dózis nagy mennyisége szívódik fel. Emberekben az abszolút biohasznosulása nem ismert, bár várhatóan korlátozott az extenzív "first pass" hatás miatt. Patkányokban és kutyákban az abszolút biohasznosulást illetően hasonló, 5%-os eredmény született. Egyetlen, 25 mg-os adag után 2 óra múlva maximálisan 18 ng/ml plazmaszintet értek el. Egyidejű táplálékfelvétel 40%-kal megnöveli a biohasznosulást.

Eloszlás
Az exemesztán per os biohasznosulással nem korrigált eloszlási térfogata kb. 20 000 l. A kinetika lineáris, a terminális eliminációs felezési idő 24 óra. 90%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, és ez a koncentrációtól független. Az exemesztán és a metabolitjai nem kötődnek a vörösvértestekhez.
Ismételt adagolást követően az exemesztán nem halmozódik fel nem várt módon.

Elimináció
Az exemesztán metabolizációja a CYP3A4 izoenzim által a 6. pozíción található metilcsoport oxidációja és/vagy az aldoketo-reduktáz által a 17-ketocsoport redukciója, majd ezt követő konjugáció által történik. Az exemesztán orális biohasznosulásra nem korrigált clearance-e kb. 500 l/óra.
A metabolitok vagy inaktívak, vagy kevésbé aktívak az aromatáz gátlásában, mint az eredeti vegyületé.
A vizeletben változatlan formában kiválasztott mennyiség az adag 1%-a. Egy hét alatt a vizeletben és a székletben egyenlő mennyiségű (40%) 14C-izotóppal jelzett exemesztán ürült ki.

Különleges betegcsoportok

Életkor:
Nem volt megfigyelhető szignifikáns korreláció az exemesztán szisztémás expozíciója és az alanyok életkora között.

Károsodott veseműködés:
Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél az exemesztán szisztémás expozíciója az egészséges önkéntesekhez képest 2-szer nagyobb volt.
Ismerve az exemesztán biztonságossági profilját, nem szükséges megfontolni az adag módosítását.

Károsodott májműködés:
Közepes vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az exemesztán expozíciója az egészséges önkéntesekhez képest 2-3-szor nagyobb. Ismerve az exemesztán biztonságossági profilját, nem szükséges megfontolni az adag módosítását.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Toxikológiai vizsgálatok: Patkányokon és kutyákon végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok szerint az exemesztán hatással volt a reproduktív és járulékos szervekre, ami a gyógyszer farmakológiai aktivitásának tulajdonítható. Egyéb toxikológiai hatásokat (a májra, a vesére és a központi idegrendszerre) csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíció esetén tapasztaltak, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége.

Mutagenitás: Az exemesztán nem volt genotoxikus baktériumokban (Ames-teszt), kínai hörcsög V79 sejtjekben, patkányok májsejtjeiben, illetve egér micronucleus-vizsgálatban. Bár in vitro az exemesztán a lymphocytákban klasztogén hatású volt, két in vivo vizsgálatban nem volt klasztogén.

Reproduktív toxicitás: Az exemesztán patkányokban és nyulakban embriotoxikusnak bizonyult a humán 25 mg-os dózisnak megfelelő szisztémás expozíció mellett. Teratogenitásra utaló jeleket nem igazoltak.

Karcinogenitás: Nőstény patkányokkal, két éven át végzett karcinogenitási vizsgálatban kezeléssel összefüggő daganatot nem figyeltek meg. Hím patkányoknál krónikus nephropathia miatt bekövetkezett korai elhullás miatt a vizsgálatot a 92. héten befejezték. Egereken két éven át végzett karcinogenitási vizsgálatban mindkét nemnél a májdaganatok előfordulási gyakoriságának növekedését figyelték meg közepes és nagy dózis (150 és 450 mg/ttkg/nap) mellett. Úgy tartják, hogy ez a megfigyelés a máj mikroszomális enzimeinek indukciójával egy, az egerekben megfigyelt, de a klinikai vizsgálatokban nem tapasztalt hatással kapcsolatos. Nagy dózis (450 mg/ttkg/nap) mellett a hím egereknél megfigyelték a renalis tubularis adenomák előfordulási gyakoriságának növekedését. Ezt a változást faj- és nemspecifikusnak tartják, és a humán terápiás adagnál 63-szor nagyobb expozíciót eredményező dózisnál alakult ki. Az említett, megfigyelt hatások egyike sem tartható klinikailag jelentősnek az exemesztánnal kezelt betegek esetén.