Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció 1 ml tiszta, színtelen oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 ml oldatos injekció (1 ampulla) 1,25 mg enalaprilátot tartalmaz. Ismert hatású segédanyagok: 1 ml oldatos injekció (1 ampulla) 9 mg benzil-alkoholt és 2,5 mg nátriumot tartalmaz (lásd 4.4 pont). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása benzil-alkohol nátrium-klorid nátrium-hidroxid injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Arteriás hypertonia kezelése, amennyiben ez per os alkalmazott készítménnyel nem lehetséges, illetve nem célszerű (pl. letargiás vagy comatosus betegek esetében; nazogasztrikus szívás alkalmazásakor; ileusban; malabszorpciós szindrómában, intubált és/vagy gépi lélegeztetésben részesülő betegek esetében, a pre- vagy posztoperatív időszakban jelentkező vérnyomáskiugrás esetén, az intubáció hatására fellépő vérnyomás-emelkedés elhárítására, szív-érrendszeri, illetve cerebrovascularis kísérőbetegségekben szenvedő és ezért a hypertonia szövődményei által fokozottan veszélyeztetett sebészeti betegek esetében, bypass-műtét előtt, a műtéti stressz okozta hypertoniás epizódok kezelésekor). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az enalaprilát szokásos adagja arteriás hypertonia kezelésekor 1,25 mg (1 ampulla) 6 óránként ismételve. A parenterális kezelés időtartama rendszerint 48 óra, ezt követően per os adható enalapril tabletta alkalmazására kell áttérni. A per os kezelésről parenterális enalaprilátra átállított betegek szokásos adagja 1,25 mg (1 ml) 6 óránként. Az intravénásról per os kezelésre áttéréskor az enalapril javasolt kezdő adagja 5 mg naponta; ezt később szükség szerint módosítani kell. Károsodott veseműködésű betegek Krónikus veseelégtelenségben a kreatinin-clearance függvényében kell meghatározni az enalaprilát dózisát. Ha a kreatinin-clearance nagyobb 30 ml/perc-nél (illetve a szérum kreatininszint legfeljebb 265 mikromol/l), a szokványos adagban (1,25 mg [1 ml] 6 órás időközönként) adható az enalaprilát. Ha a kreatinin-clearance 30 ml/perc vagy annál kevesebb (illetve a kreatininszint 265 mikromol/l vagy annál magasabb) akkor 0,625 mg (0,5 ml) kezdő adagot kell alkalmazni. Ha ennek vérnyomáscsökkentő hatása 1 óra múlva sem megfelelő, újabb 0,625 mg adható. A továbbiakban 6 óránként 1,25 mg (1 ml) enalaprilátot lehet adni. Intravénásról per os kezelésre áttéréskor az enalapril tabletta javasolt adagja 5 mg naponta egyszer (30 ml/perc feletti kreatinin-clearance, illetve legfeljebb 265 mikromol/l kreatininszint esetén). Beszűkült veseműködésű (< 30 ml/perc kreatinin-clearance, illetve > 265 mikromol/l-t meghaladó kreatininszint esetén) betegek kezdő adagja 2,5 mg naponta egyszer. Hemodialízisben részesülő betegeknek 0,625 mg (0,5 ml) enalaprilát adható 6 óránként. Diuretikumok egyidejű alkalmazásakor 0,625 mg (0,5 ml) az enalaprilát javasolt kezdőadagja. Ha ennek hatása 1 óra elteltével sem megfelelő, újabb 0,625 mg (0,5 ml) adható. A továbbiakban 1,25 mg (1 ml) enalaprilátot kell adni 6 óránként. A 6 óránként 0,625 mg dózisban, intravénásan adott enalaprilátról orális kezelésre áttéréskor az enalapril javasolt kezdő adagja 1×2,5 mg naponta. Idősek A dózisnak az időskorú beteg vesefunkciójához kell igazodnia (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Az Enap oldatos injekció biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták. Az alkalmazás módja A gyógyszert intravénásan adják. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó útmutatásokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával, illetve más ACE-gátlóval szembeni túlérzékenység. Korábbi ACE-gátló-kezeléshez társuló angiooedema kórelőzményben. Hereditaer vagy idiopathiás angiooedema. Terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont). Az Enap injekció egyidejű alkalmazása aliszkirén-tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont). Szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása. Az Enap oldatos injekcióval való kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd még 4.4 és 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Tüneti hypotonia Szövődménymentes hypertoniában szenvedő betegnél ritkán jelentkezik tünetekkel járó hypotonia. Enap injekcióval kezelt hypertoniás betegek esetében, nagyobb valószínűséggel lép fel tüneti hypotonia azoknál a betegeknél, akiknél volumenhiány alakult ki (pl. diuretikus kezelés, az étrendi sóbevitel megszorítása, hasmenés vagy hányás miatt - lásd 4.5 és 4.8 pont). Veseelégtelenséggel társult, vagy enélkül fennálló szívelégtelenségben szenvedő, hypertoniás betegeken tünetekkel járó hypotoniát figyeltek meg. Ez nagyobb valószínűséggel fordul elő olyan betegeknél, akik súlyosabb fokú szívelégtelenségben szenvednek, amint azt a kacsdiuretikumok nagy dózisainak alkalmazása, a hyponatraemia, vagy a funkcionális vesekárosodás tükrözi. Ezeknél a betegeknél a kezelést orvosi felügyelet alatt kell megkezdeni és a beteget gondosan monitorozni mindannyiszor, amikor az Enap injekció és/vagy a diuretikumok dózisát módosítják. Hasonló megfontolások vonatkozhatnak az ischaemiás szívbetegségben vagy agyi érbetegségben szenvedő betegekre, akiknél a túlzott mértékű vérnyomáscsökkenés myocardialis infarctust, illetve agyi érszövődményt okozhat. Ha hypotonia lép fel, a beteget hanyatt kell fektetni és szükség esetén intravénásán fiziológiás sóoldatot kell adni infúzióban. A múló jellegű hypotoniás reakció nem ellenjavallata a további adagolásnak, ami a vérnyomás volumenpótlást követő emelkedése után általában nehézség nélkül végezhető. Egyes, szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, akiknek a vérnyomása normális vagy alacsony, az Enap injekció alkalmazása során tovább csökkenhet a szisztémás vérnyomás. Ez egy várható hatás, azonban általában nem indokolja a kezelés megszakítását. Ha a hypotonia tüneteket okoz, az Enap injekció és/vagy a diuretikum dózisának csökkentése, és/vagy adagolásuk felfüggesztése szükségessé válhat. Aorta- vagy mitralis billentyű-szűkület/hypertrophiás cardiomyopathia Mint minden értágítót, az ACE-gátlókat is körültekintően kell alkalmazni a balkamrai billentyűinek szűkülete, vagy a balkamrai kiáramlási pálya obstrukciója esetén, továbbá alkalmazásuk kerülendő cardiogen shock, és hemodinamikailag számottevő szűkület esetén. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS) Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettősblokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolit szintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél. A veseműködés károsodása Vesekárosodás (kreatinin-clearance < 80 ml/perc) esetén az enalapril kezdő adagját a beteg kreatinin-clearance-éhez kell igazítani (lásd 4.2 pont), majd ezt követően a beteg kezelésre adott válasza függvényében megállapítani. A kálium- és kreatininszintek rutin monitorozása ezeknél a betegeknél a mindennapos orvosi gyakorlat része. Az enalaprillal összefüggésben beszámoltak veseelégtelenségről - főként olyan betegeknél, akik súlyos szívelégtelenségben vagy mögöttes vesebetegségben (pl. veseartéria-szűkület) szenvedtek. Ha időben felismerik és szakszerűen kezelik, az enalaprillal összefüggő veseelégtelenség általában reverzibilis. Egyes hypertoniás, már fennálló vesebetegségben láthatóan nem szenvedő betegeknél enalapril és diuretikum együttes adásakor megemelkedett a vér karbamid- és kreatininszintje. Az enalapril dózisának csökkentésére és/vagy a diuretikum-kezelés abbahagyására lehet szükség. Ez a helyzet fel kell vesse a mögöttes veseartéria-szűkület lehetőségét (lásd 4.4 pont). Renovascularis hypertonia Kétoldali arteria renalis szűkületben vagy egyedüli működő vese artériájának szűkületében szenvedő betegek ACE-gátló-kezelésekor fokozott a hypotonia és a veseelégtelenség kockázata. A veseműködés hanyatlása a szérum kreatininszint csekély változása mellett is bekövetkezhet. Ezeknek a betegeknek a kezelését gondos orvosi felügyelet alatt, kis gyógyszeradagokkal, körültekintő dózistitrálással, és a vesefunkció monitorozásával kell megkezdeni. Vesetranszplantáció Nincs tapasztalat az enalapril alkalmazásával a közelmúltban veseátültetéssel kezelt betegeknél. Emiatt az enalaprillal történő kezelés nem ajánlott. Májelégtelenség Ritkán, az ACE-gátlók alkalmazásához cholestaticus sárgasággal vagy hepatitissel kezdődő, majd gyors lefolyású májelhalásig progrediáló és (olykor) halálhoz vezető tünetegyüttes társul. Ennek a szindrómának a mechanizmusa nem ismert. ACE-gátlók adása során kialakuló icterus vagy a májenzim-aktivitás jelentős fokozódása esetén abba kell hagyni a kezelést és a betegeket gondos orvosi felügyelet alatt kell tartani. Neutropenia/agranulocytosis ACE-gátlókat szedő betegekben neutropeniáról/agranulocytosisról, trombocytopeniáról, és anaemiáról számoltak be. Ép veseműködésű, egyéb szövődményektől mentes betegeknél neutropenia ritkán fordul elő. Kollagén-érbetegségben szenvedő, immunszuppresszív gyógyszerrel, vagy allopurinollal, illetve prokainamiddal kezelt betegek esetében, valamint e tényezők együttes fennállása esetén az enalaprilt kivételesen nagy körültekintéssel kell alkalmazni, legfőképpen a veseműködés már fennálló károsodása esetén. E betegek közül néhánynál súlyos fertőzés lépett fel, amely néhány esetben nem reagált az intenzív antibiotikus kezelésre. Ha az enalaprilt ilyen betegeken alkalmazzák, ajánlott a fehérvérsejtszám időszakos monitorozása, ezen kívül utasítani kell a betegeket, hogy számoljanak be minden, fertőzéses tünetről. Túlérzékenység/angioneuroticus oedema Az arc, a végtagok, az ajak, a nyelv, a gégefedő és/vagy a gége angioneuroticus oedemájáról számoltak be angiotenzin-konvertáló enzimgátlókkal, köztük enalaprillal kezelt betegeken. Ez a kezelés során bármikor felléphet. Ilyen esetekben az enalapril-kezelést azonnal abba kell hagyni és gondoskodni kell a megfelelő monitorozásról; a beteg csak a tünetek teljes megszűnése után bocsátható el. Még azokban az esetekben is, amelyekben a duzzanat csak a nyelvet érinti és nem lép fel légzési nehézség, szükséges lehet a beteg hosszan tartó megfigyelése, mivel az antihisztamin- és kortikoszteroid-kezelés nem feltétlenül elegendő. Nagyon ritkán beszámoltak a gége vagy nyelv vizenyőjével járó angiooedema okozta halálesetekről. Azoknál a betegeknél, akiknél a nyelv, a gégefedő és a gége érintettsége áll fenn, valószínű a légúti elzáródás, különösen, ha a beteg kórelőzményében a légutakon végzett műtét szerepel. A nyelv, a gégefedő vagy a gége - valószínűen légúti elzáródást okozó - érintettsége esetén a betegnél megfelelő kezelést kell alkalmazni, többek között azonnal 0,1%-os adrenalin injekciót (0,3-0,5 ml) kell beadni szubkután és/vagy átjárható légutakat kell biztosítani. Beszámolók szerint, ACE-gátlókkal kezelt feketebőrű betegeken, a nem-feketebőrűekhez viszonyítva, nagyobb az angiooedema előfordulási gyakorisága. Azoknál a betegeknél, akik kórelőzményében ACE-gátló-kezeléstől függetlenül is előfordult angiooedema, az ACE-gátló szedése során fokozott lehet az angiooedema kialakulásának kockázata (lásd még 4.3 pont). Az ACE-gátlók szakubitril/valzartán-nal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt. A szakubitril/valzartán-kezelést legkorábban 36 órával az enalapril utolsó adagját követően szabad elkezdeni. Az enalapril-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.3 és 4.5 pont). Az ACE-gátlók racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnel történő egyidejű alkalmazása az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (pl. a légutak vagy a nyelv duzzanata légzéskárosodással vagy anélkül) (lásd 4.5 pont). A racekadotril-, mTOR-gátló- (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptin-kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek. Anaphylactoid reakciók Hymenoptera méreggel végzett deszenzibilizálás során A hártyásszárnyúak mérgével végzett deszenzibilizálás során az ACE-gátlót szedő betegekben ritkán életveszélyes anaphylaxiás reakciók jelentkeztek. Ezeket a reakciókat úgy kerülték el, hogy átmenetileg, minden egyes deszenzibilizáló kezelés előtt szüneteltették az ACE-gátló-kezelést. Anaphylactoid reakciók LDL-aferezis során ACE-gátlót szedő betegek a dextrán-szulfáttal végzett alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL)-aferezis során, ritkán, életveszélyes anaphylactoid reakciókat tapasztaltak. Ezeket a reakciókat úgy kerülték el, hogy átmenetileg, minden egyes aferezis előtt szüneteltették az ACE-gátló-kezelést. Hemodializált betegek Nagy átfolyású membránokkal (pl. AN 69) végzett dialízissel és egyidejű ACE-gátlóval kezelt betegeknél anaphylaxiás reakciókról számoltak be. Ezeknél a betegeknél mérlegelni kell másfajta dializáló membrán, vagy az antihipertenzívumok másik csoportjába tartozó vérnyomáscsökkentő alkalmazását. Hypoglykaemia Az orális antidiabetikumokat szedő, vagy inzulin-kezelésben részesülő cukorbetegeket az ACE-gátlóval történő kezelés kezdetén figyelmeztetni kell, hogy fokozottan ügyeljenek a hypoglykaemia előfordulására, különösen a kombinált alkalmazás első hónapja során (lásd 4.5 pont). Köhögés ACE-gátlók alkalmazása során köhögésről számoltak be. A köhögés jellegzetesen improduktív, makacs, és a kezelés abbahagyása után megszűnik. Az ACE-gátló kiváltotta köhögést a köhögés differenciál-diagnosztikája során figyelembe kell venni. Műtét/Anesztézia Nagy műtéti beavatkozások, vagy hypotoniát okozó szerekkel végzett műtéti érzéstelenítés során az enalapril gátolja a kompenzatorikus renin-felszabadulást követő angiotenzin II-képződést. Az ennek a mechanizmusnak tulajdonított hypotonia volumenpótlással rendezhető. Hyperkalemia Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. A hyperkalemia kialakulásának kockázati tényezői: veseelégtelenség, hypoaldosteronismus, a veseműködés romlása, 70 feletti életkor, diabetes mellitus, interkurrens szövődmények - legfőképpen kiszáradás, heveny cardialis decompensatio, metabolikus acidózis, vagy káliummegtakarító diuretikumok (pl.: spironolakton, eplerenon, triamteren, vagy amilorid), káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók, továbbá a szérum káliumszint emelkedésével összefüggésbe hozható egyéb gyógyszerek (pl.: heparin, trimetoprim vagy ko-trimoxazol, más néven trimetoprim/szulfametoxazol), továbbá különösen aldoszteron-antagonisták vagy angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása. Káliumpótlók, káliummegtakarító diuretikumok, vagy káliumtartalmú sópótlók használata a szérum káliumszint jelentős emelkedését eredményezheti, mindenekelőtt a károsodott vesefunkciójú betegeknél. A hyperkalaemia súlyos, néha végzetes szívritmuszavarokat okozhat. Az ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni, továbbá a szérum káliumszint és a vesefunkció monitorozása szükséges. Ha az enalapril és az imént említett készítmények bármelyikének együttes alkalmazását helyénvalónak ítélik, akkor ezt körültekintően és a szérum káliumszint gyakori monitorozásával kell végezni (lásd 4.5 pont). Lítium A lítium és enalapril kombinációja általában nem ajánlott (lásd 4.5 pont). Gyermekek és serdülők A szakirodalomban beszámoltak gyermekek és újszülöttek enalaprilát-kezeléséről, az ACE-gátlók ezekben a korcsoportokban kifejtett hatásait nem értékelték mélyre ható vizsgálatokkal. Ennek megfelelően az enalaprilát hosszú távú gyermekgyógyászati alkalmazásának hatásossága és biztonságossága egyelőre nem bizonyított. Terhesség és szoptatás Az ACE-gátlóval történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont). A szoptatás során nem ajánlott az enalapril alkalmazása (lásd 4.6 és 5.2 pont). Etnikai különbségek A többi angiotenzin-konvertáló enzimgátlóhoz hasonlóan, az enalapril is láthatóan kevésbé hatásosan csökkenti a feketebőrű betegek vérnyomását, mint a nem-feketebőrűekét - feltehetően azért, mert a feketebőrű hypertoniás betegcsoportban magasabb az alacsony reninaktivitás prevalenciája. Benzil-alkohol (E1510) Ez a gyógyszer 9 mg benzil-alkoholt tartalmaz ampullánként. A benzil-alkohol allergiás reakciót okozhat. Újszülöttek esetében a benzil-alkohol intravénás alkalmazása összefüggésbe hozható súlyos nemkívánatos eseményekkel és halállal (zihálás szindróma). A benzil-alkohol toxicitást okozó legalacsonyabb mennyisége nem ismert. Csak klinikailag indokolt esetben alkalmazható újszülött csecsemő esetében, 4 hetes kor alatt. Fiatal gyermekeknél (3 éves kor alatt) fokozott a kockázat az akkumuláció miatt. Nagy mennyiségben csak körültekintéssel alkalmazható és csak akkor, ha elengedhetetlenül szükséges, különösen máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél, az akkumuláció és a toxicitás kockázata miatt (metabolikus acidózis). Nátrium Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz ampullánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre Gépjárművezetéskor és gépek kezelésekor figyelembe kell venni, hogy néhány esetben szédülés, vagy fáradtság jelentkezhet. 4.9 Túladagolás A kontrollos klinikai vizsgálatok hypertoniás résztvevői jól tolerálták a 6 óránként 5 mg dózisban, legfeljebb 36 órán keresztül adagolt enalaprilátot. Egyes hypertoniás betegek 15 perc alatt legfeljebb 80 mg enalaprilátot kaptak intravénásan, sőt esetenként ennek többszörösét is alkalmazták. Ezeknek az extrém dózisoknak az adása után sem észleltek a javasolt adagokkal végzett kezelés során is várható mellékhatásoktól eltérő reakciókat. Egyes vizsgálatok résztvevőit akár 7 napon keresztül kezelték terápiás dózisban adagolt iv. enalapriláttal. A szakirodalomban egy per os enalaprilra nem reagáló nőbeteg esetéről is beszámoltak; ezt a beteget 21 napig kezelték parenterális enalapriláttal - mellékhatások jelentkezése nélkül. Tünetek A túladagolás legvalószínűbb következménye a hypotonia, ami fiziológiás sóoldat intravénás infúziójával, illetve szükség esetén angiotenzin II infúzió adásával hárítható el. Kezelés Az enalaprilát hemodialízissel eltávolítható a szisztémás keringésből; újszülöttek esetében peritoneális dialízist alkalmaznak erre a célra. Az enalapril tudatos túladagolásáról is beszámoltak (egy illető 225 mg, egy másik 440 mg enalaprilt vett be egyszerre). A vezető tünet mindkét esetben a hypotonia volt; ezt fiziológiás sóoldat adásával elhárították és mind a két beteg felépült. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók: Az ACE-gátlók mérséklik a diuretikum által kiváltott káliumvesztést. Bár a szérum káliumszintje általában a normáltartományon belül marad, egyes enalaprillal kezelt betegeknél hyperkalaemia fordulhat elő. A káliummegtakarító diuretikumok (pl.: spironolakton, triamteren, vagy amilorid), káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók adása a szérum káliumszint jelentős emelkedéséhez vezethet. Elővigyázatosság szükséges az enalapril egyéb, a szérum káliumszintet növelő készítményekkel történő együttes alkalmazásakor is, így például a trimetoprimmel és ko-trimoxazollal (trimetoprim/szulfametoxazol) történő együttes alkalmazáskor, ugyanis ismert, hogy a trimetoprim káliummegtakarító diuretikumhoz, például az amiloridhoz hasonló hatást fejt ki. Ezért az enalapril együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos. Ha igazolt hypokalaemia miatt együttes alkalmazás szükséges, ezt körültekintően és a szérum káliumszint gyakori monitorozásával kell végezni (lásd 4.4 pont). Diuretikumok (tiazid- vagy kacsdiuretikumok) Megelőző, nagy dózisú diuretikum-kezelés eredményeként az enalapril-kezelés megkezdésekor volumenhiány és hypotonia kockázata léphet fel (lásd 4.4 pont). A vérnyomáscsökkentő hatás mérsékelhető a diuretikum szedésének leállításával, illetve a volumen- vagy sóbevitel növelésével, vagy azzal, ha kis adag enalaprillal kezdik meg a kezelést. Egyéb vérnyomáscsökkentő szerek Ezeknek a szereknek az együttes alkalmazása fokozhatja az enalapril vérnyomáscsökkentő hatását. Az egyidejű alkalmazás nitroglicerinnel és más nitrátokkal, vagy egyéb értágítókkal, tovább csökkentheti a vérnyomást. A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). Lítium Lítium és ACE-gátlók együttes alkalmazása során a szérum lítium koncentrációjának reverzibilis növekedéséről, és toxicitásról számoltak be. Tiazid-diuretikumok egyidejű alkalmazása tovább emelheti a lítiumszintet és fokozhatja az ACE-gátló alkalmazása során fellépő lítiumtoxicitás kockázatát. Az enalapril és a lítium együttes alkalmazása nem ajánlott, azonban ha a kombináció szükségesnek bizonyul, a szérum lítiumszintjét gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Triciklusos antidepresszánsok, antipszichotikumok, anesztetikumok, narkotikumok Bizonyos anesztetikumok, triciklusos antidepresszánsok és antipszichotikumok egyidejű alkalmazása ACE-gátlókkal a vérnyomás további csökkenését eredményezheti (lásd 4.4 pont). Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok) A NSAID-ok krónikus alkalmazása mérsékelheti az ACE-gátló vérnyomáscsökkentő hatását. A NSAID-ok (ideértve a COX-2-gátlókat is) és az ACE-gátlók additív hatást fejtenek ki a szérum káliumszint emelkedésére és ez a veseműködés romlását eredményezheti. Ezek a hatások általában reverzibilisek. Ritkán kialakulhat heveny veseelégtelenség, mindenekelőtt károsodott veseműködésű betegeknél (pl. idősek, volumenhiányos betegek - köztük a diuretikum-kezelésben részesülők). A betegeket megfelelően hidrált állapotba kell hozni és fontolóra kell venni a vesefunkciók monitorozását az együttes kezelés megkezdésekor, valamint időszakosan azt követően is. Arany Injekciós arany készítményekkel (nátrium-aurotiomalát) és egyidejűleg enalaprilt tartalmazó ACE-gátlóval kezelt betegeknél ritkán beszámoltak nitritoid reakciókról (tünetei többek között: arckipirulás, hányinger, hányás, és hypotonia). Szimpatomimetikumok A szimpatomimetikumok csökkenthetik az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatásait. Szakubitril/valzartán Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartán-nal ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3 és 4.4 pont). Racekadotril, mTOR-gátlók és vildagliptin Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnel az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont). Ko-trimoxazol (trimetoprim/szulfametoxazol) Az egyidejűleg ko-trimoxazolt (trimetoprim/szulfametoxazol) szedő betegeknél nagyobb lehet a hyperkalaemia kockázata (lásd 4.4 pont). Antidiabetikumok Epidemiológiai vizsgálatok felvetették, hogy az ACE-gátlók és antidiabetikumok (inzulinok, orális antidiabetikumok) együttes alkalmazása fokozhatja a vércukorszintet csökkentő hatást és ez a hypoglykaemia kockázatával jár. Úgy tűnt, hogy ez a jelenség nagyobb valószínűséggel lép fel a kombinált kezelés első heteiben, valamint károsodott veseműködésű betegeknél (lásd 4.4 és 4.8 pont). Alkohol Az alkohol fokozza az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatását. Acetilszalicilsav, trombolitikus szerek és béta-blokkolók Az enalapril biztonságosan alkalmazható együtt acetilszalicilsavval (kardiológiai dózisban), trombolitikus szerekkel és béta-blokkolókkal. Ciklosporin Az ACE-gátlók ciklosporinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása. Heparin Az ACE-gátlók heparinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása. 6.2 Inkompatibilitások Az 5%-os dextróz oldathoz adott amfotericin-B (0,1 mg/ml) és enalaprilát (1,25 mg/ml) 21 °C hőmérsékletű elegyében az elkészítést követő 4 órán belül rétegezett, örvénylő homályosodást észleltek. Egy 4 órás stabilitási vizsgálat során a 0,9%-os NaCl oldathoz adott fenitoin (1 mg/ml) és enalaprilát (1,25 mg/ml) elegyében azonnali kristályos precipitátum-képződést észleltek. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások - Nagyon gyakori (? 1/10) - Gyakori (? 1/100 - < 1/10) - Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) - Ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) - Nagyon ritka (< 1/10 000) - Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Az enalapril a szervezetben enalapriláttá alakul át, ezért az enalapril alkalmazása során észlelt mellékhatások jelentkezésére enalapril adása után is számítani kell. Enalaprillal a következő (kategóriánként csökkenő súlyossági sorrendbe rendezett) mellékhatásokat észlelték: Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: Nem gyakori: anaemia (ideértve az aplasticus és a haemolyticus anaemiát is). Ritka: neutropenia, hemoglobinszint-csökkenés, hematokrit-csökkenés, thrombocytopenia, agranulocytosis, csontvelő-depresszió, pancytopenia, lymphadenopathia, autoimmun betegségek Endokrin betegségek és tünetek: Nem ismert: fokozott antidiuretikus hormonelválasztás szindróma (SIADH). Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: Nem gyakori: hypoglykaemia (lásd 4.4 pont). Pszichiátriai kórképek: Gyakori: depresszió. Nem gyakori: zavartság, álmatlanság, idegesség. Ritka: rendellenes álmok, alvászavarok. Idegrendszeri betegségek és tünetek/ Pszichiátriai kórképek: Nagyon gyakori: szédülés. Gyakori: fejfájás, ájulás, az ízérzés zavara. Nem gyakori: érzészavar, forgó szédülés, aluszékonyság. Szembetegségek és szemészeti tünetek: Nagyon gyakori: homályos látás. A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori: tinnitus. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek/Érbetegségek és tünetek: Gyakori: mellkasi fájdalom, szívritmuszavarok, angina pectoris, tachycardia. Nem gyakori: szívdobogásérzés, myocardialis infarctus, vagy agyi érszövődmény* (valószínűleg a túlzott mértékű vérnyomásesés miatt a nagy kockázatú betegeknél, lásd 4.4 pont). Érbetegségek és tünetek: Gyakori: hypotonia (beleértve az orthostaticus hypotensiót is). Nem gyakori: kipirulás, orthostaticus hypotonia. Ritka: Raynaud-jelenség. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: Nagyon gyakori: köhögés. Gyakori: dyspnoe. Nem gyakori: orrfolyás, torokfájás és rekedtség, bronchospasmus/asthma. Ritka: pulmonalis infiltrátumok, rhinitis, allergiás alveolitis/eosinophil pneumonia. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori: hányinger. Gyakori: hasmenés, hasi fájdalom. Nem gyakori: ileus, hasnyálmirigy-gyulladás, hányás, emésztési zavar, székrekedés, étvágytalanság, gyomorirritáció, szájszárazság, peptikus fekély. Ritka: stomatitis/aphtosus fekélyek, glossitis. Nagyon ritka: intestinalis angiooedema. Máj- és epebetegségek, illetve tünetek: Ritka: májelégtelenség, hepatitis (hepatocellularis vagy cholestaticus), necrosissal járó hepatitis, cholestasis (sárgasággal). A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Gyakori: bőrkiütés, túlérzékenység/angioneuroticus oedema (arc, végtagok, ajak, nyelv, gégefedő és/vagy a gége angioneuroticus oedemájáról számoltak be - lásd 4.4 pont). Nem gyakori: Verejtékezés, viszketés, csalánkiütés, alopecia. Ritka: erythema multiforme, Stevens-Johnson-szindróma, dermatitis exfoliativa, toxicus epidermalis necrolysis, pemphigus, erythroderma. Beszámoltak a következő tünetekből vagy ezek némelyikéből álló tünetegyüttesről: láz, serositis, vasculitis, izomfájdalom/-gyulladás, ízületi fájdalom/-gyulladás, antinuclearis antitest (ANA)-pozitivitás, gyorsult vörösvértest-süllyedés, eosinophilia és leukocytosis. Bőrkiütés, fényérzékenység, vagy más bőrgyógyászati tünetek is előfordulhatnak. A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori: izomgörcsök. Vese és húgyúti betegségek és tünetek: Nem gyakori: veseműködési zavar, veseelégtelenség, proteinuria. Ritka: oliguria. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek: Nem gyakori: impotencia. Ritka: gynaecomastia. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Nagyon gyakori: asthenia. Gyakori: kimerültség. Nem gyakori: rossz közérzet, láz. Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei: Gyakori: hyperkalaemia, a szérum kreatininszint emelkedése. Nem gyakori: a karbamidszint emelkedése a vérben, hyponatraemia. Ritka: a májenzimszintek emelkedése, hyperbilirubinaemia. * A klinikai vizsgálatokban az előfordulási arány hasonló volt a placebo- és az aktív-kontrollos csoportban Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: ACE-inhibitorok, önmagukban, ATC kód: C09A A02 Hatásmechanizmus Az enalaprilát parenterálisan adható vérnyomáscsökkentő, az angiotenzin-konvertáló enzimgátlók közé tartozó vegyület. Farmakodinámiás hatások A kis dózisban intravénásan adott enalaprilát rövid idő alatt felfüggeszti az ACE működését. Ennek következtében kitágulnak a rezisztenciaerek, csökken a perifériás érellenállás, a szisztolés és a diasztolés vérnyomás, valamint az arteria pulmonalis középnyomása; átmenetileg fokozódik a koszorúerek véráramlása, megnő a szívindex és a pulzustérfogat-index (változatlan vagy kismértékben csökkent szívfrekvencia mellett), és nem csökken az életfontosságú szervek véráramlása. Az enalaprilát mindkét nemben és minden korcsoportban hatásosnak bizonyul. Más ACE-gátlókhoz hasonlóan a monoterápiaként adott enalaprilát is a betegek kb. 60%-ában, sószegény étrenddel és/vagy diuretikumokkal együtt alkalmazva, 90%-ában hatékony. Nem befolyásolja a glükóz-, lipoprotein-, húgysav- vagy koleszterin-anyagcserét. Ennek megfelelően cukorbetegségben, idült obstruktív tüdőbetegségben, angina pectorisban vagy pangásos szívelégtelenségben szenvedő hypertoniás betegeknek is adható. Az enalaprilát a vesén keresztül eliminálódik, ezért a veseműködés beszűkülése esetén módosítani kell az adagját. Az állatkísérletes és klinikai adatok alapján az enalapril és az enalaprilát szívelégtelenségben, valamint myocardialis infarctus lezajlása után kialakult balkamra-diszfunkcióban is kedvező hatású. A parenterális enalaprilát-kezelés után rendszerint enalapril per os adására térnek át, ezért megalapozottan várható, hogy megfelelő a kezelés tolerálhatósága, a vérnyomás-beállítás hosszú távú hatékonysága, a veseműködés javulása és a kezelt betegek életminősége. Klinikai hatásosság és biztonságosság Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó II. típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot II. típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak. Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel II. típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebo-csoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebo csoportban. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) felvette az ACE-gátlókat a nélkülözhetetlen gyógyszerek jegyzékébe. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az parenterálisan adott enalaprilát jól eloszlik a szervezet szöveteinek zömében; a plazmában legfeljebb 96 órán keresztül mutatható ki. Eloszlási felezési ideje 4 óra, plazmaszintje 3-5 óra múlva tetőzik. Eloszlás Az enalaprilát különösen nagy kötődési affinitással kötődik a veseszövetekhez; a vér-agy gáton nem jut át. Az enalaprilát két fázisban kötődik az ACE-hez. Alacsony (< 8 ng/ml) koncentráció esetén a nagy affinitású, csekély kapacitású receptorokhoz (valószínűleg a keringésben található ACE-hoz), nagy koncentrációban a kis affinitású, nagy kapacitású (valószínűleg szöveti ACE) kötőhelyekhez kapcsolódik. Az állatkísérletes és humán adatok egybehangzóan bizonyítják, hogy az ACE-hez kötött enalaprilát mennyisége állandó és nem függ az alkalmazott dózis nagyságától. Nagyobb dózisok adása után csak az ACE-gátlás időtartama nő, mértéke azonban nem változik. A szisztémás keringésben az enalaprilát 60%-a plazmafehérjékhez kötődik. Az enalaprilát már alacsony (10 ng/ml) koncentrációban hatékonyan gátolja az angiotenzin II képződését. Hosszú távú kezelés során valamelyest csökken a hatásossága - minden bizonnyal az ACE indukciója és nem a tachyphylaxia következtében. Az enalaprilát átjut a placentán és megjelenik az anyatejben. Biotranszformáció Az enalapril biotranszformációja és farmakokinetikája májbetegségben és pangásos szívelégtelenségben megváltozhat. Mindazonáltal, ezek a betegségek nem befolyásolják az enalaprilát farmakokinetikai és farmakodinámiás jellemzőit. Elimináció Az elimináció legfőbb útja a renális kiválasztás, glomeruláris filtráció és tubuláris szekréció révén. Az elimináció többfázisú, ez az ACE-hoz való kötődés szorosságára vezethető vissza. Az enalaprilát renális clearance-e 8,1-9,5 óra. Az elimináció első szakaszában kb. 11 óra a felezési ideje, a terminális felezési idő kb. 35 óra. A szisztémás vérkeringésből hemodialízissel eltávolítható. Irodalmi adatok szerint, dialízis során az enalaprilát plazmaclearance-e 39-62 ml/perc. Vesekárosodás Vesekárosodás esetén csökken az enalaprilát eliminációja, ezért az adagolását a megmaradt vesefunkcióhoz kell igazítani (lásd 4.2 pont). Idősek Egyes vizsgálatok eredményei amellett szólnak, hogy időskorban csökken, illetve a kreatinin-clearance függvényeként alakul az enalaprilát renális clearance-e. Az ACE-gátlók hatásai iránti érzékenység az életkortól függően állandó - ez az enalaprilát esetében sincs másképp. Az állatkísérletes és humán vizsgálatok adati alapján az élettani működések diurnális ingadozása valószínűleg befolyásolja az enalaprilát farmakokinetikai tulajdonságait. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek) Intravénás alkalmazás után, az enalaprilát hatása kb. 15 perc elteltével (irodalmi adatok szerint 5-30 percen belül) jelentkezik, 4 órán belül tetőzik, majd kb. 6 órán át állandó szinten marad. Ismételt adagolása nem jár együtt a hemodinamikai és neurohormonális hatások kumulációjával. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A különböző állatfajok esetében elvégzett, egyszeri adagok hatásait értékelő toxikológiai vizsgálatok eredményei alapján mind az enalapril-maleát, mind az enalaprilát biztonságos és kevéssé toxikus gyógyszer. Az enalapril-maleát perorális LD50 értéke rágcsálókban (egérben és patkányban) kb. 2 g/ttkg, kutyában (kanok, illetve szukák esetében) 250, illetve 125 mg/ttkg. LD50 értéke rágcsálókban intraperitoneális alkalmazás esetén 300-600 mg/ttkg; szubkután adagolás esetén meghaladja az 1 g/ttkg-ot, intravénás alkalmazás esetén pedig a 7 g/ttkg-ot. Patkányban nem határozták meg az intraperitoneális, illetve intravénás dózisok LD50 értékeit (feltételezhetően meghaladják a 600 mg/ttkg-ot). Az ismételt dózisok toxicitását tanulmányozó vizsgálatok tapasztalatai szerint az enalapril-maleát toxicitása csekély, bár nagy adagokat hosszú időn keresztül adva változásokat észleltek a vese működésében és morfológiai jellemzőiben. A kereskedelmi forgalmazásra szánt injekció (Enap, Krka d.d.) nem idézett elő szisztémás toxicitást. Mindazonáltal, az Enap injekcióval kezelt csoportban észlelt lokális szövetsérülés (ér- és izomkárosodás) valamivel kifejezettebb volt, mint a kontroll-csoportban. A reprodukciós vizsgálatok során nem észlelték teratogén hatás jeleit; azonban kísérleti állatokon foetotoxicus hatásúnak bizonyult az enalapril. Az in vivo és in vitro tesztekben sem az enalapril-maleát, sem az enalaprilát nem bizonyult mutagén hatásúnak. Ezidáig nem közöltek karcinogén hatásra utaló adatokat. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 1 ml oldat piros színű törőponttal és két zöld színű kódgyűrűvel ellátott, színtelen, forrasztott ampullába töltve. 5 ampulla buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Az enalaprilátot intravénás injekcióban, lassan (legalább 5 perc alatt) kell befecskendezni. Kompatibilis (50 mg/ml (5%-os) glükóz oldattal, 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldattal, 50 mg/ml (5%-os) glükóz és 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid, valamint 50 mg/ml (5%-os) glükóz és Ringer-laktát) infúziós oldat 50 ml-nyi mennyiségével hígítva is adható. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II./3. csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA KRKA, d.d., Novo mesto, marjeka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia 8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-2081/10 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÁLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1996. szeptember 23. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2008. február 8. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2019. március 9. 1 14 OGYÉI/5483/2019 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az ACE-gátlók alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont). Az ACE-gátlók alkalmazása ellenjavallt a második és harmadik trimeszterben (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, azonban a kockázat csekély növekedése nem zárható ki. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenziv kezelésre kell átállítani, amelyek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szüksége esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni. Ismert, hogy ACE-gátlók második és harmadik trimeszterben történő szedése emberben magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Feltehetőleg csökkent magzati vesefunkcióra utaló, anyai oligohydramnion előfordult; ez az állapot végtagi kontraktúrákat, arckoponya-deformitásokat és pulmonalis hypoplasiát eredményezhet. Amennyiben az ACE-gátló szedése a terhesség második, illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt. Az ACE-gátlót szedő anyák csecsemőit fokozottan meg kell figyelni a hypotonia kialakulása szempontjából (lásd 4.3 és 4.4 pont). Szoptatás Korlátozottan rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok szerint a koncentrációk nagyon alacsonyak az anyatejben (lásd 5.2 pont). Habár ezek a koncentrációk klinikailag irrelevánsnak tűnnek, az Enap injekció alkalmazása nem javasolt koraszülöttek szoptatásakor, illetve a szülést követő első pár hét alatti szoptatáskor. Ennek oka, hogy fennáll a cardiovascularis és renalis hatások kialakulásának elméleti kockázata, illetve nincs elegendő klinikai tapasztalat. Idősebb csecsemő esetén az Enap injekció szoptató anyáknál történő alkalmazása megfontolható, amennyiben a kezelés szükséges az anya számára, és a gyermeknél figyelik az esetlegesen kialakuló mellékhatásokat. | 
