Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta. Átmérője: 7,2 ±0,1 mm; vastagsága 3,7 ±0,2 mm. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóMensana Pharma Ltd. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 50 mg ibandronsav (56,26 mg nátrium-ibandronát-monohidrát formájában) filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 0,90 mg laktóz.monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag mikrokristályos cellulóz, povidon,, kroszpovidon, hidegen duzzadó keményítő, vízmentes kolloid szilicium-dioxid, glicerin dibehenát Tablettabevonat titán-dioxid (E171), laktóz-monohidrát, hipromellóz, makrogol 4000 Javallat4. 1. Terápiás javallatok A csontrendszert érintő események (patológiás törések, radioterápiát vagy sebészeti beavatkozást igénylő csontszövődmények) megelőzésére alkalmazzák emlőcarcinomában és csontmetasztázisban szenvedő betegeknél. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az ibandronsavval történő kezelést csak a daganatos betegségek kezelésében járatos orvos kezdheti meg. Adagolás A szokásos adag naponta egyszer egy 50 mg-os filmtabletta. Különleges betegcsoportok Májkárosodott betegek: Az adagolás módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Vesekárosodott betegek Nem szükséges az adagolás módosítása enyhe vesekárosodás esetén (kreatinin clearance ?50 és <80 ml/perc). Közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance ?30 és <50 ml/perc) ajánlott a dózist kétnaponta egy 50 mg-os tablettára módosítani (lásd 5.2 pont). Súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance <30 ml/perc) a javasolt dózis hetente egyszer egy 50 mg-os filmtabletta. Lásd a fenti adagolási előírást. Idős betegek (65 év felett): Az adagolás módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Gyermekek: Az ibandronsav bizotnságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 5.1 és 5.2 pont). Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Bonessa filmtablettát egy éjszakán át tartó (legalább hat órányi) éhezés után a napi első étkezés vagy italfogyasztás előtt kell bevenni. Az ibandronsav tabletta bevétele előtt más gyógyszereket és táplálékkiegészítőket (a kalciumot is beleértve) sem szabad bevenni. A tabletta bevétele után még legalább harminc percig nem szabad táplálkozni. Tiszta víz bármikor fogyasztható az ibandronsav-kezelés során (lásd 4.5 pont). Nem szabad magas kalcium tartalmú vízzel bevenni. Amennyiben felmerül, hogy a csapvízben nagy mennyiségű kalcium van (kemény víz), akkor javasolt alacsony ásványianyag tartalmú palackozott vizet használni. - A tablettát egészben kell lenyelni egy egész pohár (1,8-2,4 dl) vízzel úgy, hogy közben a betegnek egyenesen kell ülnie vagy állnia.. - A beteg a Bonessa bevétele után 60 percig nem fekhet le. - A tablettát nem szabad elrágni, elszopogatni vagy összetörni, mert oropharyngealis kifekélyekesedést okozhat. - A Bonessa filmtablettát kizárólag vízzel szabad bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontjában felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység * Hypocalcamia. * Olyan osophagus rendellenességek, amelyek késleltetik az osophagus ürülését, például szűkület vagy achalasia. * A beteg nem képes legalább 60 percig egyenesen ülni vagy állni. . Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Csont-, és ásványianyag-metabolizmus zavarban szenvedő betegek Az ibandronsav-terápia megkezdése előtt a hypocalcamiát, valamint más csont- és ásványianyag-metabolizmus zavart hatékonyan kezelni kell. Fontos, hogy minden beteg kalcium- és D-vitamin felvétele megfelelő legyen. Amennyiben a táplálékkal bevitt kalcium és/vagy D-vitamin mennyisége nem elegendő, ezek pótlásáról gondoskodni kell. Gastrointestinalis irritáció Az orálisan alkalmazott biszfoszfonátok a tápcsatorna felső részén lévő nyálkahártya lokális irritációját idézhetik elő. A lehetséges irritációs hatások és az alapbetegség esetleges súlyosbodásának veszélye miatt óvatosan kell eljárni, ha a Bonessa-t olyan betegeknek adják, akik a tápcsatorna felső részének aktív betegségében szenvednek (pl. ismert Barrett-osophagus, dysphagia, egyéb nyelőcsőbetegségek, gastritis, duodenitis vagy fekély). Orális biszfoszfonát-kezelés alatt álló betegeknél jelentettek olyan mellékhatásokat, mint az osophagitis, nyelőcsőfekély vagy nyelőcső-erosio, amelyek néhány esetben súlyosak voltak és hospitalizációt tettek szükségessé, illetve ritkán vérzéssel jártak vagy azokat nyelőcsőszűkület, illetve perforatio követte. A súlyos osophagealis mellékhatások kockázata magasabbnak tűnik az olyan betegeknél, akik nem tartják be az adagolási útmutatásokat, és/vagy akik az osophagus irritációra utaló tünetek kialakulása után is folytatják az orális biszfoszfonátok szedését. A betegeknek különös figyelmet kell fordítaniuk az adagolásra és képesnek kell lenniük az adagolási útmutatások betartására (lásd 4.2 pont). Az orvosnak gondosan figyelnie kell az osophagealis reakció okozta lehetséges panaszokat vagy tüneteket és a beteget figyelmeztetnie kell arra, hogy hagyja abba az ibandronsav szedését és forduljon orvoshoz, ha dysphagia, nyelési fájdalom, retrosternális fájdalom vagy újonnan jelentkező, illetve súlyosbodó gyomorégés jelentkezik nála. Bár a kontrollos klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg magasabb kockázatot, a forgalomba hozatalt követő jelentésekben beszámoltak az orális biszfoszfonátok alkalmazásakor jelentkező gyomor- és nyombélfekélyekről, amelyek néhány esetben súlyosak voltak és szövődményekkel jártak. Acetilszalicilsav és az NSAID-ok Mivel az acetilszalicilsav, a nem szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok) és a biszfoszfonátok gastrointestinalis irritációt okoznak, együttadásuk során óvatosság szükséges. Állkapocs osteonecrosis Általában foghúzással és/vagy helyi fertőzéssel (beleértve az osteomyelitist is) kapcsolatba hozható állkapocs osteonecrosist közöltek olyan a daganatos betegeknél, akik a terápiás protokoll alapján elsősorban intravénásan adtott biszfoszfonátot kaptak. Ezen betegek közül sokan kemoterápiában és kortikoszteroid kezelésben is részesültek. Állkapocs osteonecrosist olyan betegeknél is jelentettek, akiket osteoporosis miatt kezeltek orális biszfoszfonátokkal. Egyidejűleg fennálló kockázati tényezők esetén (pl. daganat, kemoterápia, radioterápia, kortikoszteroidok, nem megfelelő szájhigiénia) célszerű a betegek biszfoszfonát-kezelése előtt fogászati vizsgálatot és megfelelő preventív fogászati beavatkozást végezni. A kezelés alatt ezek a betegek lehetőség szerint kerüljék az invazív fogászati beavatkozásokat. Azoknál a betegeknél, akiknek a biszfoszfonát-kezelés alatt az állkapocs osteonecrosisa alakul ki, a szájsebészeti beavatkozás ronthatja ezt az állapotot. Nincs adat arra vonatkozóan, hogy amennyiben fogászati beavatkozásra van szükség, a biszfoszfonát kezelés megszakítása csökkenti-e az állkapocs necrosis kockázatát. Az egyes betegek kezelési tervét a kezelőorvosnak a klinikai státusz alapján, az egyénileg elérhető előny és a vállalható kockázat mérlegelésével kell elkészíteni. Külső hallójárat osteonecrosisa Biszfoszfonátok alkalmazásakor a külső hallójárat osteonecrosisát jelentették, főként hosszan tartó kezeléssel összefüggésben. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetséges kockázati tényezői közé a szteroidhasználat és a kemoterápia, és/vagy olyan helyi kockázati tényezők tartoznak, mint például a fertőzés vagy a trauma. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetőségét figyelembe kell venni azoknál a biszfoszfonátokat szedő betegeknél, akiknél fültünetek, például krónikus fülfertőzés jelentkezik. A femur atípusos törései A femur atípusos subtrochanter és diaphysis töréseiről számoltak be, elsősorban az olyan betegeknél, akik osteoporosis miatt hosszantartó biszfoszfonát-kezelést kaptak. Ezek a haránt vagy rövid ferde törések bárhol előfordulhatnak a femuron, közvetlenül a kistrochantertől lefelé, egészen a supracondylus kiöblösödés feletti részig. Ezek a törések minimális trauma után vagy anélkül következnek be, és néhány beteg hetekkel vagy hónapokkal a bekövetkezett combcsonttörés jelentkezése előtt comb- vagy lágyéktáji fájdalmat észlel, melyek gyakran párosulnak fáradásos törésre utaló képalkotó jellemzőkkel. A törések gyakran bilaterálisak, ezért azoknál a biszfoszfonáttal kezelt betegeknél, akiknek igazolt femur diaphysis-törésük van, az ellenoldali combcsontot is meg kell vizsgálni. Ezeknél a töréseknél rossz gyógyulási hajlamról is beszámoltak. Azoknál a betegeknél, akiknél felmerül az atípusos femur-törés gyanúja, az egyéni előny/kockázat arány értékelése alapján, a beteg folyamatban lévő vizsgálatainak idejére mérlegelni kell a biszfoszfonát-kezelés felfüggesztését. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a biszfoszfonát-kezelés ideje alatt számoljanak be bármilyen comb-, csípő- vagy lágyéktáji fájdalomról, és minden betegnél, aki ilyen tünetekkel jelentkezik, meg kell vizsgálni, hogy részleges femur-törés fennáll-e. Vesefunkció A klinikai vizsgálatokban nem találtak bizonyítékot arra vonatkozóan, hogy a tartós ibandronsav-kezelés hatására romlott a vesefunkció. Ugyanakkor a betegek egyéni klinikai értékelése alapján, javasolt a vesefunkció, a szérum kalcium-, foszfát- és magnéziumszint monitorozása a ibandronsavval kezelt betegeknél. Egyéb biszfoszfonátokra ismerten túlérzékeny betegek Elővigyázatosság szükséges, ha ismert, hogy a beteg más biszfoszfonátra túlérzékeny. A Bonessa filmtabletta laktózt tartalmaz, ezért ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, laktóz-intoleranciában vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A farmakodinámiás és farmakokinetikai tulajdonságok, valamint a jelentett mellékhatások alapján a Bonessa várhatóan nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Az ibandronsav túladagolásának kezelésével kapcsolatosan nincsen különleges utasítás. Azonban a per os túladagolás felső emésztőszervi történéseket, pl. gyomorpanaszokat, gyomorégést, osophagitist, gastritist vagy fekélyt idézhet elő. Tejet vagy antacidokat kell adni az ibandronsav megkötésére. Az oesophagealis irritáció veszélye miatt hánytatni nem szabad, és a betegnek teljesen függőleges helyzetben kell magát tartania. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Gyógyszer-étel kölcsönhatások A kalciumot, vagy más többértékű kationt (pl. alumínium, magnézium, vas) tartalmazó termékek, beleértve a tejet és az ételeket is, valószínűleg befolyásolják az ibandronsav felszívódását. Ezért az ilyen termékeket, beleértve az ételeket is, csak legalább 30 perccel a Bonessa tabletta bevétele után szabad fogyasztani. A biohasznosulás kb. 75%-kal csökkent, ha a Bonessa 50 mg filmtablettát a standard étkezés után 2 órával vették be. Ezért javasolt, hogy a betegek a tablettát egy egész éjszakai (legalább 6 órányi) éhezés után vegyék be és még legalább harminc percig ne egyenek a gyógyszer bevétele után (lásd 4.2 pont). Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel Metabolikus kölcsönhatás fennállása nem valószínű, mert az ibandronsav nem gátolja a fő, humán P450 izoenzimeket a májban, és nem indukálja a máj citokróm P450 rendszerét patkányban (lásd 5.2 pont). Az ibandronsav csak a vesén keresztül ürül, biotranszformáció nem történik. H2-antagonista vagy más gyógyszerek, melyek növelik a gyomor pH-ját Egészséges férfi önkénteseken és postmenopausás nőkön az intravénásan adott ranitidin az ibandronsav biológiai hasznosíthatóságát kb. 20%-kal növelte (ez az ibandronsav biológiai hasznosíthatóságának normál variabilitásán belül van), valószínűleg a gyomor savasságának csökkentése révén. Adagolás módosítás azonban nem szükséges, ha az ibandronsav tablettát H2 - antagonistákkal, vagy más olyan gyógyszerekkel adják együtt, melyek növelik a gyomor pH-ját. Acetilszalicilsav és az NSAID-ok Minthogy az acetilszalicilsav, a nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok) és a biszfoszfonátok gastrointestinalis irritációt okoznak, együttadásuk során óvatosság szükséges (lásd 4.4 pont). Aminoglikozidok Óvatosan kell eljárni, ha biszfoszfonátokat aminoglikozidokkal adnak együtt, mert mindkét anyag hosszú időre csökkenti a szérum kalcium szintjét. Figyelni kell arra is, hogy nem áll-e fenn esetleg egyidejű hypomagnesaemia. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A legsúlyosabb, jelentett mellékhatások az anafilaxiás reakció/sokk, atípusos femur-törések, állkapocs osteonecrosis, emésztőrendszeri irritáció és szemgyulladás (lásd a Kiemelt mellékhatások leírása címűbekezdést és a 4.4 pontot). A kezelés leggyakrabban a szérum kalciumszint normál tartomány alá történő csökkenésével társult (hypokalcaemia), amelyet dyspepsia követett. Mellékhatások táblázatos felsorolása A 1. táblázat tartalmazza a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokat és két III.fázisú pivotális vizsgálat során észlelt mellékhatásokat (A csontrendszert érintő események megelőzése emlőcarcinomában és csontmetasztázisban szenvedő betegeken: 286 beteg 50 mg-os ibandronsavval szájon át történő kezelése). A mellékhatások a MedDRA szervrendszer és gyakorisági kategóriák szerint kerültek felsorolásra, a leggyakrabban előfordulótól kiindulva, a következő konvenció szerint: nagyon gyakori (31/10), gyakori (31/100-1/10), nem gyakori (31/1000-1/100), ritka(31/10 000-1/,000), nagyon ritka (1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategórián belül a mellékhatások a csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 1. táblázat: Az orális ibandronsav-kezelés során jelentett mellékhatások Szervrendszeri kategória Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek anaemia Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenység† bronchospasmus† angio-oedema† anafilaxiás reakció/sokk* asthma súlyosbodása Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek hypocalcaemia** Idegrendszeri betegségek és tünetek paraesthesia, dysgeusia (ízérzés zavara) Szembetegségek és szemészeti tünetek szemgyulladás†** Emésztőrendszeri betegségek és tünetek oesophagitis, hasi fájdalom, dyspepsia, hányinger vérzés, duodenum fekély, gastritis, dysphagia, hasi fájdalom, szájszárazság A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei pruritus Stevens-Johnson szindróma† erythema multiforme† dermatitis bullosus A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei atípusos subtrochanter és diaphysealis femur-törések (biszfoszfonát csoport-mellékhatás)† állkapocs osteonecrosis†** külső hallójárat osteonecrosis (biszfoszfonát csoport-mellékhatás)† Vese- és húgyúti betegségek és tünetek azotaemia (uraemia) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók asthenia mellkasi fájdalom, influenzaszerű betegség, rossz közérzet, fájdalom Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei parathormon-szint emelkedése a vérben ** További információt lásd alább † A forgalomba hozatalt követően azonosították Kiemelt mellékhatások leírása Hypokalcaemia A csökkent renalis kalciumürítés gyakran jár együtt a szérum foszfátszint csökkenésével, de ez nem igényel terápiás beavatkozást. A szérum kalciumszint hypokalcaemiás értékeket is elérhet. Állkapocs osteonecrosis Biszfoszfonátokkal kezelt betegeknél állkapocs osteonecrosis fordult elő. A bejelentések többsége daganatos betegeket említ, de ilyen eseteket osteoporosis miatt kezelt betegeknél is megfigyeltek. Az állkapocs osteonecrosis általában foghúzással illetve helyi fertőzéssel (beleértve az osteomyelitist is) összefüggésben alakult ki. Kockázati tényezők lehetnek a daganat, a kemoterápia, a radioterápia, a kortikoszteroidok és a nem megfelelő szájhigiénia is (lásd 4.4 pont). Szemgyulladás A szem gyulladásos megbetegedéseit, úgy mint uveitist, episcleritist és scleritist jelentettek az ibandronsavval összefüggésben. Néhány esetben ezek az események nem múltak el addig, amíg a biszfoszfonát-kezelést le nem állították. Anafilaxiás reakció/sokk Intravénás ibandronsav-kezelésben részesült betegeknél anafilaxiás reakciót/sokkot, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1. Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Csontbetegségek kezelésének gyógyszerei, biszfoszfonátok ATC kód: M05B A06 Az ibandronsav a specifikusan a csontra ható biszfoszfonát vegyületcsoportba tartozik. A csontokra gyakorolt szelektív hatásuk azon alapul, hogy a biszfoszfonátok nagyfokú affinitást mutatnak a csontot alkotó ásványokkal szemben. Gátolják az osteoclastok aktivitását, de ennek pontos mechanizmusa még nem ismert. In vivo körülmények között, az ibandronsav megelőzi a kísérletesen előidézett csontleépülést, amely a gonádfunkciók megszüntetésével, retinoidokkal, tumorokkal vagy tumor kivonatokkal váltható ki. Az endogén csontreszorpció gátlását ugyancsak igazolták a 45Ca-mal végzett kinetikai vizsgálatokkal és a csontvázba előzőleg beépített radioaktív tetraciklin felszabadulásával. A farmakológiailag hatásos dózisoknál jóval nagyobb adagokban az ibandronsavnak nem volt semmiféle hatása a csont mineralizációra. A rosszindulatú betegségek által kiváltott csontreszorpcióra jellemző, hogy a reszorpció túlzott mértékű, amelyet nem egyenlít ki megfelelő csontképződés. Az ibandronsav szelektíven gátolja az osteoclast aktivitást, így csökkenti a csontreszorpciót és ezáltal csökkenti a malignus betegségek csontrendszeri szövődményeit. Az emlőcarcinómában és csontmetasztázisban szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az osteolysist gátló hatás dózisfüggő, amit a csontreszorpció markerei jeleznek, valamint dózisfüggő a csontrendszeri történésekre kifejtett hatás is. A csontrendszeri történések gátlását két randomizált, placebo-kontrollált, III. fázisú vizsgálatban értékelték, amely során emlőcarcinomás valamint csontmetasztázisos betegeket kezeltek ibandronsav 50 mg filmtablettával 96 hétig. A radiológiailag igazolt csontmetasztázisos emlőtumoros betegek vagy placebo kezelést kaptak (277 beteg) vagy 50 mg -os ibandronsav filmtablettát (287 beteg). Ezen vizsgálatok eredményei az alábbiakban kerülnek összefoglalásra. Primer hatékonysági végpontok: A vizsgálatok primer végpontja a skeletalis morbiditási periódus arány (SMPR) volt. Ez összetett végpont, amely az alábbi, csontrendszerrel kapcsolatos történéseket (SRE-k) foglalta magában, mint szubkomponenseket: - csont radioterápia, a fracturák, fenyegető fracturák kezelésére - a fracturák műtéti kezelése - vertebrális fracturák - nem-vertebrális fracturák Az SMPR analízist az idő függvényében végezték és azt az egy vagy több eseményt, amely egyetlen 12 hetes periódus alatt következett be, potenciálisan a betegséggel kapcsolatosnak tekintették. Ezért, ha több esemény következett be egy 12 hetes periódus alatt, azt csak egynek számolták az analízis szempontjából. A vizsgálatból származó összesített adatok alapján az SRE-k csökkentésében az 50 mg szájon át alkalmazott ibandronsav SMPR-rel mérve szignifikánsan hatásosabbnak bizonyult, mint a placebo, (p = 0,041). Az SRE kialakulásának kockázata a placebóhoz hasonlítva 38%-kal csökkent az ibandronsavval kezelt betegeknél (relatív rizikó 0, 62, p = 0, 003). A hatékonysági eredményeket a 2. táblázat foglalja össze. 2. táblázat Hatékonysági eredmények (csontmetasztázisos emlőrákos betegeknél) A csontrendszert érintő összes esemény (SRE-k) Placebo n = 277 Ibandronsav 50 mg n = 287 p-érték SMPR (per betegév) 1,15 0,99 p = 0,041 SRE relatív kockázat - 0,62 p = 0,003 Szekunder hatékonysági végpontok: A csontfájdalom pontszámaiban a placebohoz viszonyítva statisztikailag szignifikáns javulás történt az 50 mg ibandronsav kezelés hatására. A fájdalom csökkenése tartósan az alapérték alatt maradt az egész vizsgálat folyamán és a betegek szignifikánsan kevesebb fájdalomcsillapítót szedtek a placebo kezeléshez képest. Az életminőségben és a WHO teljesítmény státuszban szignifikánsan kisebb romlás következett be az ibandronsavval kezelt csoportban a placebo csoporthoz hasonlítva. A vizeletben mért CTx (az I. típusú kollagénből felszabaduló C-terminális telopeptid) csontreszorpciós marker koncentrációja az ibandronsavval kezelt csoportban jelentősen csökkent a placebo csoporthoz hasonlítva. A vizelet CTx szint csökkenése szignifikáns korrelációt mutatott a primer hatékonysági SMPR végponttal (Kendall-féle ?B [p<0,001]). A szekunder hatékonysági eredményeket a 3. táblázat foglalja össze. 3. táblázat Szekunder hatékonysági eredmények (csontmetasztázisos emlőtumoros betegeknél) Placebo n = 277 Ibandronsav 50 mg n = 287 p-érték Csontfájdalom* 0,20 - 0,10 p = 0,001 Analgetikum-fogyasztás* 0,85 0,60 p = 0,019 Életminőség* - 26,8 - 8,3 p = 0,032 WHO teljesítmény pontszám * 0,54 0,33 p = 0,008 Vizelet CTx ** 10,95 - 77,32 p = 0,001 * Átlagos változás az alapértékhez képest az utolsó értékelésig. ** A változás középértéke az alapértékhez képest az utolsó értékelésig Gyermekek és serdülők (lásd 4.2 és 5.2 pont) Az ibandronsav biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Orális adagolás után az ibandronsav gyorsan felszívódik a felső gastrointestinális szakaszból. Maximális plazmakoncentrációját éhomi állapotban 0,5-2 óra alatt éri el (középérték 1 óra), az abszolút biológiai hasznosulás 0,6%. A felszívódás mértéke lassul, ha étellel vagy itallal (kivéve a tiszta vizet) veszik be. Ha az ibandronsavat standard reggelivel veszik be, a biológiai hasznosulás 90%-kal csökken az éhomi bevétellel összehasonlítva,. A biológiai hasznosulás kb. 30%-kal csökken, ha étkezés előtt harminc perccel veszik be. Ha az ibandronsavat hatvan perccel étkezés előtt veszik be, a biológiai hasznosulás gyakorlatilag jelentéktelen mértékben csökken. A biológiai hasznosulás kb. 75%-kal csökkent, ha az ibandronsav 50 mg filmtablettát standard étkezés után két órával adták. Ezért ajánlott, hogy a tablettát egy éjszakán át tartó (minimum hat órányi) éhezés után vegye be a beteg és még legalább harminc percig tovább éhezzen a tabletta bevétele után (lásd 4.2 pont). Eloszlás A kezdeti szisztémás megjelenés után az ibandronsav gyorsan kötődik a csontokhoz vagy ürül a vizeletbe. Emberben a valóságos terminális eloszlási térfogat legalább 90 l és a dózis csontot elérő mennyisége a számítások szerint a keringő adag 40-50%-a. Terápiás koncentrációban a humán plazmában a fehérjekötődés kb. 87%, így a kiszorítás miatti más gyógyszerekkel való kölcsönhatás nem valószínű. Biotranszformáció Sem állatban, sem emberben nem igazolták az ibandronsav metabolizálódását. Elimináció Az ibandronsav felszívódott mennyiségének egy része a csontokba kerül (a becslések szerint 40-50%), a fennmaradó mennyiség változatlan formában ürül a vesén keresztül. Az ibandronsav fel nem szívódott része változatlan formában a széklettel ürül. A megfigyelt valóságos felezési idők tartománya széles, és a dózistól valamint a vizsgálati módszer érzékenységétől függ. A valóságos terminális felezési idő általában 10-60 óra. A kezdeti plazmaszintek azonban gyorsan csökkennek, a csúcsérték 10%-át 3 ill. 8 órán belül érte el, intravénás ill. orális alkalmazás után. Az ibandronsav össz-clearance-e alacsony, az átlagos értékek 84-160 ml/perc között vannak. A vese clearance (kb. 60 ml/perc egészséges postmenopausás nőknél) az össz-clearance 50-60%-áért felelős és kapcsolatban van a kreatinin clearance-szel. A valóságos össz- és renalis clearance közötti különbség felel meg a csont által felvett mennyiségnek. Úgy látszik, hogy a szekretoros út nem tartalmaz olyan ismert savas vagy bázikus transzportrendszereket, amelyek más hatóanyagok kiürülésében vesznek részt. Továbbá, az ibandronsav nem gátolja a fő, humán P450 izoenzimeket a májban, és nem indukálja a máj citokróm P450 rendszerét patkányban. Farmakokinetika különleges populációknál Nem Az ibandronsav biológiai hasznosulása és farmakokinetikája nőknél és férfiaknál hasonló. Rassz Az ibandronsav megoszlásában nem találtak etnikai különbséget ázsiaiak és kaukázusiak között. Nagyon kevés adat van afrikai származású betegekről. Vesekárosodott betegek Az ibandronsav renalis clearance-e különböző fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél lineáris összefüggést mutat a kreatinin clearance-szel (CLcr). Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (CLcr < 30 ml/perc), akik napi 10 mg orális ibandronsav-kezelést kaptak 21 napig, 2-3-szor nagyobb plazmakoncentráció alakult ki, mint a normális vesefunkciójú betegek (CLcr ? 80 ml/perc) esetében. Az ibandronsav összclearance-e 44 ml/percre csökkent a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, szemben a normál vesefunkciójú betegeknél tapasztalt 129 ml/perc-cel.. Enyhe vesekárosodásban (CLcr ? 50 ml/perc és <80 ml/perc) szenvedő betegeknél nem szükséges a dózist módosítani. Közepesen súlyos vesekárosodásban (CLcr ? 30 ml/perc és <50 ml/perc) vagy súlyos vesekárosodásban (CLcr <30 ml/perc) szenvedő betegeknél dózismódosítás javasolt (lásd 4.2 pont). Májkárosodott betegek (lásd 4.2 pont) Májkárosodásban szenvedő betegre vonatkozóan nincsenek ibandronsavra vonatkozó farmakokinetikai adatok. A máj nem játszik jelentős szerepet az ibandronsav eliminációjában, mert az ibandronsav nem metabolizálódik, hanem vagy kiürül a vesén keresztül, vagy felveszik a csontok. Ezért májkárosodás esetén nem kell dózist módosítani. Minthogy az ibandronsav fehérjekötődése kb. 87% terápiás koncentrációknál, nem valószínű, hogy a súlyos májkárosodással együttjáró hypoproteinamia a szabad plazmakoncentráció klinikailag szignifikáns növekedéséhez vezet. Idős betegek (lásd 4.2) Egy multivariációs analízisben a kort nem találták független faktornak egyik vizsgált farmakokinetikai paraméter esetében sem. Minthogy a vesefunkció a korral csökken, ez az egyetlen faktor, amelyet figyelembe kell venni (lásd a vesekárosodás bekezdést). Gyermekek és serdülők (lásd 4.2 és 5.1 pont) Az ibandronsav 18 évesnél fiatalabb betegeken való alkalmazásáról nincs adat. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Ártalmas hatásokat nem-klinikai vizsgálatokban csak a maximális humán expozíció többszörösének megfelelő mennyiségek esetén észleltek. Ezeknek a hatásoknak a klinikai alkalmazás szempontjából nincs jelentősége. A többi biszfoszfonáthoz hasonlóan a vese volt a szisztémás toxicitás elsődleges célszerve. Mutagenitás/Karcinogenitás Nem figyeltek meg karcinogén hatásra utaló jeleket. A genotoxicitási vizsgálatokban az ibandronsav nem mutatott genetikai aktivitást. Reprodukciós toxicitás Direkt fotalis toxicitást vagy teratogén hatás nem figyeltek meg intravénás vagy orális ibandronsav kezelést követően patkányon és nyúlon. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a szájon át történő alkalmazás fertilitásra gyakorolt hatásai közé tartozott a preimplantációs vetélés gyakoriságának növekedése 1 mg/kg%nap vagy annál magasabb adagoknál. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban az intravénásan alkalmazott ibandronsav 0,3 és 1 mg/kg/nap adagnál csökkentette a spermium számot és 1 mg/kg/nap adagnál a hímeknél, 1,2 mg/kg/nap adagnál a nőstényeknél csökkentette a fertilitást. A patkányokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban az ibandronsav által kiváltott mellékhatások az ezzel a gyógyszercsoporttal (biszfoszfonátok) várható mellékhatások voltak. Ezek patkányoknál a következők: kevesebb implantációs hely, a természetes szülési folyamat megzavarása (dystocia), a visceralis változások számának növekedése (vesemedence-ureter-szindróma) és fogelváltozások az F1 utódokban.. Csomagolás6. 5 Csomagolás típusa és kiszerelése 30, 60, 90 és 300 db filmtabletta PA-ALU-PVC/ALU buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Nincsenek különleges előírások. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6. 4 Különleges tárolási előírások A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6. 3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Mensana Pharma Ltd. The Black Church St. Mary's Place, Dublin 7 D07 P4AX Írország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-21879/01 30x OGYI-T-21879/02 60x OGYI-T-21879/03 90x OGYI-T-21879/04 300x 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011.október 12. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. március 4. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2020. január 21. 11 OGYÉI/3460/2020 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az ibandronsav terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan nincsenek megfelelő adatok. Patkányokon végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A Bonessa filmtabletta nem adható terhesség esetén. Szoptatás Nem ismert, hogy az ibandronsav kiválasztódik-e az anyatejbe. Laktáló patkányokkal végzett vizsgálatok intravénás adagolást követően kismennyiségű ibandronsav jelenlétét mutatták ki az anyatejben. A Bonessa filmtabletta szoptatás alatt nem alkalmazható. Termékenység Nincs az ibandronsav hatásaira vonatkozó humán adat. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a szájon át alkalmazott ibandronsav csökkentette a fertilitást. Patkányokon végzett vizsgálatokban az intravánásan nagy napi dózisokban alkalmazott ibandronsav csökkentette a fertilitást (lásd 5.3 pont). | 
