Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Angiotenzin-II-antagonisták, önmagukban, ATC kód: C09CA07.

Hatásmechanizmus:
A telmizartán per os aktív és szelektív angiotenzin II-receptor- (AT1 típusú) antagonista. A receptorhoz nagy affinitással kötődő telmizartán leszorítja az angiotenzin II-t az annak ismert farmakológiai hatásait közvetítő AT1 receptor-altípusról. A telmizartán nem mutat semmilyen parciális agonista hatást az AT1-receptoron, amihez szelektíven és tartósan kötődik. A telmizartán nem mutat affinitást más receptorokhoz, többek között az AT2 vagy egyéb, kevésbé karakterisztikus AT-receptorokhoz. E receptorok funkcionális szerepe ismeretlen, miként az is, hogy a telmizartán által megemelt angiotenzin II-szinten keresztül okozott hiperstimulációjuk miként hat. A plazma aldoszteronszintjét csökkenti a telmizartán. A telmizartán emberben nem gátolja a plazma reninaktivitását, és nem blokkolja az ioncsatornákat. A bradikinin lebontását is végző angiotenzin-konvertáló enzimet (kinináz II) a telmizartán nem gátolja. Ezért nem várható, hogy a bradikinin-közvetítette mellékhatásokat potencírozza. Emberben 80 mg telmizartán adásával szinte teljes mértékben kiküszöbölhető az angiotenzin II által kiváltott vérnyomás-emelkedés. A gátló hatás 24 órán keresztül fennmarad, és még 48 óra múlva is kimutatható.

Klinikai hatásosság és biztonságosság
Az esszenciális hypertonia kezelése
A telmizartán első adagját követően a vérnyomáscsökkentő hatás fokozatosan, 3 óra alatt fejlődik ki. A maximális vérnyomáscsökkenés rendszerint 4-8 heti kezelés után tetőzik, és hosszú távú kezelés esetén is fennmarad.

Ambuláns vérnyomás-monitorozás eredményei alapján a vérnyomáscsökkentő hatás erőssége az adag bevétele után 24 órán keresztül állandó, beleértve a következő dózis bevétele előtti utolsó 4 órát is. Ezt megerősítette, hogy a placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a 40 és 80 mg-os telmizartán dózisok után a völgy-, csúcskoncentráció arány egyenletesen 80% felett maradt. Dózisfüggőnek tűnik, hogy mennyi idő alatt tér vissza a kiindulási szintre a szisztolés vérnyomás. Ebben a tekintetben a diasztolés vérnyomásra vonatkozó adatok nem egyértelműek.

A telmizartán hypertoniás betegeknél a szisztolés és diasztolés vérnyomást egyaránt csökkenti, a pulzusszámot azonban nem módosítja. Nincs még magyarázat arra, hogyan járul hozzá a vérnyomáscsökkentő hatáshoz a gyógyszer diuretikus és natriuretikus hatása. A telmizartán vérnyomáscsökkentő hatásának erőssége nem marad el más vegyületcsoportokba tartozó antihipertenzívumokétól (ezt igazolják a telmizartán és az amlodipin, az atenolol, az enalapril, a hidroklorotiazid és a lizinopril hatékonyságát összehasonlító klinikai vizsgálatok eredményei).

A telmizartán-kezelés hirtelen leállítása után a vérnyomás fokozatosan, néhány nap alatt tér vissza a kezelés előtti értékre, nem lép fel "rebound" vérnyomás-emelkedés.

A száraz köhögés szignifikánsan ritkábban jelentkezett telmizartánnal kezelt betegeknél, mint azoknál, akiknek angiotenzin-konvertáló enzimgátlót adtak azon klinikai vizsgálatokban, melyekben a két vérnyomáscsökkentő kezelést hasonlították össze.

Cardiovascularis prevenció
Az ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint
Trial) vizsgálatban a telmizartán, a ramipril és a telmizartán, illetve ramipril kombinációjának 25 620, olyan, 55 éves vagy idősebb beteg cardiovascularis kimenetelére gyakorolt hatását hasonlították össze, akiknek az anamnézisében koszorúér-betegség, stroke, TIA, perifériás érbetegség vagy szervkárosodással (pl. retinopathiával, balkamra-hypertrophiával, macro- vagy microalbuminuriával) járó II. típusú diabetes mellitus szerepelt; amely betegpopuláció a cardiovascularis események szempontjából rizikócsoportot jelent.

A betegek véletlen besorolás alapján kerültek a következő három csoport valamelyikébe: 80 mg telmizartán (n = 8542), 10 mg ramipril (n = 8576), vagy 80 mg telmizartán és 10 mg ramipril kombinációja (n = 8502), és a betegeket átlagosan 4,5 éven át követték.

A telmizartán a ramiprilhez hasonló hatást mutatott az elsődleges összetett végpontként meghatározott cardiovascularis halálozás, nem-fatális myocardialis infarctus, nem-fatális stroke, és a pangásos szívelégtelenség miatti kórházi kezelés csökkentésében. Az elsődleges végpont incidenciája hasonló volt a telmizartán (16,7%) és a ramipril (16,5%) csoportokban. A kockázati hányados a telmizartán esetén a ramiprilhez képest 1,01 volt (97,5% CI: 0,93-1,10; p (non-inferioritás) = 0,0019 1,13-as határnál). A bármely okból bekövetkezett halálozás a telmizartánnal kezelt betegeknél 11,6%, a ramiprillal kezelteknél 11,8% volt.

A telmizartán a ramiprilhez hasonlóan hatékony volt a következő, előre meghatározott másodlagos végpontok esetében: cardiovascularis halálozás, nem-fatális myocardialis infarctus és nem-fatális stroke [0,99 (97,5% CI: 0,90-1,08, p (non-inferioritás) = 0,0004)]. Ezek voltak a ramipril hatását a placebóval szemben vizsgáló HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study) referencia vizsgálat elsődleges végpontjai.

A TRANSCEND vizsgálatban ACE-inhibitorral szemben intoleráns, egyébként az ONTARGET vizsgálat beválasztási kritériumainak megfelelő betegeket randomizáltak, akik a standard kezelésen felül 80 mg telmizartánt (n = 2954) vagy placebót (n = 2972) kaptak. Az utánkövetés átlagos időtartama 4 év és 8 hónap volt. Nem találtak statisztikailag szignifikáns különbséget az elsődleges összetett végpont (cardiovascularis halálozás, nem-fatális myocardialis infarctus, nem-fatális stroke, vagy kórházi kezelést igénylő pangásos szívelégtelenség) incidenciájában (15,7% a telmizartán-, és 17,0% a placebocsoportban, kockázati arány 0,92 (95% CI: 0,81-1,05, p = 0,22)). A telmizartán a placebóhoz képest előnyösebbnek bizonyult a cardiovascularis halálozás, a nem-fatális myocardialis infarctus és a nem-fatális stroke előre meghatározott másodlagos összetett végpontja szempontjából [0,87 (95% CI: 0,76-1,00, p = 0,048)]. A cardiovascularis mortalitásra kifejtett előnyös hatásra vonatkozó bizonyítékot nem találtak (kockázati arány 1,03, 95% CI: 0,85-1,24).

A köhögés és az angioödéma ritkábban jelentkezett a telmizartánnal, mint a ramiprillel kezelt betegek esetében, míg hypotonia a telmizartán esetében fordult elő gyakrabban. A telmizartán és a ramipril kombinációja nem nyújtott további előnyöket az önmagában alkalmazott ramiprilhez vagy telmizartánhoz viszonyítva. A cardiovascularis mortalitás és a bármely okból bekövetkező mortalitás számszerűleg gyakoribb volt a kombináció esetén. Ezen kívül szignifikánsan nagyobb gyakorisággal fordult elő hyperkalaemia, veseelégtelenség, hypotonia és syncope a kombinációs csoportban. Ezért a telmizartán és ramipril kombinációja nem javasolt ebben a populációban.
A PRoFESS ("Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes") vizsgálatban a telmizartán esetén a placebóhoz képest a közelmúltban stroke-on átesett, 50 éves vagy annál idősebb betegeknél a sepsis incidenciájának növekedését figyelték meg (0,70% vs. 0,49%) [RR 1,43 (95%-os konfidencia intervallum, 1,00-2,06)]. A fatális kimenetelű sepsis eseteinek incidenciája a placebót szedőkhöz képest (0,16%) a telmizartánt szedő betegeknél növekedett (0,33%) [RR: 2,07 (95%-os konfidencia intervallum: 1,14-3,76)]. A telmizartán alkalmazása során a sepsis incidenciájának megfigyelt növekedése véletlen felfedezés vagy egy jelenleg még ismeretlen mechanizmus következménye lehet.

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó II. típusú diabetes mellitus szerepelt. További információért lásd még a "Cardiovascularis prevenció" pontban szereplő információkat.
A VA NEPHRON-D vizsgálatot II. típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.
Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, az akut veseelégtelenség és/vagy a hypotonia kockázata.
A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel II. típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban.

Gyermekek és serdülők
A telmizartán hatásosságát és biztonságosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták.
A telmizartán két különböző dózisának vérnyomáscsökkentő hatását 76 magas vérnyomásban szenvedő, túlsúlyos (testsúly ? 20 kg és ? 120 kg, átlag: 74,6 kg), 6 és 18 év közötti betegeken vizsgálták, négy hetes kezelési periódus alatt a telmizartán 1 mg/kg (n = 29 kezelt) vagy 2 mg/kg (n = 31 kezelt) bevétele után. A beválasztásnál a szekunder hypertonia meglétét nem vizsgálták. Néhány vizsgált betegnél az alkalmazott dózis meghaladta a felnőttek számára magas vérnyomás kezelésére ajánlott dózist, elérve a felnőtteknél vizsgált 160 mg-os napi napi szintnek megfelelő dózist. A korcsoportnak megfelelő korrigált átlagos szisztolés vérnyomás-változás (elsődleges cél) -14,5 (1,7) Hgmm volt a 2 mg/kg telmizartáncsoportban és -9,7 (1,7) Hgmm az 1 mg/kg telmizartáncsoportban, és -6,0 (2,4) Hgmm a placebocsoportban. A korrigált diasztolés vérnyomás változása -8,4 (1,5) Hgmm, -4,5 (1,6) Hgmm és -3,5 (2,1) Hgmm volt a fenti csoportoknak megfelelő sorrendben. A változás dózisfüggő volt. Ebben a vizsgálatban, általánosságban a biztonságosságra vonatkozó adatok a 6 és 18 év közötti betegek körében a felnőtteknél megfigyeltekhez hasonlóak voltak. A hosszú távú kezelés biztonságosságát gyermekeknél és serdülőknél nem vizsgálták.
Az ebben a betegcsoportban megfigyelt eosinophil sejtszámemelkedést felnőttekben nem észlelték. Ennek a megfigyelésnek a klinikai jelentősége nem ismert Ezek a klinikai adatok nem teszik lehetővé a telmizartán hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó következtetés levonását a magasvérnyomásos gyermekpopuláció tekintetében.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
A telmizartán rövid idő alatt, azonban változó mértékben szívódik fel. A telmizartán abszolút biohasznosulása átlagosan kb. 50%-os. A telmizartánt étkezés közben bevéve a 40 mg-os dózis adásakor kb. 6%-kal, míg a 160 mg-os dózis adásakor kb. 19%-kal csökken a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC0-?). Három órával a bevétel után azonban már nem különbözik az éhgyomorra, illetve az étkezés közben adott telmizartán plazmaszintje.

Linearitás/non-linearitás
Az AUC csekély mértékű csökkenése feltehetően nem csökkenti a terápiás hatékonyságot. Nincs lineáris összefüggés a beadott dózisok és plazmakoncentrációk között. 40 mg feletti dózisok esetén a Cmax és kisebb mértékben az AUC aránytalanul megnő.

Eloszlás
A telmizartán nagymértékben (> 99,5%) kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz és az alfa-1-savas glikoproteinhez. Az állandó plazmaszint kialakulása után mérhető látszólagos eloszlási térfogat (Vdss) hozzávetőleg 500 liter.

Biotranszformáció
A telmizartán az anyavegyület glükuroniddal történő konjugációjával metabolizálódik. A konjugált metabolit nem rendelkezik farmakológiai aktivitással.

Elimináció
A telmizartán eliminációja biexponenciális görbével jellemezhető, terminális felezési ideje > 20 óra. A maximális plazmakoncentráció (Cmax), és kisebb mértékben a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) az alkalmazott dózis nagyságához képest aránytalanul nő. A javasolt dózisok alkalmazásakor nem észlelték a telmizartán klinikai szempontból számottevő akkumulációját. Nőknél magasabb plazmaszinteket mértek, mint férfiaknál, ez azonban nem befolyásolta a hatásosságot.

A szájon át (vagy intravénásan) adott telmizartán szinte teljes mértékben a széklettel, javarészt változatlan formában ürül ki a szervezetből. Az alkalmazott dózisnak kevesebb mint 1%-a választódik ki a vizeletben. A máj vérátáramlásához (kb. 1500 ml/perc) viszonyítva a teljes plazma-clearance (Cltot) értéke magas (kb. 1000 ml/perc).

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők
A telmizartán két különböző dózisának farmakokinetikáját, mint másodlagos célt, vizsgálták 57 magasvérnyomásos, 6 és 18 év közötti betegen, négy hetes kezelési periódus alatt a telmizartán 1 mg/kg vagy 2 mg/kg bevétele után.
A farmakokinetikai vizsgálatok magukba foglalták a telmizartán állandó plazmaszintjének meghatározását gyermekekben és serdülőknél, valamint a korral összefüggő különbségek vizsgálatát. Bár a vizsgálat túlságosan szűkkörű volt ahhoz, hogy pontosan kiértékelje a 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél a farmakokinetikát, az eredmények általánosságban megegyeznek a felnőtteknél találtakkal, és alátámasztották a telmizartán non-linearitását, különösen a Cmax tekintetében.

Nemek
Különbséget figyeltek meg a plazmakoncentrációkban, a Cmax körülbelül 3-szor, az AUC pedig 2-szer magasabb a nőknél, mint a férfiaknál.

Idősek
A telmizartán farmakokinetikai jellemzői nem különböznek az időskorú, illetve a 65 évnél fiatalabb betegeknél.

Vesekárosodásban szenvedő betegek
Enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban a plazmakoncentrációk megduplázódását figyelték meg. Mindazonáltal a veseelégtelenségben szenvedő, hemodialízis kezelésben részesülő betegeknél alacsonyabb plazmaszinteket mértek. A telmizartán veseelégtelenségben szenvedő betegeknél is nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, ezért hemodialízissel nem távolítható el a keringésből. A telmizartán eliminációs felezési ideje nem változik vesekárosodásban szenvedő betegek esetén.

Májkárosodásban szenvedő betegek
Májkárosodásban szenvedő betegekkel végzett farmakokinetikai vizsgálatok eredményei alapján közel 100%-ig fokozódhat a telmizartán abszolút biohasznosulása. Az eliminációs felezési idő nem változik májkárosodásban szenvedő betegeknél.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A klinikai alkalmazásra javasolt terápiás tartománynak megfelelő dózisokkal, normotenziós kísérleti állatokkal végzett preklinikai vizsgálatok során a vörösvértest-paraméterek (erythrocytaszám, hemoglobinszint és hematokritérték) csökkenését, a vese hemodinamikai paramétereinek változásait (emelkedett karbamidnitrogén- és kreatininszint), valamint a szérum káliumszintjének emelkedését észlelték. Kutyáknál a vesetubulusok kitágulását és atrophiáját figyelték meg. A gyomornyálkahártya károsodását (erosiók, fekélyek vagy gyulladás) patkányoknál és kutyáknál is megfigyelték. Ezeknek az ACE-gátlókkal és angiotenzin II-receptor-antagonistákkal végzett preklinikai vizsgálatokból már ismert gyógyszerfüggő mellékhatásoknak a kialakulása sóoldat perorális adásával megelőzhető volt.

Mind a két állatfajnál észlelték a plazma reninaktivitás fokozódását, továbbá a juxtaglomerularis sejtek hypertrophiáját/hyperplasiáját. Ezek úgyszintén az ACE-gátlók és más angiotenzin II-receptor-antagonisták gyógyszercsaládjára jellemző hatásoknak tekinthetők, klinikai szempontból azonban valószínűleg nincs jelentőségük.

Teratogén hatása egyértelműen nem bizonyított, azonban a telmizartán toxikus dózistartományában megfigyeltek az utódok postnatalis fejlődésére kifejtett olyan hatást, mint pl. alacsonyabb testsúly és késleltetett szemnyitás.
Nem igazoltak mutagenitást és jelentős klasztogén aktivitást az in vitro vizsgálatokban, és nem volt kimutatható a karcinogenitás patkányoknál és egereknél.