Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta Laresin Plus 40 mg/12,5 mg filmtabletta: pirosas-sárga, ovális, 15×7 mm méretű filmtabletta, az egyik oldalán C23 bevéséssel. Laresin Plus 40 mg/25 mg filmtabletta: rózsaszín, ovális, 15×7 mm méretű filmtabletta, az egyik oldalán C25 bevéséssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóBerlin-Chemie AG Menarini Group Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Laresin Plus 40 mg/12,5 mg filmtabletta: 40 mg olmezartán-medoxomil és 12,5 mg hidroklorotiazid filmtablettánként. Laresin Plus 40 mg/25 mg filmtabletta: 40 mg olmezartán-medoxomil és 25 mg hidroklorotiazid filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag(ok) Laresin Plus 40 mg/12,5 mg filmtabletta: 233,9 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként. Laresin Plus 40 mg/25 mg filmtabletta: 221,4 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: Mikrokristályos cellulóz, Laktóz-monohidrát, Alacsony szubsztitúciós fokú hidroxipropilcellulóz (hiprolóz), Hidroxipropilcellulóz (hiprolóz), Magnézium-sztearát. Filmbevonat: Talkum, Hipromellóz, Titán-dioxid (E 171), Sárga vas(III)-oxid (E 172), Vörös vas(III)-oxid (E 172). Javallat4.1 Terápiás javallatok Esszenciális hypertonia kezelése. A Laresin Plus 40 mg/12,5 mg és a Laresin Plus 40 mg/25 mg fix dózisú kombinációk azoknak a felnőtt betegeknek a kezelésére javallottak, akiknek a vérnyomását az önmagában adott 40 mg olmezartán-medoxomil nem kontrollálja megfelelően. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek A javasolt dózis naponta 1 tabletta Laresin Plus 40 mg/12,5 mg vagy Laresin Plus 40 mg/25 mg. A Laresin Plus 40 mg/12,5 mg alkalmazása azoknak a betegeknek a kezelésére javallott, akiknek a vérnyomását 40 mg olmezartán-medoxomil önmagában nem kontrollálja megfelelően. A Laresin Plus 40 mg/25 mg alkalmazása azoknak a betegeknek a kezelésére javasolt, akiknek a vérnyomását a Laresin Plus 40 mg/12,5 mg olmezartán-medoxomil fix kombináció nem kontrollálja megfelelően. Amennyiben a beteg külön tabletta formájában egyidejűleg olmezartán-medoxomilt és hidroklorotiazidot szed, célszerű átállítani az egyes összetevőkből azonos mennyiségeket tartalmazó Laresin Plus 40 mg/12,5 mg vagy Laresin Plus 40 mg/25 mg tablettára. A Laresin Plus 40 mg/12,5 mg vagy a Laresin Plus 40 mg/25 mg tabletta étkezés közben vagy az étkezéstől függetlenül egyaránt bevehető. Idősek (65 éves vagy idősebb) Időskorú betegeknek ugyanazon dózisú kombináció javallott, mint felnőtteknek. A vérnyomást ebben a korcsoportban rendszeresen ellenőrizni kell. Vesekárosodás Súlyos vesekárosodásban a Laresin Plus készítmények adása ellenjavallt (kreatinin-clearance < 30 ml/perc). Enyhe, illetve közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30-60 ml/perc) - a vesefunkció rendszeres ellenőrzése mellett - az olmezartán-medoxomil maximális dózisa 20 mg naponta egyszer, mivel magasabb dózisok alkalmazására nem áll rendelkezésre elegendő adat ebben a betegcsoportban. A Laresin Plus 40 mg/12,5 mg és a Laresin Plus 40 mg/25 mg ezért a vesekárosodás valamennyi stádiumában ellenjavallt (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pontok). Májkárosodás Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknek a Laresin Plus 40 mg/12,5 mg és a Laresin Plus 40 mg/25 mg fokozott óvatossággal alkalmazható (lásd 4.4 és 5.2 pontok). A vérnyomás és a vesefunkció rendszeres ellenőrzése szükséges azoknál a májkárosodott betegeknél, akik diuretikumot és/vagy más vérnyomáscsökkentőt szednek. Közepes fokú májkárosodás esetén naponta egyszer 10 mg olmezartán-medoxomil kezdőadag ajánlott, és a maximális dózis nem haladhatja meg a napi egyszeri 20 mg-ot. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeken nincs elegendő tapasztalat az olmezartán-medoxomil alkalmazására. A Laresin Plus 40 mg/12,5 mg és a Laresin Plus 40 mg/25 mg alkalmazása ezért nem javallott közepes fokú és súlyos májkárosodás (lásd 4.3 és 5.2 pontok), valamint cholestasis és biliaris obstructio fennállása esetén (lásd 4.3 pont). Gyermekek és serdülők A Laresin Plus 40 mg/12,5 mg és a Laresin Plus 40 mg/25 mg biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél és 18 év alatti serdülőknél nem határozták meg. Nem állnak rendelkezésre adatok. Az alkalmazás módja A tablettát elegendő mennyiségű folyadékkal (pl. egy pohár vízzel) kell lenyelni. A tablettát szétrágás nélkül, minden nap azonos időpontban kell bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával, illetve egyéb szulfonamid-származékokkal (mivel a hidroklorotiazid szulfonamid-származék) szembeni túlérzékenység. * Vesekárosodás (lásd 4.4 és 5.2 pont). * Refrakter hypokalaemia, hypercalcaemia, hyponatraemia és tüneti hyperuricaemia. * Közepes és súlyos fokú májkárosodás, cholestasis és biliaris obstructióval járó megbetegedések (lásd 5.2 pont). * Terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pontok). * A Laresin Plus egyidejű alkalmazása aliszkiréntartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Intravascularis volumenhiány Tüneti hypotonia (különösképpen az első dózis alkalmazása után) fordulhat elő azoknál a betegeknél, akiknek kifejezett volumen- és/vagy nátriumhiányuk van az erőteljes diuretikus terápia, diétás sómegvonás, hasmenés vagy hányás következtében. A Laresin Plus adása előtt az ilyen állapotok rendezése szükséges. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert serkentő egyéb állapotok Azoknál a betegeknél, akiknél az erek tónusa és vesefunkció elsősorban a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásától függ (pl. súlyos pangásos szívelégtelenségben, illetve meglévő vesebetegségben - beleértve az arteria renalis szűkületét -szenvedő betegek), az olyan gyógyszerkészítményekkel történő kezelés, amelyek befolyásolják a rendszer működését, akut hypotoniát, azotaemiát, oliguriát és egyes ritka esetekben akut veseelégtelenséget okozhat. Renovascularis hypertonia Bilaterális arteria renalis szűkületben vagy egyedül funkcionáló vese artériájának szűkülete esetén megnő a súlyos hypotonia és veseelégtelenség kialakulásának kockázata a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer működését befolyásoló gyógyszerkészítmények adása esetén. Vesekárosodás és vesetranszplantáció A Laresin Plus nem adható súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek (kreatinin-clearance < 30 ml/perc). Enyhe és közepes vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30-60 ml/perc) az olmezartán-medoxomil maximális adagja 20 mg naponta egyszer. A Laresin Plus ilyen betegeknek csak óvatosan adható, és szükséges a szérum kálium-, kreatinin- és húgysav szintek rendszeres ellenőrzése. Tiazid-típusú diuretikumok által okozott azotaemia előfordulhat vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Amennyiben a vesekárosodás progressziója egyértelművé válik, a terápia gondos újraértékelése szükséges, fontolóra véve a diuretikus terápia felfüggesztését. A Laresin Plus 40 mg/12,5 mg és a Laresin Plus 40 mg/25 mg ezért a vesekárosodás valamennyi stádiumában ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Nincs tapasztalat a Laresin Plus alkalmazásával nemrégiben vesetranszplantáción átesett betegeken. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS) Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség is) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettősblokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél. Májkárosodás Jelenleg az olmezartán-medoxomillal nincs tapasztalat súlyos májkárosodásban szenvedő betegeken. Közepes fokú májkárosodás esetén az olmezartán-medoxomil maximális napi adagja 20 mg. Ráadásul májkárosodásban vagy progresszív májbetegségben szenvedő betegeknél a folyadék- és elektrolit-egyensúlynak tiazid-terápia hatására bekövetkező csekély mérvű eltolódása fokozhatja a coma hepatica kialakulásának kockázatát. A Laresin Plus 40 mg/12,5 mg és a Laresin Plus 40 mg/25 mg alkalmazása ezért ellenjavallt közepes fokú és súlyos májkárosodás, valamint cholestasis és biliaris obstructio fennállása esetén (lásd 4.3 és 5.2 pontok). Enyhe fokú májkárosodás esetén a kezelés fokozott óvatossággal végezhető (lásd 4.2 pont). Aorta- és mitrális stenosis, obstructiv hypertrophiás cardiomyopathia Mint más vazodilatátorok esetén, különös óvatosság szükséges aorta- és mitralis stenosisban vagy obstructiv hypertrophiás cardiomyopathiában szenvedő betegek esetén. Primaer aldosteronismus Primaer aldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszer gátlásán keresztül ható antihipertenzív gyógyszerekre. A Laresin Plus alkalmazása ezért ezeknél a betegeknél nem javasolt. Metabolikus és endokrin hatások A tiazid terápia károsíthatja a glükóztoleranciát. Diabetesben szenvedő betegeknél az inzulin vagy az orális antidiabetikumok dózisának módosítása válhat szükségessé (lásd 4.5 pont). A látens diabetes mellitus manifesztté válhat a tiazid-terápia következtében. A tiazid-diuretikumokkal végzett terápia ismert mellékhatása a szérum koleszterin- és szérum trigliceridszintek növekedése. A tiazid-kezelésben részesülő betegek egy részénél hyperuricaemia alakulhat ki, és köszvény nyilvánulhat meg. Elektrolitzavarok Mint minden, diuretikummal kezelt betegnél, el kell végezni a szérum elektrolitszintek megfelelő időközönkénti ellenőrzését. A tiazid-diuretikumok, beleértve a hidroklorotiazidot is, okozhatnak folyadék- és elektrolitháztartás-zavarokat (beleértve a hypokalaemiát, hyponatraemiát és a hypochloraemiás alkalosist is). A folyadék- és elektrolit-háztartás zavarának figyelmeztető jelei a szájszárazság; szomjúságérzet; gyengeség; letargia; álmosság; nyugtalanság; izomfájdalmak vagy izomgörcsök; izomgyengeség; hypotonia; oliguria; tachycardia és gastrointestinális zavarok, pl. hányinger vagy hányás (lásd 4.8 pont). A hypokalaemia kialakulásának kockázata fokozott májcirrózisban szenvedőknél, jelentős diuresist tapasztaló betegeknél, valamint azoknál a betegeknél, akiknél az elektrolitok per os pótlása nem megfelelő, illetve azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg kortikoszteroid- és/vagy ACTH-terápiában részesülnek (lásd 4.5 pont). Ezzel szemben a Laresin Plus olmezartán-medoxomil komponensének az angiotenzin II-receptorokon (AT1-típusú) kifejtett antagonista hatása miatt hyperkalaemia alakulhat ki, különösképpen vesekárosodás és/vagy szívelégtelenség és diabetes mellitus esetén. Ezért a veszélyeztetett betegeknél a szérum káliumszint rendszeres ellenőrzése javasolt. A kálium-megtakarító diuretikumok, a káliumpótlók, illetve káliumot tartalmazó sópótlók és egyéb gyógyszerkészítmények, amelyek a szérum káliumszintet növelhetik (pl. heparin) csak különös óvatossággal adhatók együtt a Laresin Plus-szal (lásd 4.5 pont). Nincs arra bizonyíték, hogy az olmezartán-medoxomil csökkentené vagy kivédené a diuretikumok által okozott hyponatraemiát. A kloridhiány általában enyhe, és nem igényel terápiát. A tiazidok csökkenthetik a vizelettel történő kalcium-kiválasztást, és a kalcium-anyagcsere-zavarának hiányában is a szérum kalciumszint enyhe, intermittáló emelkedését okozhatják. A hypercalcaemia a rejtett hyperparathyreosis bizonyítéka lehet. A mellékpajzsmirigyek funkciójának vizsgálata előtt a tiazidok adását fel kell függeszteni. A tiazidokról kimutatták, hogy fokozzák a vizelettel történő magnézium-kiválasztást, amely hypomagnesaemiát eredményezhet. Meleg időben, ödémás betegeknél dilúciós hyponatraemia alakulhat ki. Lítium Más, angiotenzin II-receptor-antagonistákhoz hasonlóan a Laresin Plus és lítium együttes adása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Sprue-szerű enteropathia Nagyon ritka esetekben olmezartánt szedő betegeknél a terápia megkezdését követő néhány hónap vagy akár néhány év elteltével súlyos, krónikus hasmenésről, jelentős fogyásról számoltak be, amit valószínűleg lokalizált, késleltetett túlérzékenységi reakció okoz. A betegeken végzett bélbiopsziás vizsgálatokkal gyakran a bélbolyhok atrophiája volt kimutatható. Ha egy betegnél ezek a tünetek fellépnek az olmezartán-kezelés ideje alatt, és nincs más nyilvánvaló ok, az olmezartán-kezelést azonnal meg kell szakítani, és nem szabad újraindítani. Amennyiben a hasmenés nem javul a megszakítást követő egy hét folyamán, további szakorvosi konzultációt (pl. gasztroenterológus) kell fontolóra venni. Choroidealis effusio, akut myopia és szekunder, zárt zugú glaucoma A hidroklorotiazid egy szulfonamid, ami idioszinkráziás reakciót válthat ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. A tünetek közé tartozik a hirtelen kialakuló látásélesség-csökkenés vagy szemfájdalom, amelyek tipikusan a kezelés megkezdése után órákon-heteken belül jelentkeznek. A nem kezelt akut zárt zugú glaucoma tartós látásvesztéshez vezethet. Az elsődleges kezelés a hidroklorotiazid lehető leggyorsabb elhagyása. Ha a szembelnyomás nem csökkenthető, azonnali orvosi vagy sebészi beavatkozás válhat szükségessé. Az anamnézisben szereplő szulfonamid- vagy penicillinallergia az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhat. Nem-melanomatípusú bőrrák A Nem-melanomatípusú bőrrák (NMSC) [bazálsejtes rák (BCC) és laphámsejtes rák (SCC)] megnövekedett kockázatát figyelték meg a hidroklorotiazid (HCTZ) növekvő kumulatív dózisával összefüggésben a Dán Nemzeti Rákregiszteren alapuló két epidemiológiai tanulmányban. Az NMSC lehetséges mechanizmusa a HCTZ fotoszenzitivitást okozó hatása. A HCTZ-t szedő betegeket tájékoztatni kell az NMSC kockázatáról, valamint arról, hogy rendszeresen ellenőrizzék bőrüket - különös tekintettel az esetleges új elváltozásokra - és haladéktalanul jelentsenek minden gyanús bőrelváltozást. A bőrrák kockázatának minimalizálása érdekében a betegeket tanáccsal kell ellátni a lehetséges megelőző intézkedésekkel, például a napfény és az UV-sugárzás korlátozásával, valamint a napfénynek való kitettség esetén a megfelelő védelem alkalmazásával kapcsolatban. A gyanús bőrelváltozásokat azonnal meg kell vizsgálni, potenciálisan beleértve a biopsziás szövettani vizsgálatokat is. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban NMSC-t diagnosztizáltak, a HCTZ használatát felül kell vizsgálni (lásd még 4.8 pont). Akut légzőszervi toxicitás Hidroklorotiazid bevételét követően nagyon ritkán akut légzőszervi toxicitásról, többek között akut respirációs distressz szindrómáról (ARDS) számoltak be. Pulmonális ödéma jellemzően a hidroklorotiazid bevételét követően perceken vagy órákon belül alakul ki. A jelentkezésekor fellépő tünetek közé tartozik a nehézlégzés, a láz, a légzőszervi tünetek romlása és az alacsony vérnyomás. Amennyiben felmerül az ARDS gyanúja, a Laresin Plus adását le kell állítani és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Nem adható hidroklorotiazid olyan betegeknek, akiknél a hidroklorotiazid bevételét követően korábban ARDS lépett fel. Etnikai különbségek Úgy, mint más angiotenzin II-receptor-antagonistát tartalmazó készítmények esetében, az olmezartán-medoxomil vérnyomást csökkentő hatása valamelyest kisebb a feketebőrű, mint a fehérbőrű betegeknél, vélhetően azért, mert a feketebőrű hypertoniás populációban magasabb az alacsony reninszint prevalenciája. Dopping-vizsgálatok Dopping-vizsgálatok során az ebben a gyógyszerkészítményben lévő hidroklorotiazid pozitív eredményt adhat. Terhesség Nem szabad angiotenzin II-receptor-antagonista-kezelést kezdeni terhesség ideje alatt. Hacsak nem feltétlenül szükséges az angiotenzin II-receptor-antagonista-terápia folytatása, a terhességet tervező beteget át kell állítani olyan alternatív vérnyomáscsökkentő kezelésre, amelynek biztonságossága terhességben bizonyított. Amennyiben a terhességet diagnosztizálják, az angiotenzin II-receptor-antagonista-kezelést azonnal abba kell hagyni, és szükség esetén alternatív terápiát kell kezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont). Egyéb Más vérnyomáscsökkentőkhöz hasonlóan ischaemiás szívbetegségben, illetve ischaemiás cerebrovascularis megbetegedésben szenvedőknél mindig fennáll annak a kockázata, hogy a vérnyomás erőteljes csökkentése következtében myocardialis infarctus, illetve stroke lép fel. A hidroklorotiazid komponens iránti túlérzékenységi reakció előfordulhat függetlenül attól, hogy az anamnézisben allergia vagy asthma bronchiale szerepel-e, azonban az előfordulás gyakoribb az asztmás vagy allergiás kórtörténettel rendelkezőknél. Tiazid-diuretikumokkal végzett terápia kapcsán beszámoltak már a szisztémás lupus erythematosus súlyosbodásáról, illetve aktiválódásáról. Ez a gyógyszerkészítmény laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, laktóz-intoleranciában vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Laresin Plus 40 mg/12,5 mg és a Laresin Plus 40 mg/25 mg készítményeknek kisebb-nagyobb mértékben hatása van a gépjárművezetésre és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre. A vérnyomáscsökkentő kezelés során esetenként szédülés vagy fáradtságérzet léphet fel, amely csökkentheti a reakcióképességet. 4.9 Túladagolás Nem rendelkezünk specifikus információval a Laresin Plus-szal történt túladagolásról, illetve annak kezeléséről. A beteget gondosan monitorozni kell, tüneti kezelésre, illetve a keringés támogatására van szükség. A kezelés függ a gyógyszer bevétele óta eltelt időtől és a tünetek súlyosságától. Szükség esetén a beteget hánytatni kell és/vagy gyomormosást kell végezni. A túladagolás kezelésében aktív szén adása hatásos lehet. A szérum elektrolit szintek és a kreatinin koncentráció gyakori ellenőrzése szükséges. Ha hypotonia lépne fel, a beteget le kell fektetni, és azonnal el kell kezdeni a folyadék- és elektrolitpótlást. Az olmezartán túladagolásának legvalószínűbb tünetei a hypotonia és a tachycardia; bár bradycardia szintén előfordulhat. A hidroklorotiaziddal történt túladagolás elektrolitvesztéssel (hypokalaemia, hypochloraemia) jár, a túlzott diuresis következménye pedig a kiszáradás lesz. A túladagolás leggyakoribb tünete az émelygés és aluszékonyság. A hypokalaemia tünete az izomgörcs és/vagy arrhytmiák előfordulása lehet, amennyiben a beteg digitálisz glikozidokat, vagy bizonyos antiaritmiás szereket szed. Nincs információnk arra vonatkozóan, hogy az olmezartán vagy a hidroklorotiazid hemodialízissel eltávolítható-e. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az olmezartán-medoxomillal és a hidroklorotiaziddal egyaránt összefüggésbe hozható potenciális kölcsönhatások Együttes alkalmazásuk nem javasolt Lítium Lítium és az angiotenzin-konvertáló enzimet gátló szerek együttes alkalmazása, valamint ritkán a lítium és angiotenzin II-receptor-antagonisták együttes alkalmazása esetén a szérum lítiumkoncentrációk reverzibilis emelkedéséről és -toxicitásról számoltak be. Ezen kívül a tiazidok csökkentik a lítium vesén át történő kiválasztását, ennek pedig a lítiumtoxicitás kockázatának fokozódása lesz a következménye. Ezért a Laresin Plus és lítium együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). Amennyiben a kombináció alkalmazása mégis szükséges, a szérum lítiumszint gondos monitorozása javasolt. Együttes alkalmazásuk óvatosságot igényel Baklofén Az antihipertenzív hatás felerősödése előfordulhat. Nem-szteroid gyulladáscsökkentők A nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) (pl. acetilszalicilsav > 3 g/nap, COX-2-gátlók és a nem-szelektív NSAID-ok) mérsékelhetik a tiazid diuretikumok és angiotenzin II-receptor-antagonisták antihipertenzív hatását. A vesefunkció romlásával veszélyeztetett betegek egy részénél (kiszáradt betegek, a vesefunkció lehetséges romlása időskorban) az angiotenzin II-receptor-antagonisták és a ciklooxigenáz enzim gátlószereinek együttes adása a vesefunkciók további romlását eredményezheti, beleértve az általában reverzibilis akut veseelégtelenség kialakulásának lehetőségét. Ezért ez a kombináció csak óvatossággal adható, különösképpen időskorúaknak. A betegek folyadék-háztartását rendezni kell, és a kombinációs terápia kezdetén, majd rendszeres időközönként javasolt a vesefunkciók ellenőrzése. Együttes alkalmazásuk figyelmet igényel Amifosztin A antihipertenzív hatás felerősödhet. Egyéb antihipertenzív szerek Egyéb antihipertenzív szerek együttes alkalmazása a Laresin Plus vérnyomást csökkentő hatását fokozhatja. Alkohol, barbiturátok, narkotikumok és antidepresszánsok Orthostaticus hypotonia előfordulási gyakorisága megnőhet. Az olmezartán-medoxomillal összefüggésbe hozható potenciális kölcsönhatások Együttes alkalmazásuk nem javasolt ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). A szérum káliumszintet befolyásoló gyógyszerek A renin-angiotenzin rendszerre ható gyógyszerek használatával nyert tapasztalatok ismeretében káliumspóroló diuretikumokkal, káliumpótlókkal, káliumot tartalmazó sópótlókkal, valamint olyan gyógyszerekkel való együttes adása, amelyek a szérum kálium szintet növelhetik (pl. heparin, ACE-inhibítorok) a szérum káliumszint fokozódását eredményezheti (lásd 4.4 pont). Amennyiben a Laresin Plus-szal kombinációban olyan gyógyszert írnak fel a betegnek, amely befolyásolhatja a szérum káliumszintet, a szérum káliumszint ellenőrzését tanácsos elvégezni. Epesavkötő koleszevelám Az epesavmegkötő koleszevelám-hidroklorid egyidejű alkalmazása csökkenti az olmezartán szisztémás expozícióját és plazma csúcskoncentrációját (és csökkenti a t1/2-et). Amennyiben az olmezartán-medoxomilt legalább 4 órával a koleszevelám-hidroklorid bevétele előtt alkalmazzák, akkor csökken a gyógyszerkölcsönhatás. Az olmezartán-medoxomilt legalább 4 órával a koleszevelám-hidroklorid adag alkalmazása előtt vegye be (lásd 5.2 pont). További információ Antacidummal (alumínium-magnézium-hidroxid) végzett terápia után az olmezartán biológiai hozzáférhetőségének közepes csökkenését tapasztalták. Az olmezartán-medoxomilnak nem volt szignifikáns hatása a warfarin farmakokinetikájára ás farmakodinámiájára, valamint a digoxin farmakokinetikájára. Egészséges egyénekben az olmezartán-medoxomil és pravasztatin együttes adásának nem volt klinikai szempontból releváns hatása az egyes gyógyszerek farmakokinetikájára. Az olmezartánnak nincs klinikai szempontból releváns gátló hatása in vitro körülmények között a humán citokróm P450 enzimrendszer 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4 enzimeire; és nem volt, illetve minimális hatása volt a patkány citokróm P450 enzimrendszer aktivitására. Nem várható klinikai szempontból jelentős interakció az olmezartán és azon gyógyszerek között, amelyek a fent említett citokróm P450 enzimrendszer által metabolizálódnak. A hidroklorotiaziddal összefüggésbe hozható potenciális kölcsönhatások Együttes alkalmazásuk nem javasolt A szérum kálium szintet befolyásoló gyógyszerek A hidroklorotiazid káliumot ürítő hatása (lásd 4.4 pont) fokozódhat, ha olyan gyógyszerekkel adjuk együtt, amelyek kálium-vesztést idéznek elő és ezáltal hypokalaemiát okozhatnak (pl. kálium-ürítő diuretikumok, laxatívumok, kortikoszteroidok, ACTH, amfotericin, karbenoxolon, penicillin G-nátrium vagy szalicilsav-származékok). Ezen szerekkel való együttes alkalmazás ezért nem javasolható. Együttes alkalmazásuk óvatosságot igényel Kalciumsók A tiazid-diuretikumok a csökkent kiválasztásnak köszönhetően növelhetik a szérum kalciumszintet. Amennyiben kalciumsók szedése szükséges, úgy a szérum kalcium szintet ellenőrizni kell, és a kalciumpótlást ahhoz kell igazítani. Kolesztiramin és kolesztipol gyanták A hidroklorotiazid felszívódása csökken anioncserélő gyanták egyidejű jelenléte esetén. Digitálisz glikozidok A tiazidok által kiváltott hypokalaemia, hypomagnesaemia kedvezhet a digitálisz-indukálta cardialis arrhythmiák kialakulásának. A szérum káliumszint változásainak hatása az egyéb gyógyszerekre A szérum káliumszint és az EKG rendszeres ellenőrzése válhat szükségessé, ha a Laresin Plus-t olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyek hatását a szérum káliumszint eltérései befolyásolják (pl. digitálisz glikozidok és antiaritmiás szerek), vagy "torsade des pointes" kamrai tachycardiát indukáló, alább felsorolt gyógyszerekkel adják együtt (beleértve bizonyos antiaritmikumokat), mivel ismert, hogy a hypokalaemia a "torsade des pointes" típusú kamrai tachycardia kialakulására hajlamosít: * Ia. osztályba tartozó antiaritmiás szerek (pl. kinidin, hidrokinidin, dizopiramid), * III. osztályba tartozó antiaritmiás szerek (pl.amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid), * egyes antipszichotikumok (pl. tioridazin, klórpromazin, levomepromazin, trifluorperazin, ciamemazin, szulpirid, szultoprid, amiszulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol), * egyéb gyógyszerek (pl.bepridil, ciszaprid, difemanil, intravénás eritromicin, halofantrin, mizolasztin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, intravénás vinkamin). Nem-depolarizáló vázizomrelaxánsok (pl. tubokurarin) A hidroklorotiazid a nem-depolarizáló vázizomrelaxánsok hatását fokozhatja. Antikolinerg anyagok (pl. atropin, biperiden) A csökkent gastrointestinalis motilitás és a gyomorürülés mértékének csökkenése növeli a tiazid-típusú diuretikumok biológiai hozzáférhetőségét. Antidiabetikus gyógyszerek (orális antidiabetikumok és inzulin) A tiazidokkal történő kezelés befolyásolhatja a glükóztoleranciát. Ezáltal szükségessé válhat az antidiabetikus gyógyszer dózisának módosítása (lásd 4.4 pont) Metformin A metformin csak óvatosan adható a laktátacidózis kialakulásának lehetősége miatt, ami a hidroklorotiazid-kezelés következtében esetleg kialakuló funkcionális veseelégtelenség következménye lehet. Béta-blokkolók és diazoxid A tiazidok fokozhatják a béta-blokkolók és diazoxid hyperglykaemiát okozó hatását. Presszoraminok (pl.noradrenalin) A presszoraminok hatása csökkenhet. A köszvény kezelésében használatos gyógyszerek (pl. probenicid, szulfinpirazon és allopurinol) A húgysavürítést fokozó gyógyszerek adagolásának módosítása válhat szükségessé, mert a hidroklorotiazid növelheti a szérum húgysavszintet. A probenicid vagy a szulfinpirazon dózisának növelése válhat szükségessé. A tiazid adása fokozhatja az allopurinol-kezelés hatására kialakuló túlérzékenységi reakció kockázatát. Amantadin A tiazidok fokozhatják az amantadin által okozott mellékhatások kialakulásának kockázatát. Citotoxikus anyagok (pédául ciklofoszfamid, metotrexát) A tiazidok csökkenthetik a citotoxikus gyógyszerek vesén át történő kiválasztását, ezáltal fokozhatják mieloszuppresszív hatásukat. Szalicilátok Szalicilátok magas dózisainak adagolása esetén a hidroklorotiazid fokozhatja a szalicilátok központi idegrendszerre gyakorolt toxikus hatását. Metildopa Egyes izolált esetekben beszámoltak haemolyticus anaemia előfordulásáról hidroklorotiazid és metildopa együttes alkalmazása esetén. Ciklosporin Együttes alkalmazásuk esetén a ciklosporin növelheti a hyperuricaemia és a köszvény-típusú komplikációk kialakulásának kockázatát. Tetraciklinek A tetraciklinek és tiazidok együttes alkalmazása növelheti a tetraciklin-indukálta ureaszint-növekedés kialakulásának kockázatát. Ez a kölcsönhatás valószínűleg nem vonatkozik a doxiciklinre. 6.2 Inkompatibilitások Nem ismert. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Fix dózis kombináció A leggyakrabban jelentett mellékhatás a Laresin Plus 40 mg/12,5 mg és a Laresin Plus 40 mg/25 mg kezelés során a fejfájás (2,9%), a szédülés (1,9%), valamint a fáradtság érzet (1,0%). A hidroklorotiazid volumenvesztést okozhat, vagy súlyosbíthatja azt, ami az elektrolit-háztartás felborulásához vezethet (lásd 4.4 pont) A Laresin Plus 40 mg/12,5 mg és a Laresin Plus 40 mg/25 mg biztonságosságát klinikai vizsgálatokban 3709 betegen tanulmányozták, akik olmezartán-medoxomil/hidroklorotiazid kombinációs kezelésben részesültek. Az alacsonyabb hatóanyag-tartalmú (20 mg/12,5 mg illetve 20 mg/25 mg olmezartán-medoxomil / hidroklorotiazid) fix kombinációk esetében jelentett mellékhatások előfordulására számítani lehet a Laresin Plus 40 mg/12,5 mg és a Laresin Plus 40 mg/25 mg kezelés során is. A Laresin Plus klinikai vizsgálatokból, a forgalomba hozatal engedélyezése után végzett biztonságossági vizsgálatokból és spontán jelentésekből nyert mellékhatásai az alábbi táblázatban kerültek összefoglalásra, mint ahogy az egyes komponensek, az olmezartán-medoxomil és hidroklorotiazid nemkívánatos hatásai is, a hatóanyagok ismert biztonságossági profiljai alapján. A nemkívánatos hatások gyakoriságának szervrendszerenként történő osztályozása során a következő kifejezések használatosak: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 -< 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) ); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). MedDRA - szervrendszer szerinti osztály Mellékhatások Gyakoriság Laresin Plus Olmezartán HCT Fertőző betegségek és parazitafertőzések Sialadenitis Ritka Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Nem-melanomatípusú bőrrák (bazálsejtes rák és laphámsejtes rák) Nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Aplasticus anaemia Ritka Csontvelő-depresszió Ritka Haemolyticus anaemia Ritka Leukopenia, Ritka Neutropenia/Agranulocytosis Ritka Thrombocytopenia Nem gyakori Ritka Immunrendszeri betegségek és tünetek Anaphylaxiás reakciók Nem gyakori Nem gyakori Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Anorexia Nem gyakori Glycosuria Gyakori Hypercalcaemia Gyakori Hypercholesterinaemia Nem gyakori Nagyon gyakori Hyperglykaemia Gyakori Hyperkalaemia Ritka Hypertriglyceridaemia Nem gyakori Gyakori Nagyon gyakori Hyperuricaemia Nem gyakori Gyakori Nagyon gyakori Hypochloraemia Gyakori Hypochloraemiás alkalosis Nagyon ritka Hypokalaemia Gyakori Hypomagnesaemia Gyakori Hyponatraemia Gyakori Hyperamylasaemia Gyakori Pszichiátriai kórképek Apathia Ritka Depresszió Ritka Nyugtalanság Ritka Alvászavarok Ritka Idegrendszeri betegségek és tünetek Zavartság Gyakori Convulsiók Ritka Tudatzavar (pl. eszméletvesztés) Ritka Szédülés/feledékenység Gyakori Gyakori Gyakori Fejfájás Gyakori Gyakori Ritka Étvágytalanság Nem gyakori Paraesthesia Ritka Posturalis szédülés Nem gyakori Álmosság Nem gyakori Syncope Nem gyakori Szembetegségek és szemészeti tünetek Csökkent könnytermelés Ritka Átmeneti látászavarok Ritka Meglévő myopia súlyosbodása Nem gyakori Xanthopsia Ritka Akut myopia, zárt zugú glaucoma Nem ismert Choroidealis effusio Nem ismert A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Vertigo Nem gyakori Nem gyakori Ritka Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Angina pectoris Nem gyakori Szívritmuszavarok Ritka Palpitatio Nem gyakori Érbetegségek és tünetek Embolia Ritka Hypotonia Nem gyakori Ritka Necrotizáló angiitis (vasculitis, cutan vasculitis) Ritka Orthostaticus hypotonia Nem gyakori Nem gyakori Thrombosis Ritka Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Bronchitis Gyakori Köhögés Nem gyakori Gyakori Dyspnoe Ritka Interstitialis pneumonia Ritka Pharyngitis Gyakori Pulmonalis oedema Ritka Respiratoricus distress Nem gyakori Rhinitis Gyakori Akut respirációs distressz szindróma (ARDS) (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Abdominalis fájdalom Nem gyakori Gyakori Gyakori Constipatio Gyakori Hasmenés Nem gyakori Gyakori Gyakori Dyspepsia Nem gyakori Gyakori Gyomorirritáció Gyakori Gastroenteritis Gyakori Meteorismus Gyakori Hányinger Nem gyakori Gyakori Gyakori Pancreatitis Ritka Paralyticus ileus Nagyon ritka Hányás Nem gyakori Nem gyakori Gyakori Sprue-szerű enteropathia (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Akut cholecystitis Ritka Icterus (intrahepaticus cholestaticus icterus) Ritka Autoimmun hepatitis* Nem ismert A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Allergiás dermatitis Nem gyakori Anaphylactoid bőrreakciók Ritka Angioneurotikus oedema Ritka Ritka Cutan lupus erythematosus-szerű reakciók Ritka Eczema Nem gyakori Erythema Nem gyakori Exanthema Nem gyakori Fotoszenzitivitási reakciók Nem gyakori Pruritus Nem gyakori Nagyon ritka Purpura Nem gyakori Bőrkiütés Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Cutan lupus erythematosus kiújulása Ritka Toxicus epidermalis necrolysis Ritka Urticaria Ritka Nem gyakori Nem gyakori A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Arthralgia Nem gyakori Arthritis Gyakori Hátfájdalom Nem gyakori Gyakori Izomgörcs Nem gyakori Ritka Izomgyengeség Ritka Myalgia Nem gyakori Nem gyakori Fájdalom a végtagokban Nem gyakori Paresis Ritka Csontfájdalom Gyakori Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Akut veseelégtelenség Ritka Ritka Haematuria Nem gyakori Gyakori Interstitialis nephritis Ritka Veseelégtelenség Ritka Renalis dysfunctio Ritka Húgyúti fertőzések Gyakori A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Erectilis dysfunctio Nem gyakori Nem gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Asthenia Gyakori Nem gyakori Mellkasi fájdalom Gyakori Gyakori Arcödéma Nem gyakori Fáradtság Gyakori Gyakori Láz Ritka Influenzaszerű tünetek Gyakori Letargia Ritka Rossz közérzet Ritka Nem gyakori Fájdalom Gyakori Preifériás ödéma Gyakori Gyakori Gyengeségérzet Nem gyakori Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Az alanin-aminotranszferáz- (GPT) szint emelkedése Nem gyakori Aszpartát-aminotranszferáz- (GOT) szint emelkedése Nem gyakori A szérum kalciumszint növekedése Nem gyakori A szérum kreatininszint emelkedése Nem gyakori Ritka Gyakori A szérum kreatinin-foszfokináz-szint emelkedése Gyakori A vércukorszint emelkedése Nem gyakori A hematokrit-értékek csökkenése vérben Ritka A hemoglobin-értékek csökkenése vérben Ritka A szérum lipidszintek emelkedése Nem gyakori A szérum káliumszint csökkenése Nem gyakori A szérum káliumszint növekedése Nem gyakori A szérum karbamidszint emelkedése Nem gyakori Gyakori Gyakori A szérum karbamid-nitrogén-szint emelkedése Ritka A szérum húgysavszint emelkedése Ritka A gamma-glutamil-transzferáz emelkedése Nem gyakori Emelkedett májenzim szintek Gyakori *A forgalomba hozatalt követően beszámoltak néhány hónaptól évekig tartó latenciával jelentkező autoimmun hepatitis-esetekről, amelyek az olmezartán-kezelés leállítása után reverzibilisnek bizonyultak. Angiotenzin II-receptor-blokkolók szedése idején néhány esetben rhabdomyolysis előfordulásáról számoltak be. Ok-okozati összefüggést azonban nem sikerült megállapítani. Nem-melanomatípusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között (lásd még 4.4 és 5.1 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Angiotenzin II antagonisták és diuretikumok. ATC-kód: C09DA 08. Hatásmechanizmus / farmakodinámiás hatás A Laresin Plus az angiotenzin II-receptor-antagonista olmezartán-medoxomil és a tiazid-diuretikum hidroklorotiazid kombinációja. Ezen hatóanyagok kombinációjának additív antihipertenzív hatása van, így hatékonyabban csökkentik a vérnyomást, mint bármely komponens önmagában. A Laresin Plus naponta egyszer adagolva 24 órán keresztül biztosítja a vérnyomás hatékony és egyenletes csökkentését. Az olmezartán-medoxomil orálisan adható szelektív angiotenzin II-receptor- (AT1-típusú) antagonista. Az angiotenzin II a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer elsődleges vazoaktív hormonja, és fontos szerepet játszik a hypertonia patofiziológiájában. Az angiotenzin II hatásai a következők: vazokonstrikció, az aldoszteron szintézisének és elválasztásának stimulálása, a szív stimulációja és a nátrium vesében történő reszorpciója. Az olmezartán gátolja az angiotenzin II vazokonstriktor sajátságát és aldoszteron szekrécióra gyakorolt hatását, úgy, hogy kötődik a vascularis simaizomsejteket tartalmazó szövetek, valamint a mellékvesekéreg AT1-receptoraihoz. Az olmezartán hatása független az angiotenzin szintézisének helyétől és módjától. Az olmezartán szelektív antagonista hatása az angiotenzin II- (AT1) receptorokon a plazma reninszintjének, valamint angiotenzin-I és angiotenzin II koncentrációjának növekedését eredményezi, továbbá valamelyest csökkenti a plazma aldoszteron koncentrációját. Hypertonia esetén az olmezartán-medoxomil dózisfüggően és tartósan csökkenti az artériás vérnyomást. Nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy az első dózis hypotoniát okozna, illetve a hosszú távú kezelés tachyphylaxiát eredményezne, valamint hogy "rebound" hypertonia alakulna ki a terápia hirtelen megszakításakor. Az olmezartán-medoxomil naponta egyszer adagolva 24 órán keresztül biztosítja a vérnyomás hatékony és egyenletes csökkentését. Azonos napi dózist alkalmazva a napi egyszeri adagolás hasonló mértékű vérnyomáscsökkenést eredményez, mint a napi kétszeri adagolás. Az olmezartán-medoxomillal történő folyamatos kezelés során a vérnyomás csökkenésének maximális mértéke a terápia kezdete után 8 héttel tapasztalható, de a vérnyomáscsökkentő hatás már a terápia kezdetét követő 2 hét múlva is jelentős mértékű. Az olmezartán-medoxomilnak a morbiditásra és mortalitásra gyakorolt hatásai még nem ismeretesek. A Randomizált Olmezartán és Diabeteses Microalbuminuria Prevenciós (ROADMAP) vizsgálatba bevont 4447 normoalbuminuriás és legalább egy további cardiovascularis rizikófaktorral rendelkező 2-típusú diabetesben szenvedő betegen azt vizsgálták, hogy az olmezartá-kezelés késlelteti-e a microalbuminuria kialakulását. Az átlagos 3,2 éves utánkövetési periódus alatt a betegek olmezartánt vagy placebót, valamint (ACE-gátlók vagy ARB-k kivételével) más vérnyomáscsökkentő szereket kaptak. Elsődleges végpontként a vizsgálat jelentős kockázatcsökkenést mutatott ki a microalbuminuria kialkulásáig eltelt idő vonatkozásában, az olmezartán javára. A vérnyomáskülönbségekkel való korrigálás után azonban ez a kockázatcsökkenés nem bizonyult statisztikailag szignifikánsnak. Az olmezartáncsoport betegeinek 8,2%-ában (2160-ból 178-ban) és a placebocsoport betegeinek 9,8%-ában (2139-ből 210-ben) fejlődött ki microalbuminuria. Másodlagos végpontként cardiovascularis esemény az olmezartánnal kezelt csoportból 96 betegnél (4,3%) és a placebóval kezelt csoportból 94 betegnél (4,2 %) fordult elő. A cardiovascularis mortalitás magasabb volt az olmezartánnal kezelt csoportban (15 beteg; 0,7%) a placebóhoz viszonyítva (3 beteg; 0,1%), jóllehet a két csoportban hasonló gyakoriságot mutatott a nem-halálos kimenetelű stroke (14 beteg; 0,6% vs. 8 beteg; 0,4%), a nem-halálos kimenetelű myocardialis infarctus (17 beteg; 0,8% vs. 26 beteg; 1,2%) és a nem-cardiovascularis mortalitás (11 beteg; 0,5% vs. 12 beteg; 0,5%) előfordulása. Az ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) vizsgálatban, azt tanulmányozták, hogy az olmezartán-kezelés csökkenti-e a végstádiumú vesebetegség előfordulási gyakoriságát diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken. A vizsgálatba bevont randomizált 577 japán és kínai, manifeszt nephropathiában szenvedő 2-típusú diabeteses betegen megfigyelték az olmezartán renalis és cardiovascularis kimenetelre gyakorolt hatásait. Az átlagos 3,1 éves utánkövetési periódus alatt a betegek olmezartánt vagy placebót, valamint más vérnyomáscsökkentő szereket kaptak, az ACE-gátlókat is beleértve. Az elsődleges összetett végpont (a szérum kreatininszint első megduplázódásáig eltelt idő, végstádiumú vesebetegség, bármilyen eredetű halálozás) az olmezartánnal kezelt csoportból 116 betegnél (41,1%) és a placebóval kezelt csoportból 129 betegnél (45,4 %) alakult ki (HR: 0,97 (95% CI: 0,75-1,24); p = 0,791). A másodlagos összetett cardiovascularis végpont 40 olmezartánnal kezelt betegnél (14,2%) és 53 placebóval kezelt betegnél (18,7%) fordult elő. Ez a másodlagos összetett cardiovasculáris végpont az alábbiakból tevődött össze: cardiovascularis halálozást 10 (3,5%) olmezartánnal kezelt betegnél és 3 (1,1%) placebóval kezelt betegnél, összmortalitást 19 (6,7%) olmezartánnal kezelt betegnél és 20 (7,0%) placebóval kezelt betegnél, nem-halálos kimenetelű stroke-ot 8 (2,8%) olmezartánnal kezelt betegnél és 11 (3,9%) placebóval kezelt betegnél, valamint nem-halálos kimenetelű myocardialis infarctust 3 (1,1%) olmezartánnal kezelt betegnél és 7 (2,5%) placebóval kezelt betegnél észleltek. A hidroklorotiazid egy tiazid-diuretikum. A tiazid-diuretikumok antihipertenzív hatásának mechanizmusa még nem teljesen ismert. A tiazidok az elektrolitok reszorpcióját befolyásolják a renalis tubularis rendszerben, azáltal, hogy fokozzák a nátrium- és kloridionok kiválasztását közel egyenlő mennyiségben. A hidroklorotiazid diuretikus hatása csökkenti a plazmatérfogatot, fokozza a plazma renin aktivitását, és fokozza az aldoszteronszekréciót, ezáltal fokozza a vizelettel történő kálium- és bikarbonátvesztést, így csökken a plazma káliumkoncentrációja. A renin-angiotenzin rendszer működését az angiotenzin II befolyásolja, ezért az angiotenzin II-receptor-antagonista együttadása kompenzálja a tiazid-diuretikum miatti káliumveszteséget. Hidroklorotiazid adása esetén a diuresis a bevételt követő körülbelül 2 óra múlva következik be, a csúcshatás kb. 4 óra elteltével várható, és a hatás kb. 6-12 órán át tart. Epidemiológiai vizsgálatok szerint a hidroklorotiaziddal történő hosszú távú monoterápia csökkenti a cardiovascularis morbiditást és mortalitást. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az olmezartán-medoxomil és hidroklorotiazid kombinációja additív hatás révén csökkenti a vérnyomást, amely hatás bármely komponens adagjának növelésével fokozható. Az összefoglaló jellegű placebokontrollos tanulmányokban azt találták, hogy az olmezartán-medoxomil/hidroklorotiazid a 20/12,5 mg-os dózis alkalmazása esetén a szisztolés/diasztolés vérnyomást 12/7 Hgmm-rel, míg a 20/25 mg-os dózis alkalmazása esetén 16/9 Hgmm-rel jobban csökkentette, mint a placebo-kezelés. Az olmezartán-medoxomil 20 mg-os adagjával nem megfelelően kontrollált betegeknek további 12,5 mg, illetve 25 mg hidroklorotiazidot adva, a 24 órás szisztolés/diasztolés vérnyomást ambuláns vérnyomás monitorozással meghatározva (Ambulatory Blood Pressure Monitoring, rövidítve: ABPM) azt találták, hogy a vérnyomás 7/5 Hgmm-rel, illetve 12/7 Hgmm-rel alacsonyabb volt, mint az olmezartán-medoxomil-monoterápia esetén. A monoterápiához képest a vérnyomás átlagos csökkenése 11/10 Hgmm és 16/11 Hgmm volt, a gyógyszer maradékhatásának időszakában. Az olmezartán-medoxomil/hidroklorotiazid kombinációs terápia hatásossága hosszú távú kezelés (egy év) folyamán is fennmarad. Az olmezartán-medoxomil-terápia megszakítása a kísérő hidroklorotiazid-terápiával vagy anélkül nem okoz "rebound" hypertoniát. Az olmezartán-medoxomil/hidroklorotiazid 40 mg/12,5 mg és 40 mg/25 mg fix kombinációkat három klinikai vizsgálatban tanulmányozták, összesen 1482 hypertoniás betegen. Egy essentialis hypertoniás betegeken végzett kettős-vak klinikai vizsgálatban hasonlították össze a Laresin Plus 40 mg/12,5 mg kombináció hatásosságát a 40 mg-os olmezartán-medoxomil- (Laresin) monoterápiával, ahol, mint elsődleges hatásossági paramétert, a diasztolés vérnyomásérték csökkenését vették alapul. Nyolc hetes kezelést követően a kombinációval kezelt csoportban a szisztolés/diasztolés vérnyomás 31,9/18,9 Hgmm-rel csökkent, míg a monoterápiával kezelteknél 26,5/15,8 Hgmm volt a csökkenés (p < 0,0001). A fenti klinikai vizsgálat kettős vak, de nem-kontrollos második fázisában a nem reagáló betegeket a 40 mg-os olmezartán-medoxomil- (Laresin) monoterápiáról Laresin Plus 40 mg/12,5 mg-os kombinációra, míg a Laresin Plus 40 mg/12,5 mg kezelésről Laresin Plus 40 mg/25 mg-ra állították át. Ezáltal további jelentős szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést értek el, azt igazolva, hogy a feltitrálás a vérnyomáskontroll javításának klinikailag jelentős eszköze. Egy másik kettős vak, randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálatban azt tanulmányozták a 8 hetes Laresin 40 mg monoterápiára nem reagáló betegeken, hogy hidroklorotiazid hozzáadása hogyan befolyásolja a kezelés hatásosságát. A betegek újabb 8 héten át vagy folytatták az Laresin 40 mg monoterápiát, vagy kiegészítésül 12,5 mg, illetve 25 mg hidroklorotiazid-kezelést kaptak. A betegek negyedik csoportja a randomizációt követően Laresin Plus 20 mg/12,5 mg kezelésben részesült. A kezelés 12,5 mg, illetve 25 mg hidroklorotiaziddal történő kiegészítése további, 5,2/3,4 Hgmm-es (p < 0,0001), illetve 7,4/5,3 Hgmm-es (p < 0,0001) szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést eredményezett a Laresin 40 mg monoterápiához viszonyítva. A Laresin Plus 20 mg/12,5 mg-mal kezelt betegeket a Laresin Plus 40 mg/12.5 mg-mal kezeltekkel összehasonlítva a magasabb hatóanyag-tartalmú kombinációs készítmény javára szisztolés vérnyomás statisztikailag szignifikáns, 2,6 Hgmm-es csökkenése volt kimutatható (p = 0,0255), a diasztolés vérnyomás 0,9 Hgmm-es csökkenése mellett. A 24 óra alatti, nappali és éjszakai diasztolés és szisztolés vérnyomásértékek átlagos változásain alapuló ambuláns vérnyomás monitorozás (ABPM) adatai megerősítették a hagyományos vérnyomásmérések eredményeit. Egy másik kettős vak, randomizált klinikai vizsgálatban összehasonlították a Laresin Plus 20 mg/25 mg és a Laresin Plus 40 mg/25 mg kombinációs kezelések hatásosságát 8 hetes Laresin 40 mg monoterápiát követően nem megfelelően kontrollált hypertoniás betegeken. A 8 hetes kombinációs kezelés a kiindulási értékhez viszonyítva szignifikánsan csökkentette a szisztolés/diasztolés vérnyomást: a Laresin Plus 20 mg/25 mg-os csoportban 17,1/10,5 Hgmm-rel, a Laresin Plus 40 mg/25 mg-os csoportban pedig 17,4/11,2 Hgmm-rel. Hagyományos vérnyomásmérést alkalmazva a két kezelési csoport közötti különbség nem volt szignifikáns, ami azzal magyarázható, hogy az angiotenzin II-receptor-antagonisták, így az olmezartán-medoxomil dózis-hatás görbéje is telítődési vagy plafoneffektust mutat. Azonban klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns különbség volt kimutatható a Laresin Plus 40 mg/25 mg kezelés javára a Laresin Plus 20 mg/25 mg kezeléshez viszonyítva a 24 órás, éjjel-nappali ABPM vizsgálattal mind szisztolés, mind a diasztolés vérnyomásértékek vonatkozásában. A Laresin Plus vérnyomáscsökkentő hatásának mértékében nem találtak klinikai szempontból fontos különbséget az életkor, nem és a diabetes-státusz tekintetében. Egyéb információk: Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] és VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) vizsgálták az ACE-gátló- és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovasculcris vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak. Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban. Nem-melanomatípusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között. Az egyik tanulmány 71 533 BCC-ben és 8629 SCC-ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1 430 833, illetve 172 462 létszámú kontrollcsoportokkal. A magas HCTZ-használat (legalább 50 000 mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható volt a következő korrigált esélyhányados (OR) értékekkel: 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) a BCC és 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis-hatás kapcsolat. Egy másik tanulmány az ajakrák (SCC) és a HCTZ közötti lehetséges összefüggést mutatta ki: 633 ajakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítottak össze egy 63 067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratégia alkalmazásával. Kumulatív dózis-hatás kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR-értékkel: 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) megemelkedett 3,9-re (3,0-4,9) magas szintű gyógyszerhasználat esetén (~25 000 mg) és az OR 7,7 (5,7-10,5) volt a legmagasabb kumulatív dózis esetén (~100 000 mg) (lásd még 4.4 pont). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás és eloszlás Olmezartán-medoxomil Az olmezartán-medoxomil prodrug. A gastrointestinalis traktusban történő felszívódás közben a vékonybél mucosában és a portális keringésben lévő észterázok hatására gyorsan átalakul a farmakológiailag aktív vegyületté, az olmezartánná. Nem átalakult olmezartán-medoxomil, illetve nem átalakult medoxomil oldallánc nem mutatható ki sem a plazmában, sem az exkrétumokban. Tabletta formában történő alkalmazását követően az olmezartán átlagos biológiai hozzáférhetősége 25,6%. Az olmezartán-medoxomil per os alkalmazását követően körülbelül 2 óra múlva éri el a plazma csúcskoncentrációt (Cmax), és az olmezartán plazmakoncentrációja hozzávetőleg lineárisan nő a dózis növelésével egyszeri 80 mg per os alkalmazott dózisig. Az olmezartán biológiai hozzáférhetőségét az étkezés csak minimálisan befolyásolja, ezért az olmezartán-medoxomil bevehető az étkezések során, illetve az étkezések közti szünetekben is. Az olmezartán farmakokinetikájában klinikai szempontból fontos nemi különbség nem tapasztalható. Az olmezartán nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez (99,7%), de klinikai szempontból alacsony a kölcsönhatás a kötésbeni leszorítás tekintetében az olmezartán és más, a plazmafehérjékhez erősen kötődő, párhuzamosan adott hatóanyagok között (ezt bizonyította, hogy az olmezartán-medoxomil és a warfarin között nem volt klinikai szempontból jelentős kölcsönhatás). Az olmezartán vérsejtekhez történő kötődése elhanyagolható. Intravénás adását követően a megoszlás átlagos térfogata alacsony (16-29 l) Hidroklorotiazid Az olmezartán-medoxomil és hidroklorotiazid kombinációban történő orális alkalmazását követően a hidroklorotiazid csúcskoncentrációjának középideje az adagolást követő 1,5-2 óra volt. A hidroklorotiazid 68%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, és a látszólagos megoszlási térfogata 0,83-1,14 l/testtömeg-kg. Biotranszformáció és elimináció Olmezartán-medoxomil Az olmezartán plazma-clearance 1,3 l/óra (CV 19%), és a máj véráramlásához képest relatíve lassú (kb. 90 l/óra). 14C-vel jelzett olmezartán-medoxomil egyszeri per os alkalmazását követően a beadott aktivitás 10-16%-a volt kimutatható a vizeletben (túlnyomó részben az adagolást követő 24 órán belül), a beadott aktivitás fennmaradó része a székletben volt kimutatható. A 25,6%-os szisztémás hozzáférhetőséget alapul véve kiszámítható, hogy a felszívódott olmezartán egy része renalis exkrécióval (kb. 40%), másik része hepatobiliaris exkrécióval (60%) távozik. Minden kimutatott radioaktivitás olmezartánhoz volt köthető. Más, jelentős metabolit nem volt kimutatható. Az olmezartán enterohepatikus körforgásban való részvétele minimális. Mivel a kiválasztott olmezartán jelentős része az epével távozik, ezért alkalmazása biliaris obstructio esetén ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Az olmezartán terminális eliminációs felezési ideje 10-15 óra között változik ismételt per os alkalmazását követően. Az egyensúlyi állapotot már az első néhány dózis alkalmazását követően eléri, és 14 napos ismételt adagolás után a hatóanyag további kumulációja nem mutatható ki. A vese-clearance körülbelül 0,5-0,7 l/óra, és független az alkalmazott dózistól. Hidroklorotiazid A hidroklorotiazid emberben nem metabolizálódik, szinte teljes mértékben a vizelettel ürül ki változatlan formában. Per os alkalmazását követően körülbelül 60%-a ürül ki 48 órán belül, változatlan formában. A vese-clearance 250-300 ml/perc. A hidroklorotiazid terminális eliminációs felezési ideje 10-15 óra. Laresin Plus A hidroklorotiazid biológiai hozzáférhetősége körülbelül 20%-kal csökken, ha olmezartán-medoxomillal együtt adják, de ennek a csökkenésnek nincs klinikai jelentősége. Az olmezartán kinetikáját hidroklorotiaziddal történő együttes adása nem befolyásolja. Farmakokinetika a speciális populációkban Idősek (65 éves vagy idősebbek) Hypertoniás betegeknél az olmezartán AUC-je egyensúlyi állapotban kb. 35%-kal volt magasabb idős betegeknél (65-75 év között), és kb. 44%-kal volt magasabb aggkorú betegeknél (? 7 év), mint a fiatalabb életkorú betegek esetén (lásd 4.2 pont). A rendelkezésre álló korlátozott mennyiségű adat azt támasztja alá, hogy a hidroklorotiazid szisztémás cleararance-e alacsonyabb mind az egészséges mind a hypertoniás időskorú betegekben, mint fiatal, egészséges önkéntesekben. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegekben az olmezartán AUC-je egyensúlyi állapotban 62%-kal, 82%-kal, illetve 179%-kal volt magasabb enyhe, középsúlyos illetve súlyos vesekárosodás esetén, az egészséges kontroll személyekkel összehasonlítva (lásd 4.2, 43. és 4.4 pontok) Enyhe, illetve közepes vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30-60 ml/perc) az olmezartán-medoxomil maximális adagja 20 mg naponta egyszer. Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) az olmezartán-medoxomil adása ellenjavallt. A hidroklorotiazid felezési ideje meghosszabbodik károsodott vesefunkcióval rendelkező betegek esetében. Májkárosodás Egyszeri per os adagolását követően az olmezartán AUC értékei 6%-kal és 65%-kal voltak magasabbak enyhe és középsúlyos májkárosodásban szenvedő betegekben, mint az egészséges kontroll alanyokban. Az olmezartán fehérjékhez nem kötött frakciója az adagolást követő 2 óra elteltével 0,26% volt egészséges alanyokban, 0,34% volt enyhe és 0,41% volt közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben. Ismételt adagolását követően az olmezartán AUC értékei ugyancsak 65%-kal voltak magasabbak középsúlyos májkárosodásban szenvedő betegekben, az egészséges kontroll alanyokhoz viszonyítva. Az olmezartán közepes Cmax értékei hasonlóak voltak májkárosodott és egészséges egyének esetében. Közepes májkárosodás esetén naponta egyszer 10 mg olmezartán-medoxomil kezdőadag ajánlott, és a maximális adag nem haladhatja meg a napi egyszeri 20 mg-ot. Az olmezartán-medoxomilt nem tanulmányozták súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pontok). A májkárosodás nem befolyásolja jelentősen a hidroklorotiazid farmakokinetikáját. Gyógyszerkölcsönhatások Epesavkötő koleszevelám 40 mg olmezartán-medoxomil és 3750 mg koleszevelám-hidroklorid egyidejű alkalmazása egészséges egyéneknél 28%-kal csökkentette az olmezartán Cmax- és 39%-kal az olmezartán AUC-értékét. Kisebb hatás volt megfigyelhető, ha az olmezartán-medoxomilt 4 órával a koleszevelám-hidroklorid bevétele előtt alkalmazták, ekkor a Cmax értéke 4%-kal, az AUC értéke pedig 15%-kal csökkent. Az olmezartán eliminációs félideje 50-52%-kal csökkent, függetlenül attól, hogy az olmezartán-medoxomilt egyidejűleg vagy 4 órával a koleszevelám-hidroklorid bevétele előtt alkalmazták, (lásd 4.5 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az olmezartán-medoxomil/hidroklorotiazid toxicitási potenciálját 6 hónapig tartó ismételt per os dózisú toxicitási vizsgálatokban tanulmányozták patkányokban és kutyákban. Az egyes hatóanyagoknak, hasonlóan az ebbe az osztályba tartozó egyéb gyógyszerekhez, a kombináció fő toxikológiai célszerve a vese volt. Az olmezartán-medoxomil/hidroklorotiazid kombinációja funkcionális elváltozásokat okozott a vesében (emelkedett szérum karbamidnitrogén- és kreatinin-értékek). Magas dózisok tubularis degenerációt és regenerációt okoztak a patkányok és kutyák veséiben, valószínűsíthetően a renalis hemodinamikai változások következtében (a hypotonia miatt csökkent renalis perfúzió tubularis hypoxiával és tubularis sejtdegenerációval). Ezen kívül az olmezartán-medoxomil/hidroklorotiazid kombináció a vörösvértestekkel kapcsolatos paraméterek csökkenését eredményezte (vörösvértestszám, hemoglobin és hematokrit), valamint csökkent a szív tömege is patkányokban. Ezeket a hatásokat más AT1-receptor-antagonisták és ACE-inhibitorok alkalmazása esetén is leírták, és a magas dózisú olmezartán-medoxomil farmakológiai hatásával hozhatók összefüggésbe. Emberben nincs jelentősége a javasolt terápiás dózisok alkalmazása esetén. A genotoxicitási vizsgálatokban az olmezartán és hidroklorotiazid kombinációja, valamint a hatóanyagok önmagukban nem mutattak klinikai szempontból jelentős genotoxikus aktivitást. Az olmezartán-medoxomil és hidroklorotiazid kombináció karcinogén potenciálját még nem vizsgálták. Az olmezartán-medoxomil/hidroklorotiazid kombinációval kezelt egerekben és patkányokban a teratogenitás bizonyítékát nem találták. Ahogy az ebbe az osztályba tartozó gyógyszerektől várható, patkányokban foetotoxicitás volt tapasztalható, a foetusok súlya alacsonyabb volt, ha a gestatio idején olmezartán-medoxomil/hidroklorotiazid kombinációs kezelésben | 
