Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos szemcsepp. Tiszta, enyhén viszkózus, színtelen vizes oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóActavis Group PTC ehf. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 20 mg dorzolamidot (dorzolamid-hidroklorid formájában) és 5 mg timololt (timolol-maleát formájában) tartalmaz milliliterenként. Ismert hatású segédanyagok: az oldatos szemcsepp 0,075 mg benzalkónium-kloridot tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása mannit (E421) hidroxietilcellulóz, nátrium-citrát (E331) nátrium-hidroxid (E524) (a pH beállításához) benzalkónium-klorid injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A Kiranol az emelkedett intraocularis nyomás (IOP) kezelésére javallt nyitott zugú glaucomában vagy pseudoexfoliativ glaucomában szenvedő betegeknél, amennyiben a lokális béta-blokkoló monoterápia nem elégséges. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az ajánlott adag napi kétszer 1 csepp Kiranol az érintett szem(ek) kötőhártyazsákjába. Amennyiben egyéb lokális szemészeti gyógyszert is alkalmaznak párhuzamosan, a másik készítményt legalább 10 perc elteltével kell becseppenteni. Az alkalmazás módja A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy használat előtt mossanak kezet, illetve, hogy ne érintsék meg az adagolótartály cseppentőjével a szemet vagy a környező képleteket. Biztosítani kell a megfelelő adagolást, ezért tilos kitágítani a cseppentő nyílását. A betegeket arról is tájékozatni kell, hogy nem megfelelő alkalmazás esetén a szemészeti oldatok az általánosan előforduló, igazoltan szemfertőzéseket okozó baktériumokkal szennyeződhetnek. A fertőzött oldat használata súlyos szemkárosodást, és ennek következményeként látásvesztést okozhat. Csökken a szisztémás felszívódás, ha nasolacrimalis occlusiót alkalmaz, illetve ha a szemhéjakat 2 percig lecsukja a beteg. Ez a szisztémás mellékhatások mérséklődését és a helyi hatás erősödését eredményezheti. A betegeket tájékoztatni kell a tartály helyes használatáról. Használati útmutató: 1. A tartály nyakán lévő biztonsági zárszalagnak sértetlennek kell lennie a gyógyszer első alkalmazását megelőzően. Bontatlan tartály esetén is szabályos, ha a tartály és a kupak között rés van. 2. A tartály kupakját le kell venni. 3. A beteg hajtsa hátra a fejét, és finoman húzza le az alsó szemhéját, hogy a szemhéj és a szem között kis tasak képződjék. 4. A beteg fordítsa meg a tartályt, és addig nyomja össze, amíg egyetlen cseppet a szemébe cseppent. A CSEPPENTŐ CSÚCSA NEM ÉRINTKEZHET A SZEMMEL VAGY A SZEMHÉJJAL! 5. A betegnek be kell csuknia a szemét, és az ujjával kb. 2 percig nyomnia kell a szem belső sarkát a szisztémás felszívódás csökkentése érdekében. 6. Ha erre szükség van meg kell ismételni a 3 - 5. lépéseket a másik szem esetében is. 7. A használatot követően a kupakot azonnal vissza kell helyezni, és a tartályt le kell zárni. Gyermekek és serdülők A hatásosságot gyermekgyógyászati betegek esetében nem bizonyították.. A gyógyszer biztonságosságát 2 év alatti gyermekek esetében még nem állapították meg. (A 2-6 éves gyermekekre vonatkozó gyógyszerbiztonságossági adatokat lásd az 5.1 pontban.) Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A Kiranol ellenjavallt az alábbi betegségben szenvedőknél: • Reaktív légúti betegség - beleértve a jelenleg fennálló vagy az anamnézisben szereplő asthma bronchialét és súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegséget. • Sinus bradycardia, sick sinus szindróma, sino-atrialis blokk, pacemaker-rel nem szabályozott másod- vagy harmadfokú atrioventricularis blokk, tünettel járó szívelégtelenség, cardiogen sokk. • Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc), vagy hyperchloraemias acidózis. • A készítmény hatóanyagá(gai)val vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység. A fentiek az összetevőkből adódnak, és nem a kombinációs készítmény egyedi sajátosságai. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Cardiovascularis/respiratoricus reakciók Egyéb, helyileg alkalmazott szemészeti készítményekhez hasonlóan, a dorzolamid/timolol is felszívódik szisztémásan. A béta-adrenerg komponens timolol hatására ugyanolyan jellegű cardiovascularis, pulmonális és egyéb mellékhatások fordulhatnak elő, mint amilyenek a szisztémás béta-adrenerg-blokkoló készítmények esetében tapasztalhatók. Lokális, szemészeti alkalmazást követően a szisztémás gyógyszer-mellékhatások előfordulási gyakorisága kisebb, mint szisztémás alkalmazás esetében. A szisztémás felszívódás csökkentését lásd a 4.2 pontban. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek A cardiovascularis megbetegedésben (pl. coronaria-betegségben, Prinzmetal-anginában és szívelégtelenségben) szenvedő betegeknél az egyidejűleg béta-blokkolókkal végzett vérnyomáscsökkentő-terápiát nagyon alaposan át kell gondolni és esetleg megfontolandó egy másik hatóanyaggal végzett kezelés. A cardiovascularis betegségben szenvedőknél figyelni kell az állapotromlás jeleit és a mellékhatások jelentkezését. A vezetési időre gyakorolt negatív hatásuk miatt béta-blokkolók csak kellő körültekintés mellett adhatók az elsőfokú szívblokkban szenvedő betegeknek. Érbetegségek és tünetek Ugyancsak kellő óvatossággal kezelendők a súlyos perifériás keringési zavarban/betegségben (pl. Raynaud-kór vagy Raynaud-szindróma súlyos esetei) szenvedő betegek. Légzőrendszeri betegségek és tünetek Néhány, szemészeti célokra alkalmazott béta-blokkoló alkalmazását követően légzőszervi reakciókat jelentettek, beleértve az asthmás betegeknél bronchospasmus következtében bekövetkező halált. A dorzolamid/timolol kellő óvatossággal és csak akkor alkalmazható enyhe/közepesen súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő betegeknél, ha a potenciális előnyök felülmúlják a potenciális kockázatokat. Májkárosodás Ezt a készítményt nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegek esetében, ezért ezeknél a betegeknél csak kellő körültekintés mellett lehet alkalmazni. Immunológia és túlérzékenység Mint az egyéb, lokálisan alkalmazott szemészeti készítmények esetében, ennél a gyógyszernél is fennáll a szisztémás felszívódás lehetősége. A dorzolamid a szulfonamidokra jellemző szulfonamid csoportot tartalmaz, ezért helyi alkalmazás mellett is előfordulhatnak a szisztémásan alkalmazott szulfonamidokra jellemző mellékhatások, beleértve ebbe az olyan súlyos reakciókat, mint a Stevens-Johnson-szindróma és a toxicus epidermalis necrolysis. Ha súlyos reakciók vagy túlérzékenységi reakció tünetei jelennek meg, a készítmény alkalmazását abba kell hagyni. A dorzolamid-hidroklorid szemcseppeknél megfigyeltekhez hasonló, lokális szemészeti mellékhatásokat tapasztaltak ezen gyógyszerkészítmény alkalmazása során. Amennyiben ilyen reakciók következnek be, mérlegelni kell a készítmény alkalmazásának felfüggesztését. Anafilaxiás reakciók Azok a betegek, akik béta-blokkolót szednek, és az anamnézisükben atópia vagy súlyos anafilaxiás reakció szerepel különböző allergénnel szemben, érzékenyebbek lehetnek az ilyen allergének ismételt expozíciójára, és előfordulhat, hogy nem reagálnak az anafilaxiás reakciók kezelése során alkalmazott szokásos adrenalin-dózisokra. Egyidejű alkalmazás Mind a szembelnyomást csökkentő, mind az ismert szisztémás béta-blokkoló hatás fokozódhat, ha a timololt olyan betegeknek adják, akik már szisztémás béta-blokkoló kezelésben részesülnek,. Ezen betegek reakcióját szoros megfigyelés alatt kell tartani. Kétféle lokális béta-adrenerg-blokkoló készítmény alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). A dorzolamid orális karboanhidráz-gátlókkal történő együttes alkalmazása nem ajánlott. A kezelés leállítása A szisztémás béta-blokkolókhoz hasonlóan, amennyiben a szemészeti timolol adását szívkoszorúér-megbetegedésben szenvedő betegeknél kell leállítani, ezt csak fokozatosan lehet elvégezni. A béta-blokád további hatásai Hypoglykaemia/diabetes A béta-blokkolók csak kellő óvatosság mellet adhatók a spontán hypoglykaemia veszélyének kitett vagy a labilis diabetesben szenvedő betegeknek, mivel a béta-blokkolók elfedhetik az akut hypoglykaemia jeleit és tüneteit. A béta-blokkolókkal folytatott terápia elfedheti a hyperthyreoidismus egyes jeleit. A béta-blokkoló-kezelés hirtelen felfüggesztése a tünetek súlyosbodását válthatja ki. A cornea megbetegedései A szemészeti célokra alkalmazott béta-blokkolók a szemek szárazságát okozhatják. Cornea-betegségekben szenvedő betegeket óvatossággal kell kezelni. Műtéti anaesthesia Béta-blokkolót tartalmazó szemészeti készítmények gátolhatják a szisztémás béta-agonisták, pl. az adrenalin hatását. Az aneszteziológust tájékoztatni kell, ha a beteget timolollal kezelik. A béta-blokkoló-kezelés súlyosbíthatja a myasthenia gravis tüneteit. A karboanhidráz-gátlás további hatásai Az orális karboanhidráz-gátlókkal végzett kezelést összefüggésbe hozták a sav-bázis egyensúlyzavar következtében kialakuló urolithiasissal, főként olyan betegeknél, akiknek korábban már volt vesekövük. Bár a dorzolamid/timolol oldatos szemcsepp alkalmazása során nem figyeltek meg sav-bázis egyensúlyzavarokat, ritkán urolithiasisról számoltak be. Mivel a készítmény egy olyan helyileg alkalmazott karboanhidráz-gátlót tartalmaz, amely szisztémásan is felszívódik, azon betegek, akiknek anamnézisében vesekövesség szerepel, az urolithiasis fokozott kockázatának lehetnek kitéve ezen készítmény alkalmazása alatt. Egyéb figyelmeztetések Akut zárt zugú glaucomában szenvedő betegek kezelésében a szemészeti hipotenzív szerek mellett más terápiás beavatkozások is szükségesek. Ezt a készítményt nem vizsgálták akut zárt zugú glaucomában szenvedő betegeknél. Cornealis oedemáról és visszafordíthatatlan cornealis dekompenzációról számoltak be dorzolamid alkalmazása során olyan betegeknél, akik már a kezelést megelőzően is krónikus szaruhártya-betegségben szenvedtek és/vagy korábban intraocularis műtéten estek át. Alacsony endothelsejtszámú betegek esetében a cornea-oedema kialakulásának lehetősége fokozott. Ilyen betegek esetében a dorzolamid/timolol csak kellő óvatossággal alkalmazható. Choroidea-leválást írtak le a filtrációs műtéteket követő csarnokvíz-termelést gátló (pl. timolollal vagy acetazolamiddal végzett) kezelés során. Az egyéb glaucoma elleni gyógyszerek alkalmazásakor megfigyeltekhez hasonlóank, tartós kezelést követően néhány beteg kisebb mértékben reagál a szemészeti timolol-maleát által kifejtett a gyógyszerhatásra. Mindazonáltal klinikai vizsgálatokban, melyek során 164 beteget legalább három évig követtek nyomon, az intraocularis nyomás kiinduláskori stabilizálását követően nem figyeltek meg szignifikáns változást az átlagos intraocularis nyomásban. Benzalkónium-klorid A Kiranol oldatos szemcsepp 0,075 mg/ml benzalkónium-kloridot tartalmaz tartósítószerként. A benzalkónium-klorid felszívódhat a lágy kontaktlencsékbe, és megváltoztathatja a kontaktlencsék színét. A gyógyszer alkalmazása előtt a kontaktlencsét ki kell venni, és csak 15 perc múlva lehet visszahelyezni (lásd 4.2 pont). A benzalkónium-klorid a jelentések alapján szemirritációt, valamint a szemszárazságra utaló tüneteket okoz, és hatással lehet a könnyfilmre és a szaruhártya felszínére is. Szemszárazságban szenvedő betegeknél, és azoknál, akiknél a szaruhártya sérülhet, alkalmazása körültekintést igényel. Hosszan tartó alkalmazás esetén a betegek állapotát folyamatosan figyelemmel kell kísérni. Gyermekek és serdülők Lásd 5.1 pont. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Az olyan mellékhatások, mint pl. a homályos látás, néhány betegnél befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és/vagy gépkezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A dorzolamid/timolol oldatos szemcsepp véletlen vagy szándékos lenyeléséből adódó túladagolásról nincs humán adat. Tünetek Leírtak véletlen timolol-maleát-szemcsepp-túladagolást, amely a szisztémás béta-adrenerg-blokkoló gyógyszereknél tapasztaltakhoz hasonlóan szisztémás hatásokhoz, szédüléshez, fejfájáshoz, légszomjhoz, bradycardiához, bronchospasmushoz és szívmegálláshoz vezetett. A dorzolamid túladagolása esetén várható leggyakoribb jelek és tünetek az elektrolit-egyensúly zavarai, acidózisos állapot kialakulása és esetleg központi idegrendszeri hatások. A dorzolamid-hidroklorid véletlen vagy szándékos lenyeléséből adódó túladagolásáról csak kevés humán adat áll rendelkezésre. Lenyelés esetén aluszékonyságot jelentettek. Helyi alkalmazás után a következőkről számoltak be: hányinger, szédülés, fejfájás, fáradtság, rendellenes álmok és dysphagia. Kezelés Tüneti és szupportív kezelést kell alkalmazni. A szérum-elektrolitszinteket (főleg a káliumot) és a vér pH-ját monitorozni kell. Vizsgálatok kimutatták, hogy a timolol nehezen dializálható. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A dorzolamid/timolol-lal nem végeztek specifikus gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat. Klinikai vizsgálatokban a ezt a készítményt a következő szisztémás gyógyszerekkel alkalmazták együtt mellékhatásokra utaló bizonyítékok jelentkezése nélkül: ACE-gátlók, kalciumcsatorna-blokkolók, diuretikumok, nem szteroid gyulladásgátlók, beleértve az aszpirint is, valamint hormonkészítmények (pl. ösztrogén, inzulin, tiroxin). Additív hatás következtében hypotonia és/vagy kifejezett bradycardia léphet fel, ha a béta-blokkoló tartalmú szemcseppel egyidejűleg orális kalcium-csatorna blokkolókat, katekolamin-depletáló szereket vagy beta-adrenerg-blokkolókat, antiarrhythmiás gyógyszereket (beleértve az amiodaront is), digitáliszglikozidokat, paraszimpatomimetikumokat, guanetidint, narkotikumokat, továbbá monoaminoxidáz-gátlókat (MAO-gátlók) alkalmaznak. Potenciális szisztémás béta-blokádot (pl. csökkent szívfrekvencia, depresszió) is leírtak CYP2D6-inhibitorokkal (pl. kinidin, fluoxetin, paroxetin) és timolollal történő együttes kezelés során. Annak ellenére, hogy a Kiranol önmagában csupán kismértékben vagy egyáltalán nincs hatással a pupilla méretére, néhány esetben mydriasisról számoltak be szemészeti béta-blokkolók és adrenalin együttes alkalmazása során. A béta-blokkolók fokozhatják az antidiabetikumok hypoglikaemiás hatását. A per os alkalmazott béta-adrenerg-blokkolók súlyosbíthatják a klonidin visszavonása miatt kialakuló "rebound" hypertoniát. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A dorzolamid/timolollal kapcsolatos klinikai vizsgálatokban észlelt mellékhatások megegyeztek a dorzolamid-hidroklorid és/vagy timolol-maleát esetében korábban megfigyeltekkel. Klinikai vizsgálatokban 1035 beteget kezeltek dorzolamid/timolollal. Az összes beteg közül mintegy 2,4% hagyta abba a dorzolamid/timolol-kezelést lokális szemészeti mellékhatások miatt. A betegek mintegy 1,2%-a hagyta abba a kezelést lokális allergiára vagy túlérzékenységre utaló mellékhatások miatt (mint pl. szemhéjgyulladás vagy conjunctivitis). Egyéb, lokálisan alkalmazott szemészeti gyógyszerekhez hasonlóan a timolol is felszívódik a szisztémás keringésbe. Ez hasonló nemkívánatos hatásokat idézhet elő, mint amilyeneket a szisztémás béta-blokkolóknál tapasztaltak. Lokális, szemészeti alkalmazást követően a szisztémás gyógyszer-mellékhatások előfordulási gyakorisága kisebb, mint szisztémás alkalmazás esetében. A klinikai vizsgálatok során, illetve a forgalomba hozatalt követően a következő mellékhatásokat jelentették a dorzolamid/timolollal vagy valamely komponensével kapcsolatban: [nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - ?1/10), nem gyakori (?1/1000 - ?1/100), ritka (?1/10 000 - ?1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)]. Immunrendszeri betegségek és tünetek Dorzolamid/timolol oldatos szemcsepp: Ritka: szisztémás allergiás reakciók jelei és tünetei, beleértve az angiooedemát, urticariát, pruritust, bőrkiütést és anafilaxiás reakciót is. Timolol-maleát oldatos szemcsepp: Ritka: szisztémás allergiás reakciók jelei és tünetei, beleértve az angiooedemát, urticariát, lokalizált és generalizált bőrkiütést és anafilaxiás reakciót is. Nem ismert: pruritus** Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Timolol-maleát oldatos szemcsepp: Nem ismert: hypoglykaemia** Pszichiátriai betegségek és tünetek Nem gyakori: depresszió* Ritka: insomnia*, rémálmok*, emlékezetkiesés Nem ismert: érzékcsalódás** Idegrendszeri betegségek és tünetek: Dorzolamid-hidroklorid oldatos szemcsepp: Gyakori: fejfájás* Ritka: szédülés*, paraesthesia* Timolol-maleát oldatos szemcsepp: Gyakori: fejfájás* Nem gyakori: szédülés*, syncope Ritka: paraesthesia*, myasthenia gravis jeleinek és tüneteinek súlyosbodása, csökkent libidó*, cerebrovascularis történés*, cerebralis ischemia Szembetegségek és szemészeti tünetek Dorzolamid/timolol oldatos szemcsepp Nagyon gyakori: égő és szúró érzés, Gyakori: kötőhártya-belövelltség, homályos látás, corneaerosio, szemviszketés, könnyezés Dorzolamid-hidroklorid oldatos szemcsepp: Gyakori: szemhéjgyulladás*, szemhéj-irritáció* Nem gyakori: iridocyclitis* Ritka: szemirritáció, beleértve a szem belövelltségét is*, fájdalom a szemben*, szemhéjvarasodás*, átmeneti myopia (amely oldódik a terápia abbahagyásakor), corneaoedema*, ocularis hypotonia*, choroidea-leválás (filtrációs műtétet követően)* Nem ismert: idegentestérzés a szemben** Timolol-maleát oldatos szemcsepp: Gyakori: szemirritáció jelei és tünetei (pl. égő, szúró, viszkető érzés, fokozott könnyelválasztás, vörösödés), többek között blepharitis*, keratitis*, csökkent cornea-érzékenység, és szemszárazság* Nem gyakori: látászavarok, beleértve a fénytörésváltozást is (néhány esetben a mioticus terápia visszavonása miatt)* Ritka: ptosis, diplopia, érhártyaleválás (filtrációs műtétet követően) * (lásd 4.4 pont) Nem ismert: viszketés, könnyezés, vörösség, homályos látás, corneaerosio** A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Timolol-maleát oldatos szemcsepp: Ritka: tinnitus* Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Timolol-maleát oldatos szemcsepp: Nem gyakori: bradycardia* Ritka: mellkasi fájdalom*, palpitatio*, oedema*, arrhythmia*, pangásos szívelégtelenség*, szívmegállás*, szívblokk* Nem ismert: atrioventricularis blokk és szívelégtelenség** Dorzolamid-hidroklorid oldatos szemcsepp: Nem ismert: palpitatio**, tachycardia Érbetegségek és tünetek Timolol-maleát oldatos szemcsepp: Nem gyakori: syncope* Ritka: hypotensio*, cerebralis ischemia, claudicatio, Raynaud-jelenség, hideg kéz és láb* Dorzolamid-hidroklorid oldatos szemcsepp: Nem ismert: hypertensio Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Dorzolamid/timolol oldatos szemcsepp Gyakori: sinusitis Ritka: légszomj, légzési elégtelenség, rhinitis, bronchospasmus Dorzolamid-hidroklorid oldatos szemcsepp Ritka: orrvérzés* Nem ismert: dyspnoe** Timolol-maleát oldatos szemcsepp Nem gyakori: dyspnoe * Ritka: bronchospasmus (főleg korábban fennálló bronchospasticus kórkép esetén)*, légzési elégtelenség, köhögés* Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Dorzolamid/timolol oldatos szemcsepp Nagyon gyakori: dysgeusia Dorzolamid-hidroklorid oldatos szemcsepp: Gyakori: hányinger* Ritka: torok irritáció, szájszárazság* Timolol-maleát oldatos szemcsepp Nem gyakori: hányinger*, dyspepsia * Ritka: hasmenés, szájszárazság* Nem ismert: ízérzészavar, hasi fájdalom és hányás** A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Dorzolamid/timolol oldatos szemcsepp: Ritka: contact dermatitis, Stevens-Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis Dorzolamid-hidroklorid oldatos szemcsepp: Ritka: bőrkiütés* Timolol-maleát oldatos szemcsepp: Ritka: alopecia*, psoriasiform bőrkiütés, vagy psoriasis fellángolása* Nem ismert: bőrkiütés** A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: Timolol-maleát oldatos szemcsepp: Ritka: szisztémás lupus erythematosus Nem ismert: myalgia** Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Dorzolamid/timolol oldatos szemcsepp Nem gyakori: urolithiasis A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Timolol-maleát oldatos szemcsepp: Ritka: Peyronie-kór*, csökkent libidó Nem ismert: szexuális funkciózavar** Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Dorzolamid-hidroklorid oldatos szemcsepp: Gyakori: kimerültségérzés/fáradtságérzés* Timolol-maleát oldatos szemcsepp: Nem gyakori: kimerültségérzés/fáradtságérzés* * Ezeket a mellékhatásokat a forgalomba hozatalt követően a dorzolamid/timolol oldatos szemcseppnél is megfigyelték. **További mellékhatások, melyeket béta-blokkoló tartalmú szemészeti készítményekkel kapcsolatosan figyeltek meg, így dorzolamid/timolol alkalmazása során is jelentkezhetnek Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Glaucoma-ellenes szerek és miotikumok, béta-blokkolók, Timolol kombinációk ATC kód: S01E D51 Hatásmechanizmus A dorzolamid/timolol oldatos szemcsepp két hatóanyagot tartalmaz: dorzolamid-hidrokloridot és timolol-maleátot. Mindkét hatóanyag a csarnokvíz-termelés mérséklésével, de különböző hatásmechanizmussal csökkenti az emelkedett szembelnyomást. A dorzolamid-hidroklorid a humán karboanhidráz-II hatékony gátlója. A karboanhidráz gátlása a szem ciliáris nyúlványaiban csökkenti a csarnokvíz termelését, valószínűleg a hidrogén-karbonát-ionok képződésének lassításával, aminek következménye a nátrium- és folyadéktranszport csökkenése. A timolol-maleát egy nem szelektív béta-adrenerg-receptor-blokkoló anyag. A timolol-maleát intraocularis nyomáscsökkentő hatásának pontos mechanizmusát eddig nem tisztázták, habár egy fluoresceinnel végzett, valamint további tonográfiás vizsgálatok arra utalnak, hogy a hatás elsősorban a csökkent csarnokvíz-képződéssel van kapcsolatban. Néhány vizsgálatban azonban a csarnokvíz-elfolyás enyhe növekedését is megfigyelték. A két hatóanyag összetett hatása nagyobb szembelnyomás csökkenést eredményez, mint bármelyik hatóanyag külön-külön alkalmazva. Lokális alkalmazást követően a készítmény csökkenti az emelkedett szembelnyomást függetlenül attól, hogy az glaucomával kapcsolatban, vagy egyéb okból kifolyólag alakult ki. Az emelkedett szembelnyomás az egyik fő rizikófaktor a nervus opticus-károsodás és a glaukómás látótérkiesés patogenezisében. Ez a készítmény a szembelnyomást a mioticumok jellemző mellékhatásai, az éjszakai látáscsökkenés, alkalmazkodási görcs és pupillaszűkület nélkül csökkenti. Farmakodinámiás hatások Klinikai hatások: Felnőtt betegek Legfeljebb 15 hónapig tartó klinikai vizsgálatokat végeztek, hogy összehasonlítsák a napi kétszeri (reggel és este adagolt) dorzolamid/timolol oldatos szemcsepp szembelnyomás-csökkentő hatását, a külön, illetve együttesen adagolt 0,5%-os timolol- és 2,0%-os dorzolamid-oldattal, olyan magas szembelnyomású vagy glaucomás betegeknél, akiknél megfelelőnek bizonyult az együttes terápia alkalmazása. Ebbe beleértendők mind a nem kezelt, mind a timolol-monoterápiával nem megfelelően beállított betegek. A betegek nagy részét lokális béta-blokkoló-monoterápiával kezelték a vizsgálatba való bevonás előtt. A kombinált vizsgálatok analízise szerint a naponta kétszer adott dorzolamid/timolol oldatos szemcsepp szembelnyomást csökkentő hatása nagyobb volt, mint a naponta háromszor adott 2,0%-os dorzolamid- vagy a naponta kétszer adott 0,5%-os timolol-oldattal végzett monoterápiáé. A naponta kétszer alkalmazott dorzolamid/timolol oldatos szemcsepp szembelnyomást csökkentő hatása megegyezett az együttesen naponta kétszer adagolt dorzolamid és timolol hatásával. A naponta kétszer alkalmazott dorzolamid/timolol oldatos szemcsepp szembelnyomást csökkentő hatása az egész nap során kimutatható volt, és megmaradt a hosszú távú alkalmazás során is. Gyermekek és serdülők Egy, három hónapos, kontrollos vizsgálatot végeztek, amelynek elsődleges célja a 2%-os dorzolamid-hidroklorid szemészeti oldat biztonságosságának dokumentálása volt 6 év alatti gyermekeknél. Ezen vizsgálat során, amely 30, olyan, hat év alatti, de legalább kétéves vagy kétévesnél idősebb gyermek bevonásával készült, akiknél az emelkedett szembelnyomás nem volt megfelelően kezelhető dorzolamid- vagy timolol-monoterápiával, a betegek dorzolamid/timolol oldatos szemcseppet kaptak a vizsgálat nyílt szakaszában. A hatásosságot ezeknél a betegeknél nem állapították meg. Ebben a kis csoportban, amelyben 19 gyermek fejezte be a vizsgálatot, a dorzolamid/timolol oldatos szemcsepp napi kétszeri adását általában jól tolerálták. 11 beteg szakította meg a részvételt sebészeti beavatkozás, gyógyszerváltás vagy egyéb ok miatt. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Dorzolamid-hidroklorid: Az orális karboanhidráz-gátlókkal szemben a dorzolamid-hidroklorid helyi alkalmazása lehetővé teszi, hogy a hatóanyag közvetlenül a szemben fejtse ki hatásait lényegesen alacsonyabb adagokban, és ezért kisebb szisztémás érintettséggel. Klinikai vizsgálatokban ez azt eredményezte, hogy a szembelnyomás, az orális karboanhidráz-gátlókra jellemző sav-bázis egyensúlyzavar vagy elektrolitszint-változások nélkül csökkent. Helyileg adagolva a dorzolamid bejut a szisztémás keringésbe. A helyi alkalmazást követő szisztémás karboanhidráz-gátlás megítélése érdekében megmérték a hatóanyag és a metabolit koncentrációt a vörösvérsejtekben és a plazmában, valamint meghatározták a karboanhidráz-gátlás mértékét a vörösvérsejtekben. A dorzolamid hosszan tartó adagolásakor fölhalmozódik a vörösvérsejtekben a karboanhidráz-II-höz (CA-II) való szelektív kötődés miatt, a plazmában lévő szabad hatóanyag koncentrációja azonban nagyon alacsony maradt. Az anyavegyület egyetlen N-dezetil-metabolittá alakul át, amely kevésbé hatékonyan gátolja a CA-II-t, viszont gátol egy kevésbé aktív izoenzimet is (CA-I-et). A metabolit felhalmozódik a vörösvérsejtekben is, ahol elsősorban a CA-I-hez kötődik. A dorzolamid mérsékelten kötődik a plazmafehérjékhez (kb. 33%-ban). A dorzolamid elsősorban a vizelettel ürül, változatlan formában, csakúgy, mint a metabolitja. Az adagolás befejezése után a dorzolamid nem lineárisan mosódik ki a vörösvérsejtekből, aminek eredményeként a hatóanyag koncentrációjának kezdeti gyors esését egy lassúbb eliminációs fázis követi, négy hónap felezési idővel. Amikor a hosszú távú helyi alkalmazás utáni maximális szisztémás expozíció szimulálására per os adták a dorzolamidot, 13 héten belül érték el a dinamikus egyensúlyi állapotot. Dinamikus egyensúlyi állapotban a plazmában gyakorlatilag nem volt szabad hatóanyag vagy metabolit. A karboanhidráz-gátlás a vörösvérsejtekben kisebb mértékű volt, mint ami a vesefunkcióra vagy a légzésre gyakorolt farmakológiai hatáshoz feltételezhetően szükséges. Hasonló farmakokinetikai eredményeket kaptak a dorzolamid-hidroklorid tartós, helyi adagolása után is. Bár néhány idősebb, vesekárosodásban szenvedő betegnél (becsült kreatinin-clearance 30-60 ml/perc) magasabb volt a metabolit-koncentráció a vörösvérsejtekben, sem a karboanhidráz-gátlás, sem a klinikailag szignifikáns szisztémás mellékhatások terén nem volt tapasztalható közvetlenül ennek tulajdonítható jelentős különbség. Timolol-maleát: Egy, hat fő bevonásával folytatott, a készítmény szabad plazmakoncentrációját elemző vizsgálatban a timolol-expozíciót 0,5%-os timolol-maleát-szemcsepp napi kétszeri adását követően határozták meg. Az átlagos csúcskoncentráció a plazmában a reggeli adagolást követően 0,46 ng/ml, a délutáni cseppentés után 0,35 ng/ml volt. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az összetevők biztonságossági profilja egyaránt jól ismert a szemet és a szervezet egészét illetően. Dorzolamid Nyulaknál a dorzolamid maternotoxikus adagjai metabolikus acidózist és a csigolyatestek malformációját okozták. Timolol Az állatkísérletek nem mutattak teratogén hatást. Ezen kívül, lokálisan dorzolamid-hidroklorid és timolol-maleát szemcseppel, vagy együttesen adagolt dorzolamid-hidrokloriddal és timolol-maleát szemészeti oldattal kezelt kísérleti állatokban nem észleltek szemre gyakorolt mellékhatást. In vivo és in vitro vizsgálatok egyik hatóanyagnál sem mutattak ki mutagén hatást. Ezért a terápiás dózisú dorzolamid/timolol oldatos szemcsepp adása során nem várható szignifikáns humán biztonságossági kockázat. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Fehér, átlátszatlan, MDPE szemcseppentő tartály LDPE cseppentő feltéttel, és HDPE csavaros tetővel, és biztonsági zárógyűrűvel ellátva, dobozban. 1, 3 vagy 6 db 5 ml-es tartály dobozonként. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II./1 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási hőmérsékletet. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. Az első felbontás után 28 nap. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Actavis Group PTC ehf. Dalshraun 1 220 Hafnarfjordur Izland 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-21778/01 1×5 ml OGYI-T-21778/02 3×5 ml OGYI-T-21778/03 6×5 ml 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. július 20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. április 6. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. június 29. 2 OGYÉI/51139/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A dorzolamid/timolol terhesség alatt nem alkalmazható. Dorzolamid Terhesség alatt történő alkalmazására vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő klinikai adat. Maternotoxikus dózisokkal kezelt nyulaknál a dorzolamid teratogén hatást mutatott (lásd 5.3 pont). Timolol A timolol terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő információ. A timololt a terhesség alatt nem szabad alkalmazni, kivéve, ha az egyértelműen szükséges. A szisztémás felszívódás csökkentésére lásd a 4.2 pontot. Az epidemiológiai vizsgálatok nem igazoltak fejlődési rendellenességeket okozó hatásokat, de a méhen belüli fejlődés lelassulásának kockázatát mutatták ki, amikor a béta-blokkolókat per os alkalmazták. Ezen kívül béta-blokád jeleit és tüneteit (pl. bradycardia, hypotonia, respiratoricus distress és hypoglykaemia) figyelték meg azoknál az újszülötteknél, akiknél az anya egészen a szülésig kapott a béta-blokkolót. Amennyiben a készítményt a szülés idejéig alkalmazzák, az újszülöttet élete első napjaiban szoros megfigyelés alatt kell tartani. Szoptatás Dorzolamid Nem ismert, hogy a dorzolamid kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Dorzolamiddal kezelt szoptató patkányok utódainál a testtömeg-gyarapodás lelassulását figyelték meg. Timolol A béta-blokkolók kiválasztódnak az anyatejbe. A szemcsepp formájában, terápiás dózisokban alkalmazott timolol esetében azonban nem valószínű, hogy olyan mennyiség jelenne meg az anyatejben, ami a csecsemőnél a béta-blokád klinikai tüneteit idézné elő. A szisztémás felszívódás csökkentését lásd a 4.2 pontban. Amennyiben a dorzolamid/timolol alkalmazása feltétlenül szükséges, a szoptatás nem ajánlott. | 
