Mediris

Kölcsönhatás

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az alábbi gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazás ellenjavallt:

Ciszaprid: A flukonazollal és ciszapriddal egyidejűleg kezelt betegeknél cardialis eseményekről számoltak be, köztük torsades de pointes-ról is. Egy kontrollos vizsgálat során azt állapították meg, hogy naponta egyszer 200 mg flukonazol és naponta négyszer 20 mg ciszaprid egyidejű alkalmazása a szérum ciszapridszint szignifikáns mértékű emelkedését és a QTc-szakasz megnyúlását idézi elő.
Flukonazol és ciszaprid egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Terfenadin: Az egyidejűleg azol-készítményekkel és terfenadinnal kezelt betegeknél a QTc-szakasz megnyúlása következtében kialakuló súlyos másodlagos szívritmuszavarok miatt interakciós vizsgálatokat végeztek. Az egyik vizsgálat során, melyet a flukonazol 200 mg-os napi dózisával végeztek, nem sikerült igazolni a QTc-szakasz megnyúlását. Egy másik, napi 400 és 800 mg flukonazollal végzett vizsgálatban a terfenadin plazmaszintjének jelentős emelkedését mutatták ki napi 400 mg vagy nagyobb dózisú flukonazol alkalmazása esetén. A 400 mg vagy magasabb flukonazol dózisokkal és terfenadinnal végzett egyidejű kezelés ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Az egyidejűleg napi 400 mg alatti dózisú flukonazollal, valamint terfenadinnal kezelt betegek gondos ellenőrzést igényelnek.

Asztemizol: Flukonazol és asztemizol egyidejű adása csökkentheti az asztemizol clearance-ét. Az ennek következtében létrejövő, emelkedett asztemizol plazmakoncentráció a QT-szakasz megnyúlásához és ritkán torsades de pointes-hez vezethet. Flukonazol és asztemizol kombinált alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Pimozid: Bár nincsenek in vitro és in vivo vizsgálatok, a flukonazol és a pimozid egyidejű alkalmazása a pimozid metabolizmusának gátlásához vezethet. Az ennek következtében megemelkedett pimozid plazmaszint a QT-szakasz megnyúlásához, és ritka esetben torsades de pointes kialakulásához vezethet.
Flukonazol és pimozid egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Kinidin: Bár in vitro vagy in vivo nem vizsgálták, a flukonazol kinidinnel történő egyidejű alkalmazása a kinidin metabolizmusának gátlását eredményezheti. A kinidin alkalmazása QT-megnyúlással és ritkán torsade de pointes kialakulásával járhat. A flukonazol és a kinidin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Eritromicin: Flukonazol és eritromicin egyidejű alkalmazáskor fennáll a fokozott kardiotoxicitás veszélye (megnyúlt QT-szakasz, torsade de pointes) és ennek következtében a hirtelen szívhalál kockázata. Flukonazol és eritromicin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Az alábbi gyógyszerek egyidejű alkalmazása nem javasolható:

Halofantrin: A flukonazol a CYP3A4 gátló hatás következtében megemelheti a halofantrin plazmakoncentrációját. Flukonazol és halofantrin egyidejű alkalmazása fokozhatja a cardiotoxicitás (megnyúlt QT-szakasz, torsade de pointes) és ennek következtében a hirtelen szívhalál kockázatát. Ezt a kombinációt kerülni kell (lásd 4.4 pont).

A következő gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén fokozott óvatossággal kell eljárni:

Amiodaron: Flukonazol és amiodaron egyidejű alkalmazása QT-szakasz megnyúlást okozhat. Amennyiben a flukonazol és az amiodaron egyidejű alkalmazása szükséges, fokozott óvatossággal kell eljárni, különösen nagy dózisú (800 mg) flukonazol esetében.

Az alábbi gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazás esetén fokozott óvatosság, illetve dóziskorrekció ajánlott:

Egyéb gyógyszerek hatása a flukonazolra

Rifampicin: A flukonazol és rifampicin egyidejű alkalmazása a flukonazol AUC-értékének 25%-os csökkenését, felezési idejének pedig 20%-os rövidülését eredményezte. A flukonazollal és egyidejűleg rifampicinnel kezelt betegeknél gondolni kell a flukonazol dózisának emelésére.

Interakciós vizsgálatok kimutatták, hogy ha a per os flukonazolt étellel, cimetidinnel, antacidumokkal együtt vagy a csontvelő-transzplantációhoz szükséges teljestest irradiációt követően alkalmazzák, nem következik be a flukonazol felszívódás klinikailag jelentős romlása.

Hidroklorotiazid: Egy farmakokinetikai interakciós vizsgálatban az egyidejűleg, ismételt dózisokban adott hidroklorotiazid a flukonazol-kezelésben részesülő egészséges önkénteseknél 40%-kal növelte a flukonazol szérumkoncentrációját. Az ilyen mértékű hatás nem szükségszerűen indokolja a flukonazol adagolási rendjének megváltoztatását az egyidejűleg diuretikumokkal is kezelt betegeknél.

A flukonazol hatása más gyógyszerekre

A flukonazol a citokróm P450 (CYP) 2C9, és a CYP3A4 izoenzimek közepesen erős inhibitora. A flukonazol továbbá a CYP2C19 izoenzim erős gátlószere. Az alábbi megfigyelt/dokumentált kölcsönhatások mellett a CYP2C9, CYP2C19 vagy a CYP3A4 által metabolizált egyéb gyógyszerek plazmakoncentrációja is emelkedhet a flukonazollal történő együttes alkalmazáskor. Ezért ezeket a kombinációkat óvatosan kell alkalmazni, és a beteget gondosan monitorozni kell. A flukonazol hosszú felezési ideje miatt az enzimgátló hatás a kezelés befejezését követően 4-5 napig fennmaradhat (lásd 4.3 pont).

Abrocitinib: A flukonazol (CYP2C19-, 2C9-, 3A4-gátló) 155%-kal növelte az abrocitinib aktív részének expozícióját. Ha flukonazollal adják együtt, az abrocitinib dózismódosítására van szükség az abrocitinib alkalmazási előírásában leírtak szerint.

Alfentanil: A flukonazol (400 mg) és az intravénás alfentanil (20 ľg/ttkg) egyidejű alkalmazása során egészséges önkénteseknél az alfentanil AUC 10 értéke kétszeresére nőtt, valószínűleg a CYP3A4 gátlás által. Szükségessé válhat az alfentanil dózisának módosítása.

Amitriptilin, nortriptilin: A flukonazol felerősíti az amitriptilin és nortriptilin hatását. Az 5-nortriptilin és/vagy S-amitriptilin szintje a kombinált terápia elindításakor, majd ezután egy héttel mérhető. Az amitriptilin/nortriptilin dózisát szükség szerint módosítani kell.

Amfotericin B: Flukonazol és amfotericin B egyidejű alkalmazása fertőzött normál immunitású és immunszuppresszált egereknél a következő eredményekhez vezetett: kissé fokozottabb antifungális hatás szisztémás C. albicans fertőzésben; a kölcsönhatás hiánya a Cryptococcus neoformans-szal való intracranialis fertőzés esetén; a két gyógyszer antagonizmusa szisztémás Aspergillus fumigatus fertőzés esetén. Az említett vizsgálatokban kapott eredmények klinikai jelentősége egyelőre nem ismert.

Antikoagulánsok: A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok során, mint egyéb azol-típusú gombaellenes szerek esetén is, a flukonazolt és warfarint együtt szedő betegeknél a prothrombin-idő megnyúlásához társuló vérzéses eseményekről (véraláfutás, orrvérzés, gastrointestinális vérzés, haematuria és melaena) számoltak be. Flukonazollal és warfarinnal történő egyidejű kezelés alatt a prothrombin-idő legfeljebb a 2-szeresére nyúlt meg, feltehetőleg a warfarin CYP2C9-en keresztül történő metabolizmusának gátlása következtében. A kumarin típusú vagy indaneidon antikoaguláns-terápiában részesülő betegeknél egyidejű flukonazol alkalmazása során a prothrombin-időt gondosan monitorozni kell. Szükségessé válhat az antikoaguláns dózisának módosítása.

Benzodiazepinek (rövid hatásúak) vagyis midazolám, triazolám: Midazolám szájon át történő beadása után a flukonazol jelentősen növelte a midazolám koncentrációját és pszichomotoros hatását. 200 mg flukonazol és 7,5 mg midazolám egyidejű per os bevétele a midazolám AUC-értékét 3,7-szeresére, a felezési idejét 2,2-szeresére növelte. Napi 200 mg flukonazol és 0,25 mg triazolám egyidejű per os alkalmazása során a triazolám AUC-értéke 4,4-szeresére, felezési ideje 2,3-szorosára nőtt. Flukonazollal történő egyidejű alkalmazásakor megfigyelték, hogy a triazolám hatása erősebb volt és tovább tartott. Ha a flukonazolt szedő betegek egyidejű benzodiazepin-kezelésére van szükség, meg kell fontolni a benzodiazepin dózisának csökkentését, és a beteget megfelelő módon monitorozni kell.

Karbamazepin: A flukonazol gátolja a karbamazepin metabolizmusát, aminek következtében a karbamazepin szérumszintjének 30%-os emelkedését figyelték meg. Fennáll tehát a karbamazepin-toxicitás kialakulásának veszélye. A mért koncentrációtól, illetve a hatástól függően szükségessé válhat a karbamazepin dózisának módosítása.

Kalciumcsatorna-blokkolók: Egyes kalciumcsatorna-antagonistákat (nifedipin, izradipin, nikarpidin, amlodipin, verapamil és felodipin) a CYP3A4 metabolizál. A flukonazol növelheti a kalciumcsatorna-blokkolók szisztémás szintjét. Gyakori ellenőrzés javasolt a mellékhatások észlelése érdekében.

Celekoxib: Napi 200 mg flukonazollal és 200 mg celekoxibbal végzett egyidejű kezelés a celekoxib Cmax értékének 68%-os és AUC értékének 134%-os emelkedését eredményezte. Az egyidejűleg flukonazollal is kezelt betegek celekoxib dózisának felezése válhat szükségessé.

Ciklofoszfamid: Ciklofoszfamiddal és flukonazollal történő egyidejű terápia a szérum bilirubin- és a szérum kreatitinszint emelkedését eredményezi. A kombináció csak a megemelkedett szérum bilirubin- és szérum kreatitinszint kockázatának fokozott figyelembevételével alkalmazható.

Fentanil: Egy esetben valószínűleg fentanil-flukonazol interakció okozta halálos kimenetelű fentanil intoxikációról számoltak be. Ezen túlmenően egészséges önkénteseknél kimutatták, hogy a flukonazol jelentősen késleltette a fentanil eliminációját. Az emelkedett fentanilszint légzésdepressziót eredményezhet. A betegeket a légzésdepresszió potenciális kockázata miatt gondosan monitorozni kell. A fentanil dózisának módosítására lehet szükség.

HMG-CoA-reduktáz gátlók: A myopathia és a rhabdomyolysis kockázata fokozódik (dózisfüggő módon), ha a flukonazolt a CYP3A4 által metabolizált HMG-CoA-reduktáz-gátlókkal, például atorvasztatinnal és szimvasztatinnal, vagy a CYP2C9 által metabolizált HMG-CoA-reduktáz-gátlókkal, például fluvasztatinnal alkalmazzák egyidejűleg (a sztatin csökkent májmetabolizmusa). Ha a kombinált kezelés szükségesnek bizonyul, a betegeknél a myopathia vagy a rhabdomyolysis jeleit és tüneteit, valamint a kreatin-kináz-szintet (CK) monitorozni kell. A HMG-CoA-reduktáz-inhibitor kezelést fel kell függeszteni, ha a kreatin-kináz-szint jelentős emelkedést mutat, vagy ha myopathiát/rhabdomyolysist diagnosztizálnak, illetve fennáll ennek gyanúja. A HMG-CoA-reduktáz gátlók dóziscsökkentésére lehet szükség a sztatinok alkalmazási előírásában leírtak szerint.

Ibrutinib: A közepesen erős CYP3A4-gátlók, mint a flukonazol, emelik az ibrutinib plazmakoncentrációját, és növelhetik a toxicitás kockázatát. Amennyiben a kombinációban történő alkalmazás elkerülhetetlen, az ibrutinib adagját napi egyszeri 280 mg-ra (két kapszula) kell csökkenteni az inhibitor alkalmazásának időtartamára, és szoros klinikai monitorozást kell végezni.

Ivakaftor (önmagában vagy azonos terápiás osztályba tartozó gyógyszerekkel kombinációban): Az ivakaftorral, amely egy cisztás fibrózis transzmembrán konduktancia regulátor (CFTR) potencírozó vegyület, egyidejűleg történő alkalmazás esetén az ivakaftor expozíciója 3-szorosra, a hidroximetil-ivakaftor (M1) expozíciója pedig 1,9-szeresre emelkedett. Az (önmagában vagy kombinációban alkalmazott) ivakaftor dózisának csökkentése szükséges az (önmagában vagy kombinációban alkalmazott) ivakaftor alkalmazási előírásában leírtak szerint.

Olaparib: A közepesen erős CYP3A4-gátlók, mint a flukonazol, emelik az olaparib plazmakoncentrációját; az egyidejű alkalmazás nem javasolt. Amennyiben a kombinációban történő alkalmazás elkerülhetetlen, az olaparib adagját napi kétszer 200 mg-ban kell korlátozni.

Immunszuppresszánsok (vagyis ciklosporin, everolimusz, szirolimusz és takrolimusz):

Ciklosporin: a flukonazol jelentősen növeli a ciklosporin koncentrációt és AUC-t. Napi 200 mg flukonazollal és ciklosporinnal (2,7 mg/ttkg/nap) végzett egyidejű kezelés alatt a ciklosporin AUC-je 1,8-szeresre emelkedett. Ez a kombináció a ciklosporin koncentrációjának függvényében, a ciklosporin dózisának csökkentésével alkalmazható.

Everolimusz: Bár in vivo és in vitro nem vizsgálták, a flukonazol a CYP3A4 gátlásán keresztül növelheti az everolimusz szérumkoncentrációit.

Szirolimusz: A flukonazol megemeli a szirolimusz plazmakoncentrációját, feltehetően a szirolimusz CYP3A4 és a P-glikoprotein általi metabolizmusának gátlása következtében. Ez a kombináció a hatástól/koncentrációmérésektől függően a szirolimusz dózisának módosítása mellett alkalmazható.

Takrolimusz: A vékonybélben a CYP3A4 általi takrolimusz-metabolizmus gátlás következtében a flukonazol legfeljebb 5-szörösére emelheti a per os alkalmazott takrolimusz szérumkoncentrációját. A takrolimusz intravénás alkalmazását követően nem figyeltek meg jelentős farmakokinetikai változásokat. A megemelkedett takrolimusz-szint nephrotoxicitással társult. A per os alkalmazott takrolimusz dózisát a takrolimusz koncentrációjának függvényében csökkenteni kell.

Lozartán: A flukonazol gátolja a lozartán aktív metabolittá (E-3174) történő átalakulását, amely a lozartán-kezelés során kialakuló aktív angiotenzin-II-receptor-antagonista hatások legtöbbjéért felelős. Az ilyen gyógyszer-kombinációval kezelt betegek vérnyomását folyamatosan monitorozni kell.

Lurazidon: A közepesen erős CYP3A4-gátlók, mint a flukonazol, emelhetik a lurazidon plazmakoncentrációját. Amennyiben az együttes alkalmazás elkerülhetetlen, a lurazidon dózisát a lurazidon alkalmazási előírásában leírtak szerint kell csökkenteni.

Metadon: A flukonazol megemelheti a metadon szérumszintjét. Szükség lehet a metadon dózisának módosítására.

Nem-szteroid gyulladáscsökkentők: A monoterápiában adott flurbiprofénhez képest a flukonazollal együtt alkalmazott flurbiprofén esetében a flurbiprofén Cmax-értéke 23%-kal, az AUC-érték 81%-kal növekedett. Hasonlóképpen a racém ibuprofén monoterápiában történő alkalmazásához képest a flukonazol, valamint racém ibuprofén (400 mg) egyidejű alkalmazása 15%-kal megemelte a farmakológiailag aktív izomer [S-(+)-ibuprofén] Cmax-értékét, és 82%-kal az AUC-értéket.

Bár specifikus vizsgálatokat nem végeztek, a flukonazol megemelheti a CYP2C9 által metabolizált egyéb NSAID-ok (pl. naproxén, lornoxikám, meloxikám, diklofenák) szisztémás expozícióját is. Javasolt a NSAID-okhoz köthető mellékhatások és toxicitás gyakori monitorozása. Szükségessé válhat a NSAID-ok dózisának módosítása.

Fenitoin: A flukonazol gátolja a fenitoin májban történő metabolizmusát. 200 mg flukonazol és 250 mg intravénás fenitoin egyidejű, ismételt alkalmazása a fenitoin AUC 24 75%-os és a Cmin 128%-os emelkedését okozta. Együttadásuk esetén a fenitoin toxicitás elkerülése céljából a szérum fenitoin-koncentrációját ellenőrizni kell.

Prednizon: Egy prednizonnal kezelt, májtranszplantált betegnél akut mellékvesekéreg-elégtelenség alakult ki, amikor a három hónapos flukonazol-kezelését felfüggesztették. A flukonazol megvonása feltételezhetően fokozta a CYP3A4 aktivitást, és ez a prednizon fokozott lebontásához vezetett. A hosszan tartó flukonazol- és prednizon-kezelésben részesülő betegeknél a flukonazol elhagyását követően gondosan monitorozni kell a mellékvesekéreg-elégtelenség tüneteit.

Rifabutin: A flukonazol növeli a rifabutin szérumkoncentrációját, amely a rifabutin AUC-értékének 80%-os emelkedéséhez vezethet. A flukonazollal és rifabutinnal együttesen kezelt betegeknél uveitisről számoltak be. Kombinált terápia során figyelembe kell venni a rifabutin toxicitás lehetőségét.

Szakvinavir: A flukonazol a szakvinavir CYP3A4 általi hepatikus metabolizációjának gátlása és a P-glikoprotein gátlás következtében a szakvinavir AUC-értékét kb. 50%-kal, a Cmax-értékét kb. 55%-kal növeli. A szakvinavir/ritonavir kombinációval nem végeztek interakciós vizsgálatokat, és a kölcsönhatás még kifejezettebb lehet. Szükségessé válhat a szakvinavir dózisának módosítása.

Szulfanilurea: Egészséges önkénteseknél a flukonazol igazoltan megnyújtja az egyidejűleg alkalmazott szulfanilurea (pl. klórpropamid, glibenklamid, glipizid és tolbutamid) plazma felezési idejét. A vércukorszintet gyakran ellenőrizni kell; az egyidejű kezelés alatt ajánlott a szulfanilurea készítmény dózisát megfelelő mértékben módosítani.

Teofillin: Egy placebokontrollos interakciós vizsgálatban 200 mg flukonazol 14 napon át történő alkalmazása a teofillin átlagos plazma-clearance-ének 18%-os csökkenését eredményezte. A magas teofillin dózisokkal kezelt betegeket vagy azokat, akiknél emelkedett a teofillin-toxicitás kockázata, a flukonazol-kezelés ideje alatt gondosan meg kell figyelni a teofillin-toxicitás tünetei szempontjából. A terápiát módosítani kell, ha toxicitásra utaló jelek fordulnak elő.

Tofacitinib: A tofacitinib expozíciója növekszik, ha a tofacitinibet olyan gyógyszerekkel alkalmazzák együtt, amelyek egyrészről közepes mértékben gátolják a CYP3A4 izoenzimet, másrészről erős inhibitorai a CYP2C19 izoenzimnek (ilyen pl. a flukonazol). Ezért a tofacitinib adagjának csökkentése javasolt napi egyszer 5 mg-ra, amikor ilyen gyógyszerekkel együttesen alkalmazzák.

Tolvaptán: A tolvaptán expozíciója jelentősen növekszik (AUC értéke 200%-kal, Cmax értéke 80%-kal nő), ha a tolvaptánt, ami a CYP3A4 egyik szubsztrátja, flukonazollal, a CYP3A4 közepesen erős inhibitorával adják együtt. A megnövekedett expozíció a mellékhatások számának jelentős mértékű növekedésének kockázatával jár, különös tekintettel a jelentős mértékű diurézisre, dehidrációra és akut veseelégtelenségre. Egyidejű alkalmazás esetén a tolvaptán adagját csökkenteni kell a tolvaptán alkalmazási előírásában leírtak szerint, és a beteget gyakran ellenőrizni kell, hogy nem alakul-e ki nála bármilyen, a tolvaptánra jellemző mellékhatás.

Vinka-alkaloidok: Bár ezt az interakciót nem vizsgálták, a flukonazol valószínűleg a CYP3A4 gátló hatása miatt megemelheti a vinka-alkaloidok (pl. vinkrisztin és vinblasztin) plazmakoncentrációját, és neurotoxicitáshoz vezethet.

A-vitamin: Egy esetismertetés alapján, ahol egy beteg all-transz-retinsav (az A-vitamin egyik savas formája) és flukonazol kombinációs kezelésben részesült, pseudotumor cerebri formájában központi idegrendszerrel kapcsolatos mellékhatások alakultak ki, amelyek megszűntek a flukonazol-kezelés abbahagyását követően. Ez a kombináció alkalmazható, de a központi idegrendszerrel összefüggő mellékhatások előfordulására gondolni kell.

Vorikonazol (CYP2C9, CYP2C19 és CYP3A4-inhibitor): Per os vorikonazol (400 mg 12 óránként 1 napig, majd 200 mg 12 óránként 2,5 napig) és per os flukonazol 400 mg az 1. napon, majd 200 mg 24 óránként 4 napig) együttes alkalmazása 8 egészséges férfi vizsgálati alanynál a vorikonazol Cmax és AUC?-értékeinek sorrendben átlagosan 57%-os (90%-os CI: 20%, 107%) és 79%-os (90%-os CI: 40%, 128%) emelkedését idézte elő. A vorikonazol és a flukonazol dózisának és/vagy adagolási gyakoriságának ezt a hatást kiküszöbölő csökkentését nem határozták meg. Ha a vorikonazolt sorozatosan a flukonazol után alkalmazzák, akkor a vorikonazollal járó mellékhatások monitorozása javasolt.

Zidovudin: A flukonazol a per os alkalmazott zidovudin clearance-ének kb. 45%-os csökkenése következtében a zidovudin Cmax értékét 84%-kal, az AUC értékét pedig 74%-kal emeli meg. A zidovudin felezési ideje ennek megfelelően kb. 128%-kal megnyúlt a flukonazollal kombinált kezelést követően. Az ilyen kombinált terápiában részesülő betegeknél gondosan ellenőrizni kell a zidovudinnal összefüggő mellékhatások kialakulását. A zidovudin dózisának csökkentése mérlegelhető.

Azitromicin: Egy nyílt végű, randomizált, háromszorosan keresztezett elrendezésű, 18 egészséges vizsgálati alannyal végzett vizsgálat egyetlen 1200 mg-os, per os adott azitromicin dózis egyetlen 800 mg-os, per os adott flukonazol adag farmakokinetikájára gyakorolt hatását, valamint a flukonazolnak az azitromicin farmakokinetikájára gyakorolt hatásait értékelte. A flukonazol és az azitromicin között nem volt jelentős farmakokinetikai kölcsönhatás.

Orális fogamzásgátlók: Két farmakokinetikai vizsgálatot végeztek egy kombinált orális fogamzásgátló és flukonazol ismételt dózisaival. Az 50 mg-os flukonazol vizsgálatban nem volt a hormonszintekre kifejtett releváns hatás, míg napi 200 mg mellett az etinil-ösztradiol AUC értéke 40%-kal, a levonorgesztrel AUC értéke pedig 24%-kal nőtt. Ezért a flukonazol ismételt alkalmazása ilyen dózisokban valószínűleg nem befolyásolja a kombinált orális fogamzásgátlók hatásosságát.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.