Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció. Tiszta, színtelen oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóSandoz Hungária Kereskedelmi Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Egy 3 ml oldattal előretöltött fecskendő, ami 3 mg ibandronsavat tartalmaz (3,375 mg ibandronsav mononátrium-só, monohidrát formában). Az ibandronsav koncentrációja az oldatos injekcióban 1 mg milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Citromsav-monohidrát Nátrium-klorid Nátrium-hidroxid a pH beállításához Sósav a pH beállításához Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Osteoporosis kezelése fokozott töréskockázatú, postmenopausában lévő nőknél. Igazoltan csökkenti a csigolyatörések kockázatát, a combnyaktörésre gyakorolt hatékonyságát nem állapították meg. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az Ibandronsav Sandoz 3 mg/3 ml oldatos injekcióval kezelt betegeknek a betegtájékoztatót és a betegfigyelmeztető kártyát át kell adni. Adagolás Az ibandronsav javasolt dózisa, három havonként 3 mg, intravénás injekcióban. Az injekciót 15-30 másodperc alatt kell beadni A betegnek kiegészítő kalcium és D-vitamin pótlást kell kapnia.(lásd 4.4 és 4.5 pont). Egy dózis kimaradása esetén az injekciót minél hamarabb be kell adni. Ezt követően az injekciókat az utolsó injekció dátumához képest kell három havonként adni. A biszfoszfonát-kezelés optimális időtartamát osteoporosis esetén nem állapították meg. A folyamatos kezelés szükségességét az egyes betegeknél az ibandronsav előnyeinek és potenciális kockázatainak alapján rendszeres időközönként újra kell értékelni, különösen 5 éve vagy hosszabb ideje tartó alkalmazás után. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Az ibandronsav injekció alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akiknél a szérum kreatinin szint 200 µmol/l (2,3 mg/dl) fölött van, vagy akiknél a kreatinin-clearance értéke (mért vagy becsült) 30 ml/perc alatt van, mivel ilyen betegek esetében kevés klinikai vizsgálati adat áll rendelkezésre (lásd 4.4 és 5.2 pont). Nincs szükség a dózis módosítására enyhe vagy közepes vesekárosodás esetén, ha a szérum kreatinin szint 200 µmol/l (2,3 mg/dl) vagy alacsonyabb, vagy ha a kreatinin-clearance értéke (mért vagy becsült) 30 ml/perc vagy ennél magasabb. Májkárosodás A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Időskorúak A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Gyermekek Az ibandronsavnak 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél nincs releváns alkalmazása, és az ibandronsavat ebben a populációban nem vizsgálták (lásd 5.1 és 5.2 pont). Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazásra 15-30 másodperc alatt beadva, háromhavonta. Kizárólag intravénásan adható be (lásd 4.4 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Hypocalcaemia. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Alkalmazási hibák Ügyelni kell arra, hogy az Ibandronsav Sandoz 3 mg/3 ml oldatos injekció ne kerüljön beadásra intra-arteriálisan vagy paravénásan, mivel ez szöveti károsodást okozhat. Hypocalcaemia Az Ibandronsav Sandoz 3 mg/3 ml oldatos injekció a többi intravénásan adott biszfoszfonáthoz hasonlóan a szérum kalciumszint átmeneti csökkenését okozhatja. A fennálló hypocalcaemiát az Ibandronsav Sandoz 3 mg/3 ml oldatos injekciós kezelés elkezdése előtt korrigálni kell. A csont- és ásványianyag-anyagcsere egyéb zavarait is hatékonyan kell kezelni az Ibandronsav Sandoz 3 mg/3 ml oldatos injekció-kezelés elkezdése előtt. Minden betegnek megfelelő kalcium és D-vitamin pótlást kell adni. Anafilaxiás reakció/sokk Intravénás ibandronsav-kezelésben részesült betegeknél anafilaxiás reakciót/sokkot, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek. Az ibandronsav intravénás injekció beadásakor a megfelelő orvosi és technikai feltételeknek rendelkezésre kell állniuk. Ha anafilaxiás vagy más súlyos túlérzékenységi/allergiás reakció jelentkezik, azonnal abba kell hagyni az injekció beadását, és megfelelő kezelést kell kezdeni. Károsodott veseműködés A helyes orvosi gyakorlatnak megfelelően a kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell azokat a betegeket, akiknél a fennálló alapbetegség a veséket érintheti, vagy az alkalmazott gyógyszerek esetleg a veséket érintő mellékhatásokat okozhatnak. A korlátozott klinikai tapasztalat miatt az Ibandronsav Sandoz 3 mg/3 ml oldatos injekció alkalmazása nem javasolt 200 ?mol/l (2,3 mg/dl) feletti szérum kreatinin, vagy 30 ml/percnél kisebb (mért vagy becsült) kreatinin-clearance esetén (lásd 4.2 és 5.2 pont). Szívelégtelenség Szívelégtelenség veszélye esetén a túlzott hidrálást kerülni kell. Az állkapocs osteonecrosisa Az osteoporosis miatt ibandronsavat kapó betegeknél a forgalomba hozatalt követően nagyon ritkán az állkapocs osteonecrosisát (ONJ) jelentették (lásd 4.8 pont). Új kezelés vagy új kezelési ciklus elkezdését el kell halasztani azoknál a betegeknél, akiknek nem gyógyult, nyílt lágyrészléziójuk van a szájüregben. Azoknál a betegeknél, akiknél kísérő kockázati tényezők állnak fenn, az Ibandronsav Sandoz 3 mg/3 ml oldatos injekció-kezelés előtt fogászati vizsgálat és preventív fogászati beavatkozások elvégzése, valamint egyéni előny-kockázat értékelés javasolt. Az állkapocs osteonecrosis kialakulás kockázatának mérlegelésekor az alábbi kockázati tényezőket kell figyelembe venni: * a gyógyszer csontreszorpciót gátló potenciálját (magasabb a kockázat az igen potens vegyületeknél), az alkalmazás módját (magasabb a kockázat a parenteralis alkalmazás esetén), valamint a csontreszorpciót gátló kezelés kumulatív dózisát; * rák, kísérőbetegségek (pl. anaemia, coagulopathiák, fertőzés), dohányzás; * egyidejű kezelések: kortikoszteroidok, kemoterápia, angiogenesis-inhibitorok, a fej és a nyak sugárkezelése; * rossz szájhigiénia, fogágybetegség, rosszul illeszkedő fogpótlások, az anamnaesisben szereplő fogászati betegség, invazív fogászati beavatkozások, például foghúzások. Minden beteget megfelelő szájápolásra, a rutinszerű fogászati ellenőrzések elvégeztetésére, valamint arra kell ösztönözni, hogy azonnal jelezzenek minden, az Ibandronsav Sandoz 3 mg/3 ml oldatos injekció-kezelés alatt fellépő szájüregi tünetet, mint például a mozgó fogat, fájdalmat vagy duzzanatot, nem gyógyuló fekélyeket vagy váladékozást. A kezelés ideje alatt az invazív fogászati beavatkozásokat csak alapos megfontolás után szabad elvégezni, és kerülni kell a Ibandronsav Sandoz 3 mg/3 ml oldatos injekció-kezeléshez egészen közeli időszakot. Azoknak a betegeknek a kezelési tervét, akiknél az állkapocs osteonecrosisa alakul ki, a kezelőorvosnak és az állkapocs osteonecrosis kezelésében jártas fogorvosnak vagy szájsebésznek szorosan együttműködve kell felállítania. Az Ibandronsav Sandoz 3 mg/3 ml oldatos injekció-kezelés átmeneti megszakítása mérlegelendő, amíg az állapot rendeződik, és lehetőség szerint az együttjáró kockázati tényezők mérséklődnek. A külső hallójárat osteonecrosisa Biszfoszfonátok alkalmazásakor a külső hallójárat osteonecrosisát jelentették, főként hosszan tartó kezeléssel összefüggésben. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetséges kockázati tényezői közé a szteroidhasználat és a kemoterápia, és/vagy olyan helyi kockázati tényezők tartoznak, mint például a fertőzés vagy a trauma. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetőségét figyelembe kell venni azoknál a biszfoszfonátokat szedő betegeknél, akiknél fültünetek, például krónikus fülfertőzés jelentkezik. Atípusos femur törés Biszfoszfonát terápiával kapcsolatban atípusos subtrochantericus femur törést és a femur diaphysealis részének törését jelentették, elsősorban a hosszú időn át csontritkulással kezelt betegeknél. Ezek a haránt- vagy ferde irányú törések a femur mentén, közvetlen a kistompor alatti résztől a supracondylaris flare feletti részig, bárhol előfordulhatnak. A törések minimális trauma mellett vagy anélkül következnek be, és néhány beteg hetekkel vagy hónapokkal a bekövetkezett combcsonttörés előtt comb- vagy ágyékfájdalmat tapasztal, melyekhez gyakran a stressz-törés jellemzői társultak a képalkotó eljárások felvételein. A törések gyakran kétoldaliak, ezért azoknál a biszfoszfonáttal kezelt betegeknél, akik femur diaphysis-törést szenvedtek, az ellenoldali femurt is meg kell vizsgálni. Ezeknél a töréseknél rossz gyógyhajlamról is beszámoltak. Az egyéni előny-kockázat felmérés alapján történő értékelés függvényében az atipikus femur törést elszenvedett betegek biszfoszfonát-kezelésének leállítása javasolt. Biszfoszfonát kezelés alatt a beteg minden comb-, csípő- vagy ágyékfájdalomról számoljon be orvosának és minden ilyen tünetet észlelő betegnél gondolni kell a részleges femur törés lehetőségére. A gyógyszerkészítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz ampullánként, tehát gyakorlatilag "nátrium-mentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az Ibandronsav Sandoz 3 mg/3 ml oldatos injekció nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Az Ibandronsav Sandoz 3 mg/3 ml oldatos injekció túladagolás kezelésére vonatkozó specifikus információ nem áll rendelkezésre. A vegyületcsoportra vonatkozó ismeretek alapján az intravénás túladagolás hypocalcaemiát, hypophospgataemiát és hypomagnesaemiát eredményezhet. A klinikailag jelentős kalciumszint csökkenést kalcium-glükonát, a foszforszint csökkenést kálium- vagy nátrium-foszfát, a magnéziumszint csökkenést pedig magnézium-szulfát adásával kell korrigálni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Metabolikus interakciók nem valószínűek, mivel az ibandronsav nem gátolja a fő humán hepatikus P450 izoenzimeket és kimutatták, hogy nem indukálja a hepatikus citokróm P450 rendszert patkányokban (lásd 5.2 pont). Az ibandronsav csak renális eliminációval ürül, és nem megy át biotranszformáción. 6.2 Inkompatibilitások Az Ibandronsav Sandoz 3 mg/3 ml oldatos injekció nem keverhető kalcium-tartalmú oldatokkal, mint például a Ringer-laktát, és a heparin-kalcium. Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A legsúlyosabb jelentett mellékhatások az anafilaxiás reakció/sokk, atípusos femur-törések, állkapocs osteonecrosis és szemgyulladás (lásd a "Kiemelt mellékhatások leírása" című bekezdést és a 4.4 pontot). Leggyakrabban jelentett mellékhatások az arthralgia és az influenzaszerű tünetek. Ezek a tünetek általában az első adag bevételekor jelentkeznek, rövid ideig tartanak, enyhe vagy közepes fokúak és a kezelés folytatásakor legtöbbször beavatkozás nélkül megszűnnek (lásd "Influenzaszerű betegség" bekezdést). Mellékhatások táblázatos felsorolása Az ismert mellékhatások teljes listája az 1. táblázatban látható. A napi 2,5 mg ibandronsavval végzett per os kezelés biztonságosságát 1251 betegen vizsgálták, akiket 4 placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban kezeltek, és akiknek a többsége egy három éves, pivotális törési vizsgálatból (MF 4411) származik. Egy két éves, postmenopausában lévő nőkön végzett pivotális vizsgálatban (BM16550) a háromhavonta intravénás injekcióban adott 3 mg-os ibandronsav és a napi 2,5 mg orális ibandronsav biztonságossági profilja hasonlónak bizonyult. A mellékhatásokat észlelő betegek aránya a háromhavonta 3 mg ibandronsav injekcióval kezeltek körében egy év után 26%, két év után 28,6% volt. A legtöbb esetben nem volt szükség a kezelés abbahagyására. A mellékhatások a MedDRA szervrendszer és gyakorisági kategóriák szerint kerültek feltüntetésre. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (>1/10), gyakori (?1/100 -<1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 1. táblázat: Háromhavonta 3 mg ibandronsav injekciót vagy naponta 2,5 mg ibandronsavat kapó postmenopausában lévő nőknél jelentkező mellékhatások a fázis III BM16550 és MF 4411 vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően Szervrendszer Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Immunrendszeri betegségek és tünetek Az asthma súlyosbodása Túlérzékenységi reakciók Anafilaxiás reakció/sokk*† Anyagcsere- és táplálkozási zavarok Hypocalcaemia† Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Szembetegségek és szemészeti tünetek Szemgyulladás*† Érbetegségek és tünetek Phlebitis/ thrombophlebitis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gastritis, dyspepsia, hasmenés, hasi fájdalom, hányinger, székrekedés A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés Angio-oedema, arcduzzadás/oedema, urticaria Stevens-Johnson szindróma†, erythema multiforme†, dermatitis bullosus† A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Arthralgia, myalgia, izom- és csontfájdalom, hátfájás Csontfájdalom Atípusos subtrochanter és diaphysealis femur-törések † Állkapocs osteonecrosis*† A külső hallójárat osteonecrosisa (biszfoszfonátok csoportjára jellemző mellékhatás) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Influenza-szerű betegség*, fáradtság Az injekció helyén fellépő reakciók, gyengeség *További információt lásd alább † A forgalomba hozatalt követően azonosították Kiemelt mellékhatások leírása Influenzaszerű betegség Az influenza-szerű betegség során a következő akut fázis reakciókat vagy tüneteket jelentették: izomfájdalom, ízületi fájdalom, láz, hidegrázás, fáradtság, hányinger, étvágytalanság, és csontfájdalom. Állkapocs osteonecrosis Főként az olyan daganatos betegeknél, akiket csontreszorpciót gátló gyógyszerekkel, köztük ibandronsavval kezeltek, az állkapocs osteonecrosisával járó esetekről számoltak be (lásd 4.4 pont). Az ibandronsav forgalomba hozatalát követően állkapocs osteonecrosis esetekről számoltak be. Szemgyulladás A szem gyulladásos megbetegedéseit, úgy mint uveitist, episcleritist és scleritist jelentettek az ibandronsavval összefüggésben. Néhány esetben ezek az események nem múltak el addig, amíg a biszfoszfonát-kezelést le nem állították. Anafilaxiás reakció/sokk Intravénás ibandronsav-kezelésben részesült betegeknél anafilaxiás reakciót/sokkot, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Csontbetegségek kezelésének gyógyszerei, biszfoszfonátok, ATC kód: M05B A06 Hatásmechanizmus Az ibandronsav a nitrogén csoportot tartalmazó biszfoszfonátok igen hatékony csoportjához tartozik, amelyek szelektíven hatnak a csontszövetre, és specifikusan gátolják az oszteoklaszt aktivitást a csontképződésre kifejtett direkt hatás nélkül. Farmakodinámiás hatások Az ibandronsav farmakodinamikai hatása abban áll, hogy gátolja a csontreszorpciót. In vivo az ibandronsav preventíven hat a gonadális működés megszűnése, a retinoidok, tumorok vagy tumor kivonatok által okozott, kísérletesen előidézett csontlebontásra. Fiatal (gyorsan növő) patkányokon az endogén csontreszorpció szintén gátlódik, ami megnövekedett normális csonttömeget eredményez a kezeletlen állatokhoz hasonlítva. Az állatkísérletek igazolják, hogy az ibandronsav rendkívül hatásosan gátolja az oszteoklaszt aktivitást. Növekedésben lévő patkányokon nem igazoltak kóros mineralizációt még az osteoporosis kezeléséhez szükséges dózis 5000-szeresénél nagyobb adagok alkalmazásával sem. A tartós napi, vagy intermittáló (hosszú gyógyszermentes intervallumokkal) adagolás eredményeként patkányokban, kutyákban és majmokban normális minőségű csontszövet képződött, és a csont mechanikai ereje ugyanolyan, vagy fokozott volt még toxikus dózistartományban lévő adagok esetén is. Mind a naponta, mind az intermittálva, 9-10 hetes gyógyszerszünettel adagolt ibandronsav kezelés hatásosságát igazolták embereken egy olyan klinikai vizsgálatban (MF 4411), melyben az ibandronsav csonttörések megelőzésében kifejtett hatásosságát mutatták ki. Állatkísérletekben az ibandronsav olyan biokémiai változásokat idézett elő, melyek a csontreszorpció dózisfüggő gátlására utalnak, beleértve a csont-kollagén lebomlásának vizeletben megjelenő biokémiai markereinek csökkenését is (pl. deoxipiridinolin és az I típusú kollagén keresztkötéses N telopeptidjei (NTX)). Mind a napi, mind az intermittáló (9-10 adagolás mentes hét negyedévenként) orális, valamint az intravénás ibandronsav dózisok olyan változásokat idéztek elő postmenopausában lévő nőknél, amelyek a csontreszorpció dózisfüggő gátlására utaltak. Az ibandronsav intravénás injekciója a kezelés elkezdését követően 3-7 napon belül csökkentette az I. típusú kollagén (CTX) alfa lánc C-telopeptid szérum szintjét, az oszteokalcin szint pedig 3 hónapon belül csökkent. A kezelés leállítását követően a postmenopausalis osteoporosisszal kapcsolatos patológiás, kezelés előtti fokozott csontreszorpció visszatér. Napi 2,5 mg orális és intermittálva, háromhavonként 1 mg-os intravénás ibandronsav dózisokkal kezelt postmenopausában lévő nők két és három éves kezelését követően vett csontbiopsziák szövettani elemzése normál minőségű csontot mutatott, és nem volt mineralizációs hiányra utaló jel. Kétéves, 3 mg-os ibandronsav injekcióval végzett kezelést követően a csont turnover várható csökkenését, normál csontminőséget találtak, és mineralizációs zavar nem volt. Klinikai hatásosság és biztonságosság A csontritkulásos törések által fokozottan veszélyeztetett nők kiszűréséhez figyelembe kell venni a független kockázati tényezőket, mint pl. az alacsony BMD-érték, életkor, korábbi törések, a családi anamnézisben előforduló törések, a magas csont turnover, az alacsony testtömeg-index. Ibandronsav 3 mg/3 ml injekció háromhavonta egyszer A csont ásványianyag-sűrűsége (Bone Mineral Density, BMD) Postmenopausalis osteoporosisban (a kezelés megkezdésekor a lumbális gerinc BMD T-pontszáma < -2,5 SD) szenvedő nők körében (1386 nő 55 és 80 év között) végzett két éves, randomizált, kettős-vak, multicentrikus non-inferiority vizsgálatban (BM 16550) a háromhavonta adott 3 mg intravénás ibandronsav legalább olyan hatásos volt a BMD növekedés tekintetében, mint a naponta adagolt 2,5 mg-os orális ibandronsav. Ezt igazolta a primer analízis az egy éves és a megerősítő analízis a két éves végpontban (2. táblázat). A BM16550-es vizsgálat adatainak primer analízise egy év után és megerősítő analízise 2 év után a háromhavonként adott 3 mg-os injekció esetében non-inferioritást igazolt a 2,5 mg-os napi adagolással összehasonlítva a lumbális gerinc, teljes csípő, combnyak és trochanter BMD növekedés vonatkozásában (2. táblázat). 2. táblázat: A lumbális gerinc, a teljes csípő, a combnyak és a trochanter BMD értékének átlagos relatív változása a kiindulási értékekhez képest egy éves (primer analízis) és két éves kezelés után (protokoll szerinti populáció) a BM 16550 vizsgálatban. Egy éves adatok a BM 16550 vizsgálatban Egy éves adatok a BM 16550 vizsgálatban Átlagos relatív változás a kiindulási értékekhez képest % [95% CI] Ibandronsav 2,5 mg naponta (N=377) Ibandronsav 3 mg injekcióban háromhavonta (N=365) Ibandronsav 2,5 mg naponta (N=334) Ibandronsav 3 mg injekcióban háromhavonta (N=334) Lumbális gerinc L2-L4 BMD 3,8 [3,4, 4,2] 4,8 [4,5, 5,2] 4,8 [4,3, 5,4] 6,3 [5,7, 6,8] Teljes csípő BMD 1,8 [1,5, 2,1] 2,4 [2,0, 2,7] 2,2 [1,8, 2,6] 3,1 [2,6, 3,6] Combnyak BMD 1,6 [1,2, 2,0] 2,3 [1,9, 2,7] 2,2 [1,8, 2,7] 2,8 [2,3, 3,3] Trochanter BMD 3,0 [2,6, 3,4] 3,8 [3,2, 4,4] 3,5 [3,0, 4,0] 4,9 [4,1, 5,7] Ezen túlmenően, a lumbális gerinc BMD növekedés tekintetében a háromhavonta adott 3 mg-os injekció hatékonyabbnak bizonyult, mint az ibandronsav 2,5 mg naponta történő adagolás mellett egy prospektíven tervezett egyéves, p<0,001, illetve kétéves p<0,001 analízisben. Egy év után a háromhavonta 3 mg-os injekcióval kezelt betegek 92,1%-nál növekedett vagy nem változott a lumbális gerinc BMD értéke a kiindulási értékhez képest (reszponderek), míg a naponta 2,5 mg szájon át történő adagolással kezelt csoportban ez az érték 84,9% volt (p=0,002). Két éves kezelés után a háromhavonta 3 mg-os injekcióval kezelt betegek 92,8%-a, míg a naponta 2,5 mg szájon át történő adagolással kezelt betegek 84,7%-a növelte vagy tartotta meg a lumbális csigolyák BMD értékét (p=0,001). A teljes csípő BMD-t illetően, a háromhavonta 3 mg-os injekcióval kezelt betegek 82,3%-a reagált a kezelésre, míg a naponta 2,5 mg-mal szájon át történő adagolással kezelt betegek 75,1%-a (p=0,02). Két éves kezelés után a háromhavonta 3 mg-mal kezelt betegek 85,6%-a és a napi 2,5 mg-mal szájon át történő adagolással kezelt betegek 77,1%-a növelte vagy őrizte meg a teljes csípő BMD-jét (p=0,004). Azoknak a betegeknek az aránya, akik növelték vagy megtartották a lumbális gerinc és a teljes csípő BMD-jét egy év után, 76,2% volt a háromhavonta 3 mg-mal kezelt betegek, és 67,2% a napi 2,5 mg-mal kezeltek között (p=0,007). Két év után ezeknek a kritériumoknak a háromhavonta 3 mg-mal kezelt csoportban a betegek 80,1%-a, a napi 2,5 mg-mal kezelt csoportban pedig 68,8% felelt meg (p=0,001). A csont turnover biokémiai markerei A szérum CTX szintek klinikailag jelentős csökkenését figyelték meg minden mérési időpontban. 12 hónap után a medián relatív változás a kiindulási értékhez képest -58,6% volt a háromhavonta 3 mg-os intravénás injekcióval kezelt csoportban és -62,6% a naponta 2,5 mg-os orális adagolás esetén. Ezenfelül, a háromhavonta 3 mg-mal kezelt betegek 64,8%-a bizonyult reszpondernek (a kiinduláshoz képest legalább 50%-os csökkenés), míg a 2,5 mg-mal szájon át történő adagolással kezelt betegek 64,9%-a. A szérum CTX csökkenés fennmaradt két éven túl is, és mindkét csoportban a betegek több mint felel bizonyult reszpondernek. A BM 16550-es vizsgálat alapján a háromhavonta intravénás injekcióban adott 3 mg ibandronsav legalább olyan hatékony a törések prevenciójában, mint a naponta adagolt 2,5 mg orális ibandronsav. Ibandronsav 2,5 mg naponta tablettában Az első három éves randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos törésvizsgálatban (MF 4411), statisztikailag szignifikáns és orvosi szempontból jelentős csökkenést figyeltek meg az új, röntgen-morfometriával kimutatott és klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések incidenciájában (3. táblázat). Ebben a vizsgálatban naponta egyszer adtak orálisan 2,5 mg-ot és kísérleti céllal intermittálva 20 mg-ot. Az ibandronsav tablettát 60 perccel a napi első étkezés vagy italfogyasztás előtt (adagolás utáni éhezési periódus) kellett bevenni. A vizsgálatba olyan 55-80 év közötti nőket vontak be, akik már legalább 5 éve postmenopausában voltak, és akiknek a lumbális gerincre vonatkozó BMD-je legalább egy csigolya esetében [L1-L4] -2 SD - -5SD-vel a menopausa előtti átlag alatt volt (T-score) és akiknek már korábban egy-négy csigolyatörése volt. Minden beteg 500 mg kalciumot és 400 NE D-vitamint kapott naponta. A hatásosságot 2928 betegen értékelték. A naponta adott 2,5 mg ibandronsav statisztikailag szignifikánsan, és orvosi szempontból jelentősen csökkentette az új csigolyatörések incidenciáját. Ez a kezelési séma 62%-kal (p = 0,0001) csökkentette az új, röntgenvizsgálattal kimutatott csigolyatörések előfordulását a vizsgálat három éve alatt. A relatív kockázat 61%-kal csökkent 2 év után (p = 0,0006). Nem értek el statisztikailag szignifikáns különbséget 1 éves kezelés után (p = 0,056). A törésmegelőző hatás a vizsgálat egész időtartama alatt fennállt. Az idő előrehaladtával a hatás erőssége nem csökkent. A klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések incidenciája is szignifikánsan, 49%-kal (p = 0,011) csökkent. A csigolyatörésekre kifejtett erőteljes hatást igazolta továbbá az is, hogy statisztikailag szignifikánsan kisebb volt a testmagasság csökkenés a placebóhoz viszonyítva (p<0,0001). 3. táblázat: A 3 éves MF 4411 csonttörésvizsgálat eredményei (%, 95%CI) Placebo (N=974) Ibandronsav 2,5 mg naponta (N=977) Új, morfometriával mért csigolyatörések relatív kockázatcsökkenése 62% (40,9, 75,1) Új, morfometriával mért csigolyatörések incidenciája 9,56% (7,5, 11,7) 4,68% (3,2, 6,2) A klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések relatív kockázatcsökkenése 49% (14,03, 69,49) A klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések incidenciája 5,33% (3,73, 6,92) 2,75% (1,61, 3,89) Lumbális gerinc BMD - átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva a 3. évben 1,26% (0,8, 1,7) 6,54% (6,1, 7,0) Teljes csípő BMD - átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva a 3. évben -0,69% (-1,0, -0,4) 3,36% (3,0, 3,7) Az ibandronsav-kezelés hatását a továbbiakban olyan betegek alcsoportján értékelték, akiknél a lumbális gerinc BMD T-pontszáma -2,5 alatt volt a kiinduláskor (4. táblázat). A csigolyatörés kockázatának csökkenése az összpopulációnál észlelthez nagyon hasonló volt. 4. táblázat: A 3 éves törésvizsgálat MF 4411 eredményei (%, 95% CI), melyet olyan betegeken végeztek, akiknek a kiindulási lumbális gerinc BMD T-pontszáma -2,5 alatt volt Placebo (N=587) Ibandronsav 2,5 mg naponta (N=575) Új, morfometriával mért csigolyatörések relatív kockázatcsökkenése 59% (34,5, 74,3) Új, morfometriával mért csigolyatörések incidenciája 12,54% (9,53, 15,55) 5,36% (3,31, 7,41) A klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések relatív kockázatcsökkenése 50% (9,49, 71,91) A klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések incidenciája 6,97% (4,67, 9,27) 3,57% (1,89, 5,24) Lumbális gerinc BMD - átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva 3 év után 1,13% (0,6, 1,7) 7,01% (6,5, 7,6) Teljes csípő BMD - átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva 3 év után -0,70% (-1,1, -0,2) 3,59% (3,1, 4,1) Az MF 4411 vizsgálat teljes betegpopulációjában a csigolyákon kívüli egyéb törésekre vonatkozóan csökkenés nem volt megfigyelhető, azonban az ibandronsav naponta történő adagolás mellett hatékonynak bizonyult azoknál a betegeknél, akiknél a törések kockázata magas volt (combnyak BMD T-pontszám < -3,0), mivel ebben az alcsoportban a csigolyákon kívüli egyéb törések kockázatát 69%-kal csökkentette. A napi 2,5 mg-mal történő kezelés fokozatosan növelte a BMD-t a csigolyákban és a csontváz egyéb, gerincen kívüli részeiben. A három éves lumbális gerinc BMD növekedés a placebóhoz hasonlítva 5,3% volt, míg a kiindulási értékhez hasonlítva 6,5% volt. A csípő esetében a növekedés a kiindulási értékhez képest 2,8% volt a combnyak, 3,4% a teljes csípő és 5,5% a trochanter tekintetében. A csont turnover biokémiai markerei (pl. a vizelet CTX és szérum oszteokalcin) a menopausa előtti szintre jellemző gátlás várt sémáját mutatták, 3-6 hónap alatt maximális gátlást értek el napi 2,5 mg ibandronsav alkalmazásával. A csontreszorpció biokémiai markereinek klinikailag jelentős, 50%-os csökkenését figyelték meg már egy hónappal a 2,5 mg-os ibandronsav kezelés megkezdése után. Gyermekek (lásd 4.2 és 5.2 pont) Ibandronsavat nem vizsgálták a gyermekpopulációban, ezért hatásossági vagy biztonságossági adatok erre a betegcsoportra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az ibandronsav csontra gyakorolt primer farmakológiai hatásai nincsenek közvetlen kapcsolatban az aktuális plazmakoncentrációval, amint ezt különböző állatkísérletekben és emberen is igazolták. Az ibandronsav 0,5-6 mg intravénás beadását követően a plazmakoncentráció a dózissal arányos mértékben nő. Felszívódás Nem értelmezhető. Eloszlás A kezdeti szisztémás expozíciót követően az ibandronsav gyorsan kötődik a csonthoz, vagy kiválasztódik a vizeletbe. Embernél a látszólagos végső eloszlási térfogat legalább 90 l, és a csontot elérő mennyiség a keringő adag kb. 40-50%-a. A humán plazmában a fehérjekötődés kb. 85-87% (in vitro meghatározva terápiás ibandronsav koncentrációknál), így kicsi a lehetősége a más gyógyszerrel történő kiszorításos kölcsönhatásnak. Biotranszformáció Sem állatban, sem embernél nem bizonyított, hogy az ibandronsav metabolizálódik. Elimináció Az ibandronsav a keringésből a csontokba szívódik fel (a becslések szerint 40-50% postmenopausában lévő nők esetében), a maradék változatlan formában a vesén keresztül ürül. A megfigyelt látszólagos felezési idő tartománya széles, a látszólagos terminális felezési idő általában 10-72 óra közé esik. Minthogy a számított értékek nagymértékben függnek a vizsgálat időtartamától, az alkalmazott adagtól és az elemzőmódszer érzékenységétől, a valódi terminális felezési idő, a többi biszfoszfonáthoz hasonlóan, valószínűleg jóval hosszabb. A korai plazmaszintek gyorsan csökkennek, és intravénás adás után 3, illetve orális adás esetén 8 órán belül elérik a csúcsérték 10%-át. Az ibandronsav össz-clearance-e alacsony, az átlagos értékek 84-160 ml/perc közé esnek. A vese clearance (kb. 60 ml/perc egészséges postmenopausában lévő nőknél), az össz-clearance kb. 50-60%-áért felelős, és függ a kreatinin-clearance-től. A különbség a látszólagos össz-, és a vese-clearance között, a csontok által történt felvételt tükrözi. A szekretoros út valószínűleg nem tartalmaz olyan ismert savas vagy bázikus transzportrendszereket, amelyek más hatóanyagok kiürülésében vesznek részt (lásd 4.5 pont). Továbbá, az ibandronsav nem gátolja a fő, humán P450 izoenzimeket a májban, és nem indukálja a máj citokróm P450 rendszerét patkányban. Farmakokinetika speciális klinikai esetekben Nem Az ibandronsav biológiai hasznosíthatósága és farmakokinetikája hasonló nőknél és férfiaknál. Rassz Semmiféle klinikailag fontos, etnikumok közötti különbséget nem figyeltek meg ázsiaiak és kaukázusiak között az ibandronsav jellemzőiben. Nagyon kevés afrikai származású betegekre vonatkozó adat áll rendelkezésre. Vesekárosodásban szenvedő betegek Az ibandronsav vese clearance-e különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő betegeken egyenesen arányos a kreatinin clearance-szel. Nincs szükség dózismódosításra enyhe, vagy középsúlyos vesekárosodás esetén (CLcr ? 30 ml/perc). Súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (CLcr < 30 ml/perc), akik naponta kaptak szájon át 10 mg ibandronsavat 21 napig, 2-3-szor magasabb volt a plazmakoncentráció, mint a normális vesefunkciójú betegeknél, és az ibandronsav össz-clearance-e 44 ml/perc volt. 0,5 mg intravénás adása után az össz, a vese és nem vese clearance 67%-kal, 77%-kal illetve 50%-kal csökkent súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, de az expozíció növekedésével nem csökkent a tolerabilitás. Az elégtelen klinikai tapasztalat miatt az ibandronsav adása nem javasolt súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az ibandronsav farmakokinetikáját csak kis számú, hemodialízissel kezelt, végstádiumú betegnél vizsgálták, ezért az ibandronsav farmakokinetikája hemodializált betegeknél nem ismert. A rendelkezésre álló adatok korlátozott volta miatt az ibandronsav végstádiumú betegeknek nem adható. Májkárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2 pont) Májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. A máj nem játszik fontos szerepet az ibandronsav kiválasztásában, ugyanis a vérben lévő mennyiség nem metabolizálódik, hanem kiválasztódik a vesén keresztül vagy felszívódik a csontokba. A májkárosodott betegeken ezért nincs szükség dózismódosításra. Időskorú betegek (lásd 4.2 pont) Egy multivariációs analízisben a kor nem bizonyult független tényezőnek egyik vizsgált farmakokinetikai paraméter szempontjából sem. Mivel a kor előrehaladtával a vese működése csökken, ez az egyetlen tényező, melyet figyelembe kell venni (lásd a vesekárosodás pontot). Gyermekpopuláció (lásd 4.2 és 5.1 pontok) Nincsenek adatok az ibandronsav alkalmazásával kapcsolatosan erre a korcsoportra vonatkozóan. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Toxikus hatásokat, pl. vesekárosodás jeleit figyelték meg kutyákon, de csak a maximális humán expozíciót jelentősen meghaladó expozíció esetén, ezért ennek csekély a jelentősége a klinikai alkalmazást tekintve. Mutagenitás/Karcinogenitás: Karcinogén hatást nem figyeltek meg. A genotoxicitást vizsgáló tesztek nem igazoltak genotoxikus hatást az ibandronsavval kapcsolatban. Reproduktív toxicitás: A három hónapos adagolási módra vonatkozó specifikus vizsgálatokat nem végeztek. Napi iv. adagolással végzett vizsgálatokban nem figyeltek meg közvetlen magzatkárosító toxikus, vagy teratogén hatást patkányon és nyúlon. A testsúlynövekedés csökkent a patkányok F1 utódainál. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a szájon át történő alkalmazás fertilitásra gyakorolt hatásai közé tartozott a preimplantációs vetélés gyakoriságának növekedése 1 mg/kg/nap vagy annál magasabb adagoknál. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban az intravénásan alkalmazott ibandronsav 0,3 és 1 mg/kg/nap adagnál csökkentette a spermium számot és 1 mg/kg/nap adagnál a hímeknél, 1,2 mg/kg/nap adagnál a nőstényeknél csökkentette a fertilitást. Az ibandronsav egyéb mellékhatásai a reproduktív toxicitási vizsgálatokban patkányon ugyanazok voltak, melyeket a biszfoszfonátokkal, mint gyógyszercsoporttal figyeltek meg. Ezek a következők: beágyazódási helyek csökkent száma, a természetes szülési folyamat zavara (dystocia), a viscerális elváltozások gyakoriságának növekedése (vesemedence-ureter-szindróma). Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 3 ml oldatos injekció színtelen I. típusú üvegből készült előretöltött polipropilén visszafutásgátlóval ellátott fecskendőben (3 ml), klorobutil gumidugóval és izopropén/bromobutil gumiból készült védőkupakkal. Előretöltött, visszafutásgátlóval ellátott fecskendő injekciós tű nélkül és a bőr fertőtlenítésére szolgáló alkoholos törlő nélkül. Vagy Előretöltött, visszafutásgátlóval ellátott fecskendő injekciós tűvel és a bőr fertőtlenítésére szolgáló alkoholos törlővel. Vagy Előretöltött, visszafutásgátlóval ellátott fecskendő injekciós tűvel és a bőr fertőtlenítésére szolgáló alkoholos törlő nélkül Előretöltött, visszafutásgátlóval ellátott fecskendő tűvédős injekciós tűvel és a bőr fertőtlenítésére szolgáló alkoholos törlővel Vagy Előretöltött, visszafutásgátlóval ellátott fecskendő tűvédős injekciós tűvel és a bőr fertőtlenítésére szolgáló alkoholos törlő nélkül Kiszerelések: 1, 2, 4 vagy 5 db előretöltött fecskendő Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Ha a készítményt intravénás infúziós szerelékbe adják, az infúziós oldat kizárólag izotóniás sóoldat vagy 50 mg/ml (5%) glükóz oldat lehet. Ez a szárnyastű vagy más eszköz átmosására is vonatkozik. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. A gyógyszerek környezetbe történő kibocsátását minimalizálni kell. A következő utasításokat szigorúan be kell tartani a fecskendők/szúró eszközök használatát és megsemmisítését illetően: - A tűket és fecskendőket soha nem szabad újra felhasználni. - Helyezzen minden használt tűt és fecskendőt egy szúrásbiztos gyűjtődobozba (olyan hulladéktároló tartály, amely ellenáll a szúrásnak). - Ezt a dobozt gyermekektől elzárva kell tartani. - A szúrásbiztos gyűjtődobozt nem szabad a háztartási szemétbe dobni. - A gyűjtődoboz megsemmisítését a helyi előírásoknak megfelelően vagy az egészségügyi szakember javaslata alapján kell elvégezni. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz) 6.4 Különleges tárolási előírások A gyógyszerkészítmény különleges tárolást nem igényel. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Sandoz Hungária Kft. 1114 Budapest Bartók Béla út 43-47. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-21489/07 1x (I. típusú üvegből készült, visszafutásgátlóval ellátott előretöltött fecskendő tűvédős injekciós tűvel és a bőr fertőtlenítésére szolgáló alkoholos törlő nélkül) OGYI-T-21489/08 4x (I. típusú üvegből készült, visszafutásgátlóval ellátott előretöltött fecskendő tűvédős injekciós tűvel és a bőr fertőtlenítésére szolgáló alkoholos törlő nélkül) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. június 23. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. május 22. 13 OGYÉI/35502/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az Ibandronsav Sandoz 3 mg/3 ml oldatos injekció csak postmenopausás nőknél alkalmazható és fogamzóképes nők nem szedhetik. Nem állnak rendelkezésre az ibandronsav terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozó adatok. A patkánykísérletek reproduktív toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). A potenciális veszély emberben nem ismert. Az Ibandronsav Sandoz 3 mg/3 ml oldatos injekció terhesség alatt nem alkalmazható, Szoptatás Nem ismert, hogy az ibandronsav kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Laktáló patkányokon végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy az ibandronsav alacsony koncentrációban megjelent az anyatejben intravénás beadást követően. Az Ibandronsav Sandoz 3 mg/3 ml oldatos injekció szoptatás alatt nem alkalmazható. Termékenység Nincs az ibandronsav hatásaira vonatkozó humán adat. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a szájon át alkalmazott ibandronsav csökkentette a fertilitást. Patkányokon végzett vizsgálatokban az intravánásan alkalmazott ibandronsav nagy napi dózisoknál csökkentette a fertilitást (lásd 5.3 pont). | 
