Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos szemcsepp. Tiszta, színtelen, átlátszó, steril oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóExtractumPharma Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 0,05 mg latanoprosztot tartalmaz milliliterenként. Egy csepp körülbelül 0,0015 mg latanoprosztot tartalmaz. Ismert hatású segédanyag: 0,2 mg benzalkónium-kloridot tartalmaz 1 ml szemcseppben. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Benzalkónium-klorid, nátrium-klorid, vízmentes dinátrium-hidrogén-foszfát, nátrium-dihidrogén-foszfát- monohidrát, nátrium-hidroxid vagy sósav pH beállításhoz, injekcióhoz való víz. Javallat4.1 Terápiás javallatok Nyílt zugú glaucomában és ocularis hypertoniában szenvedő betegeknél a megnövekedett szembelnyomás csökkentése. Oculáris hypertoniában és glaucomában szenvedő gyermekeknél a megnövekedett szembelnyomás csökkentése. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek (beleértve az időskorúakat is) javasolt adagja: A javasolt alkalmazás naponta 1-szer 1 csepp a beteg szem(ek)be. Optimális hatás a LaprosEP esti alkalmazásával érhető el. A LaprosEP adagolása napi egy alkalomnál ne legyen gyakoribb, mert kimutatták, hogy a gyakoribb alkalmazás rontja a készítmény szembelnyomást csökkentő hatását. Ha egy dózis kimarad, a kezelést a soron következő, szokásos dózissal kell folytatni. Az alkalmazás módja Mint egyéb szemcseppeknél, a lehetséges szisztémás abszorpció csökkentése érdekében javasolt a mediális szemzugban a könnyvezeték egy percen át tartó kompressziója. Ezt minden csepp becseppentését követően azonnal el kell végezni. A szemcsepp becseppentése előtt a kontaktlencséket el kell távolítani a szem(ek)ből, és csak 15 perc elteltével szabad visszahelyezni. Több mint egy lokális szemészeti készítmény alkalmazása esetén a készítmények egymást követő alkalmazása között legalább 5 perc várakozási idő szükséges. Gyermekek és serdülők: A LaprosEP szemcsepp gyermekgyógyászati betegeknél a felnőttekre vonatkozó adagolás szerint alkalmazható. Koraszülött csecsemőkre (36 hét gesztációs kor alatt) vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Az 1 évnél fiatalabb korcsoportra (4 beteg) vonatkozó adatok száma nagyon korlátozott (lásd 5.1 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * a készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A LaprosEP az irisben található barna pigmentek mennyiségének növelésével fokozatosan megváltoztathatja a szem színét. A kezelés megkezdése előtt a beteget tájékoztatni kell a szem maradandó elszíneződésének lehetőségéről. Az uni-laterális kezelés állandósult heterochromiát eredményezhet. A szemszín megváltozását leginkább kevert színű irisszel rendelkező, azaz a kékes-barna, szürkés-barna, sárgás-barna és zöldes- barna szemszínű betegeknél figyelték meg. A latanoproszttal végzett vizsgálatokban a változás általában a kezelés első 8 hónapjában következett be, ritkán a második vagy harmadik évben, de a negyedik év után már nem tapasztalható. Az iris pigmentáció progresszivitási mutatója az idővel csökken és öt évig stabil. A fokozott pigmentáció hatását öt éven túl nem tanulmányozták. Egy nyílt, ötéves, latanoproszttal végzett gyógyszer-biztonságossági vizsgálatban a betegek 33%-ánál jelentkezett iris pigmentáció (lásd 4.8 pont). Az iris színének változása az esetek többségében enyhe és gyakran klinikailag nem figyelhető meg. Kevert színű irisszel rendelkező betegeknél az incidencia 7-85% között változott, a sárgás-barna iris esetén volt a legmagasabb. A homogén kék szemű betegeknél színváltozást nem figyeltek meg és homogén szürke, zöld vagy barna szemű betegnél színváltozást csak ritkán figyeltek meg. A színváltozást az iris stromalis melanocytaiban a megnövekedett melanintartalom és nem a melanocyták számának a növekedése okozza. Tipikus, hogy az érintett szemekben a barna pigmentáció a pupillától kiindulva koncentrikusan kifelé terjed, de az egész iris vagy annak egy része barnább lehet. A kezelés abbahagyásával az iris barna pigmentjeiben további növekedést nem figyeltek meg. Klinikai vizsgálatokban eddig az iris elszíneződése nem társult semmilyen szimptómával vagy patológiás elváltozással. A kezelés nincs hatással az irisen már meglévő anyajegyre vagy egyéb foltokra. Klinikai vizsgálatokban sem a trabecularis hálózatban, sem az elülső csarnok egyéb részén nem figyeltek meg pigment-felhalmozódást. Öt éves klinikai tapasztalat igazolja, hogy a megnövekedett irispigmentáció semmilyen további klinikai következménnyel nem jár, és irispigmentáció jelentkezésekor a latanoproszt-kezelés folytatható. Ennek ellenére a betegeket rendszeresen ellenőrizni kell, és ha ezt a klinikai állapot indokolja, a LaprosEP-kezelés felfüggeszthető. Korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre a latanoprosztra vonatkozóan krónikus zárt zugú glaucomában, pseudophakiás betegek nyílt zugú glaucomájában és pigmentált glaucomában. Gyulladásos és neovascularis glaucomában, gyulladásos szembetegségekben vagy veleszületett glaucomában nincs tapasztalat a latanoproszttal kapcsolatban. A latanoprosztnak nincs, vagy csak minimális hatása van a pupillára, de nincs tapasztalat akut zárt zugú glaucomában. Ezért további tapasztalatok megszerzéséig ezekben az állapotokban a LaprosEP óvatos használata ajánlott. Korlátozott számú klinikai adat áll rendelkezésre a cataracta műtét perioperatív periódusában alkalmazott latanoprosztra vonatkozóan. Ezeknél a betegeknél a LaprosEP-t óvatosan kell alkalmazni. A LaprosEP-et óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében keratitis herpetica szerepel. Alkalmazását kerülni kell aktív herpes simplex keratitis eseteiben és azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében recurrens keratitis herpetica szerepel, különösen, ha az prosztaglandin analógok alkalmazása mellett jelentkezett Macula oedema eseteit jelentették (lásd 4.8 pont) főként aphakiás betegeknél, felszakadt hátsó lencsetokú vagy elülsőcsarnok lencsével rendelkező pseudophakiás betegeknél, vagy olyan betegeknél, akiknél fennállnak a cystoid macula oedema ismert rizikófaktorai (mint diabeteses retinopathia és a retina vénájának elzáródása). A LaprosEP-t óvatosan kell alkalmazni aphakiás betegeknél, felszakadt hátsó lencsetokú vagy elülsőcsarnok lencsével rendelkező pseudophakiás betegeknél vagy olyan betegeknél, akiknél fennállnak a cystoid macula oedema ismert rizikófaktorai. Iritis / uveitis kialakulására prediszponált betegeknél a LaprosEP óvatosan alkalmazható. Asthmában szenvedő betegekre vonatkozóan korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre, de a forgalomba hozatalt követően néhány esetben az asthma exacerbációját és/vagy nehézlégzést jelentettek. Ezért elegendő tapasztalat megszerzéséig az asthmás betegek kellő körültekintéssel kezelendők (lásd 4.8 pont). Periorbitalis bőrelszíntelenedést figyeltek meg, az esetek nagy részét japán betegeknél jelentették. Az eddigi tapasztalatok szerint a periorbitalis bőrelszíntelenedés nem maradandó, és néhány esetben a -latanoproszt-kezelés folytatása mellett megszűnt. A latanoproszt fokozatosan megváltoztathatja a szempillákat és a pehelyszőröket a kezelt szemben és a szemkörnyéki területeken. A változások közé tartoznak a megnövekedett hosszúság, vastagság, pigmentáció, a szempillák vagy pehelyszőrök számának a megváltozása és a szempillák nem megfelelő irányú növekedése. A szempillák megváltozása a kezelés befejeztével reverzibilis. Gyermekek Az 1 évnél fiatalabb korcsoportra (4 beteg) vonatkozó hatékonysági és biztonságossági adatok száma nagyon korlátozott (lásd 5.1 pont). Koraszülött csecsemőkre (36 hét gesztációs kor alatt) vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. 0-3 éves korú gyermekeknél, akik főleg PCG-ben (primer congenitalis glaucoma) szenvednek, a műtét marad (pl. trabeculotomia/goniotomia) az elsővonalbeli kezelés. Hosszú távú biztonságossága gyermekeknél még nem bizonyított. A készítmény benzalkónium-kloridot tartalmaz, amit szemészeti készítményekben széles körben alkalmaznak konzerválószerként. A benzalkónium-kloriddal kapcsolatban keratopathia punctatát és/vagy toxikus ulceratív keratopathiát jelentettek. A benzalkónium-klorid szemirritációt okozhat és ismert, hogy a lágy kontaktlencséket elszínezi. Ezért száraz szemű betegeknél, vagy olyan állapotokban, amikor a cornea veszélyeztetett, a beteg szoros monitorozása szükséges a LaprosEP gyakori vagy hosszabb idejű alkalmazása esetén. A kontaktlencse abszorbeálhatja a benzalkónium-kloridot. A kontaktlencséket a LaprosEP alkalmazása előtt ki kell venni, és csak 15 perc múlva lehet visszahelyezni (lásd 4.2 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Hasonlóan más szemészeti készítményekhez, becseppentés után átmeneti homályos látást okozhat. Amíg ez el nem múlik, a betegek ne vezessenek gépjárművet vagy ne kezeljenek gépeket. 4.9 Túladagolás Eltekintve bizonyos szem-irritációktól és a conjunctiva hyperaemiajatól, a latanoproszt túladagolásnak nem ismert egyéb, szemet érintő mellékhatása. A LaprosEP oldatos szemcsepp véletlen lenyelésekor a következő információk hasznosak lehetnek: egy cseppentős tartály 125 mikrogramm latanoprosztot tartalmaz. Több mint 90%-a májon át "first pass" mechanizmus révén metabolizálódik. Egészséges önkéntesben 3 mikrogramm/ttkg intravénás infúzióban adva nem váltott ki tüneteket, de 5,5-10 mikrogramm/ttkg dózisban hányingert, hasi fájdalmat, szédülést, fáradtságot, kimelegedést, izzadást okozott. Majmoknál a latanoproszt intravénás infúziójának 500 mikrogramm/ttkg dózisig nincs jelentős hatása a cardiovascularis rendszerre. A latanoproszt intravénás beadása majmoknál átmeneti bronchus szűkületet váltott ki. Ugyanakkor a latanoproszt a szemben lokálisan, a latanoproszt klinikai dózisához képest hétszeres dózisban alkalmazva közepesen súlyos bronchialis asthmában szenvedő betegeknél nem okozott bronchoconstrictiót. LaprosEP túladagolás esetén tüneti kezelést kell alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Gyógyszerinterakcióra vonatkozó definitív adatok nem állnak rendelkezésre. Az intraocularis nyomás paradox fokozódásáról számoltak be két prosztaglandin-analóg egyidejű szemészeti alkalmazásakor, ezért két vagy több prosztaglandin tartalmú készítmény, prosztaglandin-analóg vagy prosztaglandin származék egyidejű alkalmazása nem javasolt. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőtteknél végeztek. 6.2 Inkompatibilitások In vitro vizsgálatok szerint a latanoprosztot tiomerzál tartalmú szemcseppekkel elegyítve precipitáció következik be. Ezért ilyen gyógyszerek alkalmazásakor, a szemcseppek legalább 5 perces várakozási idő elteltével alkalmazandók. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A legtöbb nemkívánatos hatás a szemmel kapcsolatos. Egy nyílt, öt éves, latanoproszttal végzett gyógyszer-biztonságossági vizsgálatban a betegek 33%-ánál jelentkezett iris pigmentáció (lásd 4.4 pont). Az egyéb szemészeti nem kívánatos hatások általában átmenetiek és az alkalmazás idején lépnek fel. A mellékhatások előfordulási gyakoriság szerint: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - ?1/10), nem gyakori (?1/1000 - ?1/100), ritka (?1/10 000 - ?1/1000) és nagyon ritka (?1/10 000). Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szembetegségek és szemészeti tünetek Nagyon gyakori: megnövekedett irispigmentáció; enyhe-közepes kötőhártya-vérbőség, szemirritáció (égő, viszkető, szúró érzés a szemben és idegentest érzés); szempilla és pehelyszőr elváltozása (vastagodása, meghosszabbodása, számuk megnövekedése és elszíneződése) (az esetek nagy részét japán betegeknél jelentették). Gyakori: átmeneti tűszúrásnyi epitheliális erosiók, többnyire tünet nélkül, blepharitis, szemfájdalom, fotofóbia. Nem gyakori: Szemhéj oedema, száraz szem, keratitis, homályos látás, conjuctivitis. Ritka: iritis / uveitis (az esetek többségét olyan betegeknél jelentették, akiknél egyidejűleg hajlamosító tényezők álltak fenn); macularis oedema; szimptómás cornea oedema és eróziók; periorbitalis oedema; a szempillák rossz irányban történő növekedése, amely szemirritációt okozhat; dupla pillaszőrsor a Meibom mirigyek kivezető nyílásánál (distichiasis). Nem ismert: iris cysta. Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem ismert: keratitis herpetica Idegrendszeri betegségek és tünetek: Nem ismert: fejfájás, szédülés. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: Nagyon ritka: meglévő betegség esetén az angina súlyosbodása. Nem ismert: palpitatio. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: Ritka: asthma, asthma fokozódása, dyspnoe. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Nem gyakori: bőrkiütés. Ritka: lokalizált bőrreakció a szemhéjon, a szemhéjak palpebralis bőrének sötétedése. A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem ismert: myalgia, arthralgia. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Nagyon ritka: mellkasi fájdalom. A foszfáttartalmú szemcseppekkel összefüggésben nagyon ritkán a cornea kalcifikációját jelentették néhány olyan betegnél, akiknél jelentős corneakárosodás állt fenn. Gyermekek és serdülők 93 (25 és 68) pediátriai beteg részvételével végzett két rövidtávú klinikai vizsgálatban (?12 hét) a biztonságossági profil hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez, és nem jelentettek új nem kívánatos hatást. A rövid távú biztonságossági profil a különböző gyermekgyógyászati alcsoportokban is hasonló volt (lásd 5.1 pont). A felnőttekhez képest a gyermekpopulációban gyakrabban figyelték meg a következő nem kívánatos hatásokat: nasopharyngitis és pyrexia. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: glaucoma elleni készítmények és pupillaszűkítők ATC-kód: S01E E01 Hatásmechanizmus A hatóanyag a latanoproszt, egy prosztaglandin F2? analóg, szelektív prosztanoid FP receptor agonista, mely a csarnokvíz uveoscleralis elfolyásának növelésével csökkenti a szem belnyomását. A szembelnyomás csökkenése emberben körülbelül az alkalmazást követő 3. és 4. óra között kezdődik. A készítmény maximális hatását a 8. óra és a 12. óra között éri el. A nyomáscsökkenés 24 órán át megtartott. Állatokon és embereken végzett vizsgálatok szerint a hatás fő mechanizmusa a megnövekedett uveoscleralis elfolyás. Ezen kívül más elfolyást növelő lehetőségről is beszámoltak humán vonatkozásban (a trabecularis elfolyás ellenállásának csökkentése). Pivotalis vizsgálatok bizonyították a latanoproszt hatásosságát monoterápiában. Kombinációban történő alkalmazást kutató vizsgálatokat is végeztek. Ide tartoznak azok a vizsgálatok, melyek szerint a latanoproszt hatásos béta adrenerg receptor antagonistákkal (timolol) kombinációban alkalmazva. Rövid távú (1-2 hétig tartó) vizsgálatok szerint a latanoproszt hatása adrenerg agonistákkal (dipivalil epinefrin), per os alkalmazott karboanhidráz gátlókkal (acetazolamid) kombinációban alkalmazva addítív és kolinerg agonistákkal (pilokarpin) legalább részben additív. Klinikai vizsgálatok szerint a latanoprosztnak nincs szignifikáns hatása a csarnokvíz termelődésére. A latanoprosztnak nincs hatása a vér-csarnokvíz barrierre. Majmokon végzett kísérletek bizonyították, hogy a latanoproszt klinikumban használt adagjának nincs, vagy elhanyagolható hatása van az intraocularis vérkeringésre. Bár helyi kezelés alatt gyenge vagy közepes kötőhártya- vagy episcleralis hyperaemia előfordulhat. Extracapsularis lencseextrakción átesett majom szemét folyamatosan latanoproszttal kezelték és a fluoreszcein-angiográfiás vizsgálat szerint nem volt hatása a retina ereire. Rövid ideig tartó kezelés alatt a latanoproszt nem indukált fluoreszcein szivárgást a pseudophakiás emberi szem hátsó szegmentumában. A latanoproszt klinikai dózisokban alkalmazva nem mutatott szignifikáns farmakológiai hatást a cardiovascularis és légzőrendszerre. Gyermekek és serdülők 18 éves kornál fiatalabb gyermekgyógyászati betegeknél a latanoproszt hatékonyságát egy 12 hetes, kettős-vak, 107 ocularis hypertoniában és pediátriai glaucomában szenvedő beteg részvételével végzett, a latanoprosztot timolollal összehasonlító klinikai vizsgálatban vizsgálták. Az újszülöttek gesztációs korának legalább 36 hétnek kellett lennie. A betegek naponta egyszer 0,005%-os latanoprosztot vagy naponta kétszer 0,5%-os (illetve a 3 éves kornál fiatalabb betegek 0,25%-os) timololt kaptak. Az elsődleges hatékonysági végpont a kezelés kezdete és a vizsgálat 12. hete közötti átlagos intraocularis nyomáscsökkenés (IOP - intraocular pressure) volt. Az átlagos IOP csökkenés hasonló volt a latanoproszttal, illetve timolollal kezelt csoportban. A 12. héten a latanoproszttal kezelt csoportban az átlagos IOP csökkenés minden kezelt korcsoportban (0-3 év, 3-12 év és 12-18 éves korú) hasonló volt a timolollal kezelt csoportban mérthez. Azonban, a latanoprosztra vonatkozó hatékonysági adatok a 0-3 éves korcsoportban 13 beteg adatain alapulnak, és a gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatban a 0-1 éves korosztályt képviselő 4 betegnél releváns hatékonyság nem volt kimutatható. Koraszülött csecsemőkre (36 hét alatti gesztációs korú) vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. A primer congenitális/infantilis glaucomában (PCG) szenvedő betegek alcsoportjában mért IOP csökkenés hasonló volt a latanoproszttal, illetve timolollal kezelt csoportban. A nem-PCG (juvenilis nyílt zugú glaucoma, aphakiás glaucoma) alcsoport hasonló eredményeket mutatott, mint a PCG alcsoport. Az IOP-re gyakorolt hatás a kezelés első hete után (lásd a grafikont) megmutatkozott és a vizsgálat 12 hetes időtartama alatt a felnőttekhez hasonlóan megtartott volt. Táblázat: IOP csökkenés (Hgmm) a 12. héten aktív kezelési csoportonként és a kezelés kezdetén felállított diagnózisokra vonatkoztatva Latanoproszt N=53 Timolol N=54 Kezelés kezdetén mért átlag (SH) 27,3 (0,75) 27,8 (0,84) A kezelés kezdetén mért átlaghoz képest változás a 12. héten†(SH) -7,18 (0,81) -5,72 (0,81) p-érték a timolollal szemben 0,2056 PCG N=28 Nem-PCG N=25 PCG N=26 Nem-PCG N=28 Kezelés kezdetén mért átlag (SH) 26,5 (0,72) 28,2 (1,37) 26,3 (0,95) 29,1 (1,33) A kezelés kezdetén mért átlaghoz képest változás a 12. héten†(SH) -5,90 (0,98) -8,66 (1,25) -5,34 (1,02) -6,02 (1,18) p-érték a timolollal szemben 0,6957 0,1317 SH: standard hiba † Kovariancia analízis (ANCOVA) modellen alapuló korrigált becslés. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A latanoproszt egy inaktív izopropil-észter prodrug, mely hidrolízist követően latanoprosztsavvá alakulva válik biológiailag aktívvá. A prodrug a corneán jól abszorbeálódik a corneán való átjutás során hidrolizálódik és ezáltal már aktiválódott állapotban kerül a csarnokvízbe. Eloszlás Emberben végzett vizsgálatok szerint helyi alkalmazást követően csúcskoncentrációját a csarnokvízben körülbelül 2 óra múlva éri el. Majmoknál helyi alkalmazást követően a latanoproszt főként az elülső szegmentben, a kötőhártyában és a szemhéjakban oszlik meg. A gyógyszer csak kis mennyiségben éri el a hátsó szegmentet. Embernél a latanoproszt biohasznosulása 77-88%-os. Ennek 90%-a 3 percen belül kötődik a plazmaproteinekhez. A humán disztribúciós térfogat 0,16±0,02 l/kg. A latanoprosztsav az alkalmazást követően a csarnokvízben az első négy órán át, a plazmában csak az első órában mérhető. Biotranszformáció A latanoprosztsav a szemben gyakorlatilag nem metabolizálódik. A metabolizmus fő helye a máj. Felezési ideje az emberi plazmában 17 perc. Fő metabolitjai az 1,2-dinor, ill. 1,2,3,4-tetranor metabolitok, melyek állatkísérletekben nem, vagy nagyon csekély biológiai aktivitást mutattak és főként a vizelettel választódnak ki. Elimináció A latanoprosztsav eliminációja a humán plazmából gyors (t1/2= 17 perc) intravénás és helyi alkalmazást követően. A szisztémás clearence 7 ml/perc/kg. A latanoproszt elsődlegesen a vizelettel (>80%) és 15%-a a széklettel választódik ki. Gyermekek A latanoprosztsav plazmakoncentrációinak meghatározására egy nyílt farmakokinetikai vizsgálatot végeztek ocularis hypertoniában és glaucomában szenvedő 22 felnőtt és 25 gyermekgyógyászati beteg (újszülött korútól 18 éves korig) részvételével. Minden korcsoportban mindkét szemet naponta egy csepp 0,005% latanoproszttal kezelték legalább 2 héten át. A latanoprosztsav szisztémás expozíciója a felnőtteknél mérthez képest körülbelül 2-szer magasabb volt a 3-12 éves korú, és 6-szor magasabb a 3 évnél fiatalabb gyermekeknél, de a szisztémás mellékhatások széles biztonságossági sávja megtartott volt (lásd 4.9 pont). A plazma csúcskoncentráció eléréséig eltelt median idő 5 perc volt a dózist követően minden korcsoportban. A median plazma eliminációs féléletidő rövid (<20 perc), gyermekgyógyászati és felnőtt betegeknél hasonló volt és steady state állapotban nem eredményezett latanoprosztsav akkumulációt a szisztémás keringésben. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A latanoproszt szemészeti és szisztémás toxicitását számos állatfajban vizsgálták. Általában a latanoproszt jól tolerálható; a toxikus adag a szemészeti gyakorlatban használatos dózis ezerszerese. Nagy dózisban, a klinikai dózis kb. 100-szorosát intravénásan alkalmazva nem anesztetizált majmoknál a légzési frekvencia megnövekedése volt megfigyelhető, valószínűleg a rövid ideig tartó bronchokonstrikció miatt. Állatkísérletekben a latanoproszt szenzitizáló tulajdonságokkal nem rendelkezett. Majmoknál és nyulaknál 100 mikrogramm/szem/nap dózisig (a klinikai dózis 1,5 mikrogramm/szem/nap) a szemben toxikus hatásokat nem mutattak ki. Bár majmoknál kimutatták, hogy a latanoproszt fokozott iris pigmentációt okozott. A fokozott pigmentáció mechanizmusa valószínűleg az iris melanocytáiban a melanin termelés stimulációja, proliferatív elváltozásokat nem figyeltek meg. Az iris színváltozása maradandó lehet. Krónikus szem-toxicitási vizsgálatokban 6 mikrogramm/szem/nap dózisban alkalmazott latanoproszt szemrés-tágasság fokozódást okozott. Ez a hatás reverzibilis és a klinikai dózisokat meghaladó dózisoknál jelentkezik. Emberben ezt a hatást nem figyelték meg. Bakteriális reverz mutációs tesztben, egér lymphoma génmutációs vizsgálatban és egér mikronukleusz tesztben a latanoproszt negatív volt. In vitro humán lymphocytákban kromoszóma aberrációt figyeltek meg. A prostaglandin F2?-val, egy természetes prosztaglandinnal hasonló hatást figyeltek meg, mely azt mutatja, hogy ez a hatás jellemző erre a vegyület-típusra. További patkányokkal végzett, in vitro/in vivo nem tervezett DNS szintézist vizsgáló mutagenitási vizsgálatok negatívak voltak és azt mutatták, hogy a latanoprosztnak nincs mutagén potenciálja. Egerekkel és patkányokkal végzett karcinogenitási vizsgálatok negatívak voltak. Állatkísérletekben kimutatták, hogy a latanoprosztnak nincs hatása a férfi vagy női termékenységre. Patkányokkal végzett embriotoxicitási vizsgálatokban a latanoproszt intravénás dózisainál (5,50 és 250 mikrogramm/kg/nap) nem figyeltek meg embriotoxicitást. Bár, nyulaknál a latanoproszt 5 mikrogramm/kg/nap és ennél magasabb dózisban embriolethalis hatást mutatott. 5 mikrogramm/kg/nap dózisban (körülbelül a klinikumban alkalmazott dózis 100-szorosa) szignifikáns embriofoetalis toxicitást okozott, melyet a késői reszorpció és abortusz emelkedett incidenciája és csökkent magzati súly jellemzett. Teratogén potenciált nem mutattak ki. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 2,5 ml oldat fehér, csavaros, garanciazáras HDPE kupakkal lezárt és fehér, LDPE cseppentővel ellátott, fehér LDPE tartályba töltve. 1 tartály dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Cseppentő, csavaros tető és polietilén védőkupak biztosítja a tartály felnyitásáig az oldat sterilitását. Használat előtt a védőkupak eltávolítandó. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II./1 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J). Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2oC - 8oC) tárolandó. A fénytől való védelem érdekében a tartályt tartsa a dobozában. Nem fagyasztható! 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év Felbontást követően legfeljebb 25°C-on tárolandó, és 4 héten belül felhasználandó. 7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA ExtractumPharma zrt. 1044 Budapest, Megyeri út 64. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Termékenység Állatkísérletekben kimutatták, hogy a latanoprosztnak nincs hatása a férfi vagy női termékenységre. Terhesség A készítmény biztonságos alkalmazását humán terhességben nem igazolták. A terhességre, a magzatra vagy az újszülöttre gyakorolt káros farmakológiai hatások veszélye miatt a LaprosEP terhesség ideje alatt nem alkalmazható, kivéve, ha ez egyértelműen indokolt Szoptatás A latanoproszt és metabolitjai az anyatejjel kiválasztódhatnak, ezért a készítmény alkalmazása alatt a szoptatás nem javasolt. | 
