Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szulfonamidok, karbamid származékok,
ATC-kód: A10B B08

A Glurenorm egy második generációs vércukorszint csökkentő szulfonilurea. Hatásait a hasnyálmirigyen és azon kívül is kifejti.

Hatásmechanizmus
A glikidon a hasnyálmirigyben stimulálja az inzulin felszabadulást a pancreas béta-sejtjeiből a glukóz által mediált inzulin felszabadulás potenciálásán keresztül.

Állatkísérletekben megfigyeltek szerint úgy tűnik, hogy a glikidon csökkenti az inzulinrezisztenciát a májban és a zsírszövetben az inzulin-receptorok számának növelésén és az inzulin által indukált post-receptor mechanizmuson keresztül.

Farmakodinámiás hatások
A vér glukózszintjét csökkentő hatás a bevételt követően 60-90 perccel kezdődik és a bevételt követő 2-3 óra múlva éri el a készítmény a maximális hatást. A hatás körülbelül 8-10 óráig tart. A glikidon így rövid hatású szulfonilureának tekinthető, és ezért alkalmas 2-es típusú diabetesben szenvedő, fokozott hypoglikaemia kockázatú, pl. idős vagy vesekárosodásban szenvedő betegek kezelésére.

Mivel a glikidon renális kiválasztása elhanyagolható, a Glurenorm vesekárosodásban szenvedő és diabéteszes nephropatiás betegek kezelésére használható.

Korlátozott számú, szulfonilurea kezelésre alkalmas egyidejűleg májbetegségben is szenvedő betegeknél alkalmazva a glikidon hatásosnak és biztonságosnak bizonyult és csak a metabolikus szempontból inaktív anyagcsere termékek eliminációja nyúlt meg.

Azonban a súlyos májkárosodás kontraindikációt jelent (lásd 4.3 pont).

Egy 18-30 hónapos Glurenorm kezelés során végzett vizsgálatban a betegek átlagos testtömege nem nőtt, inkább 1-2 kg-mal csökkent. Több szulfonilurea összehasonlító vizsgálata során a Glurenormmal kezelt betegek testtömege az 1 éves kezelést követően nem változott jelentősen.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás:
A 15 mg-os és 30 mg-os egyszeri dózisban, szájon át adott glikidon gyorsan és szinte teljes mértékben (kb. 80-95%-ban) felszívódik a tápcsatornából, 0,65 ?g/ml (0,12-2,14 ?g/ml) átlagos plazma csúcskoncentráció kialakulása mellett. A plazma csúcskoncentráció kialakulásáig eltelt idő átlagosan 2,25 óra (1,25-4,75 óra). Két kompartmentes modellt követve a glikidon koncentráció-idő görbe alatti területe zérótól a végtelenig (AUC0-?) 5,1 ľg h/ml (1,5 - 10,1 ľg h/ml).
Nem volt különbség a plazmaszintekben diabéteszes és egészséges személyek között.

Eloszlás:
A glikidon nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez (>99%). Nincsenek arra vonatkozó klinikai adatok, hogy a glikidon vagy metabolitjai átjutnak-e a vér-agy gáton vagy a placentán. A nem klinikai adatok arra utalnak, hogy a glikidon és metabolitjai nem lépnek át ezeken a barriereken. Nem áll rendelkezésre arra vonatkozó adat, hogy a glikidon átjut-e az emberi anyatejbe.

Biotranszformáció:
A glikidon teljes mértékben, főként hidroxilációval és demetilációval metabolizálódik a májban. , Az anyavegyülettel összehasonlítva metabolitjai a vérben farmakológiailag nem vagy csak csekély mértékben aktívak.

Elimináció:
A glikidon elsősorban az epébe választódik ki és a széklettel ürül. A 15 mg radioizotóppal (14C) jelölt gyógyszerrel végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a teljes radioaktivitás körülbelül 86%-a nyerhető ki a székletből orális alkalmazást követően. Az alkalmazás módjától és az alkalmazott mennyiségtől függetlenül a glikidon adagjának csak kis része választódik ki a veséken keresztül és mutatható ki metabolizált gyógyszerként a vizeletből (körülbelül 5%). A renális kiválasztás még ismételt glikidon adagok után is minimális marad.

Két kompartmentes modellt követve a glikidon átlagos domináns eliminációs felezési ideje (t1/2?) 1,2 óra (0,4-3,0 óra között), míg az átlagos terminális felezési idő (t1/2ß) körülbelül 8 óra (5,7-9,4 óra között) van.

Farmakokinetikai összefüggések speciális betegcsoportokban:

Idősek:
A farmakokinetikai jellemzők lényegében azonosak idősekben és középkorúakban.

Vese-, ill. májkárosodás:
Megfigyelték, hogy glikidon metabolizmusa májelégtelenségben szenvedő betegekben is megmarad. Ezért a glikidon biztonságosan adható májbetegségben. Másrészt, figyelembe véve, hogy a gyógyszer legnagyobb része az epén keresztül ürül a székletbe, a gyógyszer a károsodott veseműködésű betegekben nem kumulálódik. Ebből következik, hogy biztonságosan adható a krónikus nefropátia szempontjából veszélyeztetett betegeknek.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az egyszeres és ismételt dózistoxicitási vizsgálatok azt mutatták, hogy a glikidon toxicitása nagyon alacsony.

Per os adagolás mellett az LD50 érték egereken, patkányokon, nyulakon és kutyákon >10 g/kg volt.

Intravénás adagolásnál az LD50 értékek patkányokon 144-180 mg/kg között voltak.

Per os, ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban a legfeljebb 200 mg/kg/nap (étrendi keverék, 18 hónapig) és 1000 mg/kg/nap (gyomorszondán át, 6 hónapig) dózisok nem okoztak lényeges mellékhatást. Legfeljebb 20 mg/kg/nap dózisok 18 hónapon át adva kutyákon sem okoztak lényeges mellékhatást.

Az in vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatokban (Ames teszt, csontvelő mikronukleusz teszt patkányokon, kínai hörcsög csontvelő és spermatogonia teszt) a glikidon nem mutatott mutagén vagy klasztogén hatásokat. A glikidon negatív eredményt hozott az egereken és patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálatokban is.

A glikidon nem volt teratogén patkányokon és nyulakon. Nyulaknál a rezorpciós arány növekedését figyelték meg 50 mg/kg/nap dózisok felett, amit a vemhes nőstényekben kialakuló tartós hypoglikaemia következményének tulajdonítanak.