Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Sárga, kerek, egyik oldalán bemetszéssel, a másik oldalán "TE25" vésett jelzéssel ellátott tabletta. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóAOP Orphan Pharmaceuticals GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 25 mg tetrabenazin tablettánként. Ismert hatású segédanyag: 60,8 mg laktózt tartalmaz tablettánként (lásd 4.4 pont). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Hidegen duzzadó kukoricakeményítő Laktóz-monohidrát Talkum Sárga vas-oxid (E172) Magnézium-sztearát Javallat4.1 Terápiás javallatok A Motetis javallata a Huntington-choreával járó hyperkinetikus mozgászavarok kezelése. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A tabletta szájon át történő alkalmazásra szolgál. A kezelést hyperkinetikus mozgászavarok terápiájában jártas orvosnak kell felügyelnie. Adagolás Felnőttek Huntington-chorea Az adagolás és alkalmazás minden beteg esetében individuális, ezért csak általános útmutatás adható. A javasolt kezdő adag naponta 1-3-szor 12,5 mg. Ez az adag 3-4 naponként 12,5 mg-mal emelhető az optimális hatás eléréséig vagy az intolerancia tüneteinek megjelenéséig (szedáció, parkinsonizmus, depresszió). A maximális napi adag 200 mg naponta. Ha 7 napon belül a maximális adag sem hoz javulást, akkor nem valószínű, hogy akár az adag további emelésével, akár a kezelési tovább folytatásával eredményt érhetünk el a betegnél. Idősek Idős betegeken nem folytattak külön vizsgálatokat, de a gyakorlatban a tetrabenazin standard adagjait észrevehető káros hatások nélkül adták idős betegeknek. Parkinson-szerű mellékhatások meglehetősen gyakoriak ezeknél a betegeknél, és ez határt szabhat a dózis emelésének. Gyermekek és serdülők A biztonságosságot és hatásosságot gyermekek esetében még nem igazolták. Gyermekek kezelése nem ajánlott. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeken nem végeztek vizsgálatokat. Ilyen betegek kezelésénél óvatosság ajánlott. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - A tetrabenazin gátolhatja a reszerpin hatását, ezért a két gyógyszer nem adható együtt. - Monoamin-oxidáz-gátlók szedése. - Károsodott májműködés - Hypokinetikus-rigiditás-szindróma (parkinsonizmus) fennállása. - Kezeletlen vagy nem megfelelően kezelt depresszió. Szuicid késztetések. - Szoptatás. - Pheochromocytoma. - Prolaktin-dependens tumorok, pl. hipofízis- vagy emlőrák. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A tetrabenazin dózisát fokozatosan kell emelni, hogy minden beteg esetében meg lehessen határozni a megfelelő dózist. Az in vitro és in vivo vizsgálatok azt mutatják, hogy a tetrabenazin metabolitjai, az alfa-HTBZ és a béta-HTBZ a CYP2D6 szubsztrátjai (lásd 5.2 pont). Ezért a megfelelő adagolást befolyásolhatja a beteg CYP2D6 metabolizáló státusza és az erős CYP2D6 inhibitorokkal végzett egyidejű kezelés (lásd 4.5 pont). Első felírás esetén a tetrabenazin-kezelést lassan, több hét alatt kell felépíteni, hogy meghatározhassák azt a dózist, ami csökkenti a choreát és jól tolerálható (lásd 4.2 pont). Ha a mellékhatás nem szűnik meg, vagy nem csökken, mérlegelni kell a tetrabenazin-kezelés leállítását. A stabil dózis elérését követően a kezelést rendszeresen újra kell értékelni a beteg aktuális állapotának és egyidejű gyógyszerelésének figyelembe vételével (lásd 4.5 pont). Parkinsonizmus A tetrabenazin parkinsonizmust indukálhat és felerősítheti a Parkinson-kór fennálló tüneteit. Ilyen esetben a dózist csökkenteni kell, illetve amennyiben a tünetek nem múlnak el, úgy meg kell fontolni a tetrabenazin-kezelés felfüggesztését. Szedáció és somnolentia A szedáció a tetrabenazin leggyakoribb dózis-korlátozó mellékhatása. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy addig ne végezzenek mentális éberséget igénylő tevékenységeket, például gépjárművezetést vagy veszélyes gépek kezelését, amíg nem térnek át a tetrabenazin fenntartó dózisára, és nem tudják, hogy a gyógyszer hogyan hat rájuk. Neuroleptikus malignus szindróma Neuroleptikus malignus szindrómát írtak le tetrabenazin alkalmazása esetén, illetve hirtelen elvonása után. A neuroleptikus malignus szindróma a tetrabenazin-kezelés ritka szövődménye. A neuroleptikus malignus szindróma leggyakrabban a kezelés kezdeti fázisában fordul elő a dózis módosításakor vagy tartós kezelés után. Az állapot fő tünetei: mentális változások, rigiditás, hyperthermia, autonóm funkciózavarok (izzadás és vérnyomás ingadozások), valamint emelkedett kreatin-foszfokináz-értékek. Ha a neuroleptikus malignus szindróma gyanúja felmerül, a tetrabenazint azonnal el kell hagyni és megfelelő kezelést kell elkezdeni. QTc-szakasz megnyúlása A tetrabenazin kis mértékben (max. 8 msec) növeli a korrigált QT-szakasz hosszát. A tetrabenazint óvatosan kell alkalmazni olyan gyógyszerekkel együtt, melyek prolongálják a QTc-szakaszt, valamint olyan betegeknél, akik kongenitális hosszú QT-szindrómában szenvednek, vagy akik kórtörténetében szívritmuszavarok fordultak elő (lásd 4.5 pont). Depresszió/szuicid késztetések A tetrabenazin depressziót okozhat, vagy a már fennálló depressziót súlyosbíthatja. A gyógyszert szedő betegeknél szuicid gondolatok és viselkedés előfordulását jelentették. Különleges óvatosság szükséges azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében depresszió szerepel, vagy korábban már voltak szuicid kísérleteik vagy gondolataik (lásd 4.3 pont). A betegeket szorosan monitorozni kell az ilyen mellékhatások jelentkezése tekintetében, a betegeket és gondozóikat tájékoztatni kell a kockázatról, és meg kell kérni őket, hogy minden erre utaló jel esetén azonnal forduljanak kezelőorvosukhoz. Depresszió vagy szuicid késztetések jelentkezése esetén a tünetek a tetrabenazin dózisának csökkentésével és/vagy antidepresszáns kezelés elkezdésével kontrollálhatóak. Ha a depresszió vagy a szuicid késztetés súlyos vagy tartós, mérlegelni kell a tetrabenazin-kezelés leállítását és antidepresszáns kezelés elkezdését. Fennáll a düh és agresszív viselkedés jelentkezésének vagy rosszabbodásának a potenciális kockázata azoknál a tetrabenazint szedő betegeknél, akiknek a kórtörténetében depresszió vagy más pszichés betegség szerepel. MAO-inhibitorok A MAO-gátlók szedése tetrabenazin alkalmazása esetén kontraindikált (lásd 4.3 pont), illetve szedésüket 14 nappal a tetrabenazin-kezelés megkezdése előtt abba kell hagyni. Akathisia, nyugtalanság és agitáltság A tetrabenazint szedő betegeknél szoros orvosi felügyelet alatt figyelni kell az extrapiramidális tünetek és az akathisia jelentkezését, valamint a nyugtalanság és agitáltság jeleit, mivel ezek akathisia kialakulására utalhatnak. Ha a betegnél akathisia alakul ki, a tetrabenazin dózisát csökkenteni kell. Egyes betegeknél a kezelés leállítására lehet szükség. Ortosztatikus hipotónia A tetrabenazin ortosztatikus hipotóniát okozhat terápiás dózisban. Ezt figyelembe kell venni azoknál a betegeknél, akiknél a hipotónia vagy annak hatásai károsak lehetnek. A vérnyomásesésre érzékeny betegeknél mérlegelni kell a vitális paraméterek felállás közbeni monitorozását. Hyperprolactinaemia A tetrabenazin emeli a humán szérum prolaktin koncentrációkat. Egészséges önkénteseknek adott 25 mg-os dózist követően a prolaktin plazma csúcskoncentrációi 4-5-szörösre emelkedtek. A szövettenyészeten végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy in vitro a humán emlőrákok körülbelül egyharmada prolaktin-függő, és ennek jelentősége lehet, ha a tetrabenazin adását olyan betegnél tervezik, akinél korábban emlőrákot mutattak ki. Bár az emelkedett szérumszint okozhat amenorrhoeát, galactorrhoeát, gyanecomastiát és impotenciát, az emelkedett szérum prolaktin klinikai jelentősége a legtöbb betegnél nem ismert. A szérumprolaktin-szint krónikus emelkedése (bár a tetrabenazin fejlesztési program során nem vizsgálták) alacsony ösztrogénszinttel és fokozott osteoporosis kockázattal jár. Ha fennáll a szimptómás hyperprolactinaemia klinikai gyanúja, megfelelő laborvizsgálatokat kell végezni, és mérlegelni kell a tetrabenazin-kezelés leállítását. Melanin-tartalmú szövetekhez való kötődés Mivel a tetrabenazin és metabolitjai kötődnek a melanin-tartalmú szövetekhez, idővel akkumulálódhatnak ezekben a szövetekben. Ez fokozza annak a lehetőségét, hogy a tetrabenazin tartós alkalmazást követően toxicitást okozhat ezekben a szövetekben. A tetrabenazin melanin-tartalmú szövetekhez történő kötődésének klinikai jelentősége nem ismert. Bár nincs specifikus javaslat a rendszeres szemészeti ellenőrzésre, a felíró orvosnak tisztában kell lennie a tartós expozíciót követő szemészeti hatások lehetőségével. Gyógyszer-betegség interakciók A ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A betegeket figyelmeztetni kell, hogy a Motetis álmosságot okozhat és ezért az adagtól és az egyéni érzékenységtől függő mértékben korlátozhatja teljesítőképességüket (a gépjárművezetéshez, a gépek kezeléséhez szükséges képességeket). 4.9 Túladagolás A túladagolás jelei és tünetei a somnolentia, verejtékezés, hipotónia és hypothermia lehetnek. A túladagolás kezelése tüneti. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A Motetis nem adható együtt reszerpinnel vagy MAO-gátlókkal. A Motetis alkalmazása idején levodopa csak óvatosan adható. Nem javasolt együtt adni triciklusos antidepresszánsokkal, alkohollal, opioidokkal, béta-blokkolókkal, antihipertenzív szerekkel, altatókkal és neuroleptikumokkal. A tetrabenazinnal nem végeztek in vivo interakciós vizsgálatokat, és a vegyület metabolizációját végző enzimek részben ismeretlenek. In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a tetrabenazin gátolhatja a CYP2D6 enzimet és ezért növelheti a CYP2D6 által metabolizált gyógyszerek plazmakoncentrációját. Az in vitro és in vivo vizsgálatok azt mutatják, hogy a tetrabenazin metabolitjai, az alfa-HTBZ és béta-HTBZ a CYP2D6 szubsztrátjai. CYP2D6-gátló gyógyszerek (pl. fluoxetin, paroxetin, terbinafin, moklobemid és kinidin) növelhetik az alfa-HTBZ és béta-HTBZ plazmaszintjét, ezért ezek csak óvatosan kombinálhatók. Ilyen esetekben szükség lehet a tetrabenazin adagjának csökkentésére. A tetrabenazint óvatosan kell alkalmazni olyan gyógyszerekkel kombinálva, melyek prolongálják a QTc-szakaszt, mint például az antipszichotikus gyógyszerek (pl. klórpromazin, tioridazin), antibiotikumok (pl. gatifloxacin, moxifloxacin), valamint az antiarritmiás IA és III osztályba sorolt gyógyszerek (pl. kinidin, prokainamid, amiodaron, szotalol). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az alábbi nemkívánatos hatásokat szervrendszerek és előfordulási gyakoriságuk szerint csoportosítottuk: Nagyon gyakori (? 1/10) Gyakori (? 1/100 - < 1/10) Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) Ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) Nagyon ritka (< 1/10 000) Pszichiátriai kórképek Nagyon gyakori: depresszió Gyakori: szorongás, álmatlanság, konfúzió Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: somnolentia (nagyobb dózisok esetén), Parkinson-szerű tünetek (nagyobb dózisok esetén) Nem gyakori: a tudatszint változásai Ritka: neuroleptikus malignus szindróma (NMS) (lásd 4.4 pont) Érbetegségek és tünetek Gyakori: hipotónia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: dysphagia, hányinger, hányás, hasmenés, székrekedés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori: súlyos extrapiramidális tünetek, köztük izomrigiditás, autonóm diszfunkció. Nagyon ritka: vázizom károsodás Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori: hypothermia Az alábbi tünetek előfordulási gyakorisága a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg: Pszichiátriai kórképek: dysorientatio, idegesség Idegrendszeri betegségek és tünetek: ataxia, akathisia, dystonia, szédülés, amnézia Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: bradycardia Érbetegségek és tünetek: ortosztatikus hipotenzió Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: epigasztrikus fájdalom, szájszárazság Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Az idegrendszerre ható egyéb gyógyszerek, ATC kód: N07XX06 A Motetis központi idegrendszeri hatásai nagyon emlékeztetnek a reszerpin hatásaira, azzal a különbséggel, hogy kevesebb perifériás hatással rendelkezik, és hatástartama sokkal rövidebb. Állatkísérletek szerint a tetrabenazin megzavarja a biogén aminok, köztük a szerotonin és a noradrenalin metabolizmusát az agyban. Feltételezhetően a tetrabenazinnak ez az agyi aminokra kifejtett hatása magyarázza az agyat érintő klinikai hatásokat. A tetrabenazin gátolja a monoaminok újrafelvételét a központi idegrendszer preszinaptikus neuronjainak idegvégződéseiben. Ez a monoaminok, köztük a dopamin deplécióját eredményezi. A dopamin depléciója hipokinéziát eredményez, ami csökkenti a chorea súlyosságát. A tetrabenazin reverzibilisen és rövid ideig kötődik a vezikuláris monoamin-transzporterhez (VMAT) és ez eredményezi a monoaminok újrafelvételének gátlását a szinaptikus idegvégződésekben. A VMAT2 elsősorban a perifériás és centrális neuronokban transzportálja a monoaminokat, míg a VMAT1 a perifériás chromaffin szövetekben regulálja a transzportot. A tetrabenazinnak nagyobb az affinitása a VMAT2 receptorhoz, mint a VMAT1-hez. Ezért a tetrabenazin rövid, a perifériát alig érintő hatással rendelkezik. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás/Eloszlás Szájon át történő alkalmazás esetén a tetrabenazin gyorsan és teljes mértékben felszívódik. A felszívódást nem befolyásolta az étkezés. Klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a tetrabenazin egyszeri dózisa intenzíven szívódik fel (?75%) a gastrointestinalis traktusból. A tetrabenazin plazmakoncentrációja gyorsan - 1,9 óra felezési idővel - csökken. Biotranszformáció A tetrabenazin biológiai hozzáférhetősége alacsony és bizonytalan (4,6%-6%). Úgy tűnik, hogy jelentős a first-pass metabolizmusa. A főbb metabolitok, az alfa-dihidrotetrabenazin (alfa-HTBZ) és a béta-dihidrotetrabenazin (béta-HTBZ), redukcióval keletkeznek. Az elsődleges metabolitok, az alfa-HTBZ és béta-HTBZ, elsősorban a citokróm P450 2D6 májenzimmel metabolizálódnak. A CYP2D6-inhibitorok növelhetik ezen metabolitok plazmakoncentrációját. Elimináció A tetrabenazin elsősorban metabolizált formában ürül a vizeleten keresztül (a tetrabenazinnak csak 2,1%-a választódik ki változatlan formában a vizeletbe). Linearitás/nem-linearitás Egyszeri 12,5-50 mg dózis tetrabenazin alkalmazását követően a maximum plazmakoncentráció és a görbe alatti terület a dózissal arányosan növekedett, lineáris kinetikát mutatva. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban a per os alkalmazott tetrabenazin megfigyelt hatásai a centrális monoamin raktárak kiürülésével függtek össze. A leggyakoribb tünetek a csökkent aktivitás, letargia, strabizmus és zárt szemek voltak. Az elsősorban megfigyelt farmakológiai hatásokat, mint a szedációt, dóziskorlátozó tünetnek tekintették. A tetrabenazin genotoxikus potenciálját konvencionális tesztek sorozata alapján vizsgálták. In vitro körülmények között kínai hörcsög ovarium sejtekben a tetrabenazin a pontmutáció szempontjából negatív volt, kromoszómaaberráció szempontjából pozitívnak bizonyult, citotoxikus koncentrációkban. A tetrabenazin egy in vivo kromoszóma aberrációs teszten nem bizonyult genotoxikusnak. Azonban karcinogenezisre vonatkozó vizsgálatokat nem végeztek. Egy fertilitást és korai embrionális fejlődést tanulmányozó vizsgálatban a klinikailag megfigyeltnél alacsonyabb szisztémás expozíció esetén nem találtak vemhességre vagy in utero túlélésre gyakorolt hatásokat patkányoknál. Az oestrus ciklus hossza megnyúlt és nőstény patkányoknál a vemhesség lassabban jött létre. A tetrabenazin nem befolyásolta a f hím patkányok fertilitását. A tetrabenazin nyúlon nem bizonyult embriotoxikusnak vagy teratogénnek, az megfigyelt szisztémás kitettség azonban alacsonyabb volt annál, mint a klinikai körülmények között megfigyelt. A potenciális embriotoxikus és teratogén hatásokat patkányokon sem vizsgálták elég mélyrehatóan. Egy peri/posztnatális vizsgálatban patkányokon fokozott újszülött mortalitást észleltek, amelynek oka ismeretlen. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Tabletták gyermekbiztos, garanciazáras, nedvességmegkötő anyaggal ellátott PP csavaros kupakkal lezárt fehér, kerek, HDPE tartályban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások A fénytől való védelem érdekében a tartályt tartsa a dobozában. Legfeljebb 25°C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA AOP Orphan Pharmaceuticals GmbH Leopold-Ungar-Platz 2 1190 Wien, Ausztria 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-21751/01 112× HDPE tartályban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. június 23. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2013. január 30. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. szeptember 15. 8 OGYÉI/65144/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A rendelkezésre álló állatkísérleti adatok nem elegendőek a terhességre, az embrio-foetalis fejlődésre, a szülés lefolyására és a post partum fejlődésre gyakorolt hatás megítélésére (lásd 5.3 pont). A tetrabenazin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ, vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre, és az esetleges humán kockázat nem ismert. A Motetis alkalmazását, ha csak nincs mód egyéb kezelésre, terhesség idején kerülni kell. Szoptatás A tetrabenazin szoptatás idején kontraindikált (lásd 4.3 pont). Ha a tetrabenazin-kezelés elkerülhetetlen, akkor a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység Tetrabenazinnal végzett állatkísérletek során nem volt bizonyíték a terhességre vagy a méhen belüli túlélésre vonatkozó hatásra. A női ciklus meghosszabbodását és a vemhesség létrejöttének késlekedését tapasztalták (lásd 5.3 pont). | 
