Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Retard tabletta. Ropinirol Teva 2 mg retard tabletta: rózsaszínű, ovális, mindkét oldalán domború felületű tabletta (hosszúság: kb. 15,1 mm, szélesség: kb. 8,1 mm, vastagság: kb. 6,0 mm). Ropinirol Teva 4 mg retard tabletta: világosbarna, ovális, mindkét oldalán domború felületű tabletta (hosszúság: kb. 15,1 mm, szélesség: kb. 8,1 mm, vastagság: kb. 6,0 mm). Ropinirol Teva 8 mg retard tabletta: barnásvörös, ovális, mindkét oldalán domború felületű tabletta (hosszúság: kb. 15,1 mm, szélesség: kb. 8,1 mm, vastagság: kb. 6,0 mm). 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTEVA Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Ropinirol Teva 2 mg retard tabletta 2 mg ropinirolt tartalmaz (ropinirol-hidroklorid formájában) retard tablettánként. Ropinirol Teva 4 mg retard tabletta 4 mg ropinirolt tartalmaz (ropinirol-hidroklorid formájában) retard tablettánként. Ropinirol Teva 8 mg retard tabletta 8 mg ropinirolt tartalmaz (ropinirol-hidroklorid formájában) retard tablettánként. Ismert hatású segédanyagok Ropinirol Teva 2 mg retard tabletta 156,48 mg laktózt és 50 mg hidrogénezett ricinusolajat tartalmaz retard tablettánként. Ropinirol Teva 4 mg retard tabletta 154,32 mg laktózt és 50 mg hidrogénezett ricinusolajat tartalmaz retard tablettánként. Ropinirol Teva 8 mg retard tabletta 149,99 mg laktózt és 50 mg hidrogénezett ricinusolajat tartalmaz retard tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: hipromellóz laktóz-monohidrát vízmentes kolloid szilícium-dioxid karbomer 4000 - 11000 mPa×s hidrogénezett ricinusolaj magnézium-sztearát Filmbevonat: Ropinirol Teva 2 mg retard tabletta: hipromellóz titán-dioxid (E171) makrogol 400 vörös vas-oxid (E172) sárga vas-oxid (E172) Ropinirol Teva 4 mg és 8 mg retard tabletta: hipromellóz titán-dioxid (E171) makrogol 400 vörös vas-oxid (E172) sárga vas-oxid (E172) fekete vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok Parkinson-kór kezelése, az alábbiak szerint: * Kezdeti kezelés monoterápiában a levodopa terápia megkezdésének késleltetése érdekében. * Levodopával kombinációban a betegség folyamán, amikor a levodopa hatása csökken vagy nem egyenletes, és a terápiás hatás ingadozása ("end-of-dose" vagy "on-off" típusú fluktuációk) következik be. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek Egyénre szabott dózisbeállítás javasolt a hatásosság és a tolerálhatóság figyelembe vételével. A Ropinirol Teva retard tablettát naponta egyszer kell bevenni, mindig a nap hasonló időszakában. A retard tabletta étkezéstől függetlenül szedhető (lásd 5.2 pont). Kezdeti dózistitrálás A ropinirol retard tabletta kezdeti adagja 2 mg naponta egyszer az első héten; a kezelés második hetétől ezt naponta egyszer 4 mg-ra kell növelni. A terápiás válasz már napi 4 mg-os ropinirol retard tabletta adagnál észlelhető. Azon betegek számára, akik napi 2 mg ropinirol retard tablettával kezdték a kezelést, és akik nem tolerálható mellékhatásokat tapasztalnak, előnyös lehet a ropinirol (azonnali hatóanyag-leadású) filmtablettára való váltás alacsonyabb napi dózis mellett, azt három egyenlő adagra osztva. Kezelési rend A betegeknek azt a legalacsonyabb ropinirol retard tabletta dózist kell szedniük, amellyel a tünetkontroll elérhető. Ha nem érhető el, illetve nem tartható fenn megfelelő tünetkontroll napi egyszer 4 mg ropinirol retard tablettával, a napi dózis hetente vagy hosszabb időszakonként 2 mg-mal emelve napi egyszer 8 mg ropinirol retard tablettára növelhető. Ha a napi egyszer 8 mg ropinirol retard tablettával sem érhető el megfelelő tünetkontroll, a napi dózis kéthetente vagy hosszabb időközönként 2 mg-4 mg-mal növelhető. A ropinirol retard tabletta maximális napi dózisa 24 mg. A kívánt dózis eléréséhez ajánlott a betegeknek a lehető legkisebb számban alkalmazott ropinirol retard tablettát rendelni, melyet a rendelkezésre álló legmagasabb hatáserősség használatával érhetünk el. Ha a kezelés egy vagy több napra félbemarad, dózistitrálással végrehajtott újrakezdését mérlegelni kell (lásd fent). Ha a ropinirol retard tablettát kiegészítő kezelésként adják a levodopa mellé, a klinikai választól függően lehetséges a levodopa dózis fokozatos csökkentése. Klinikai vizsgálatokban a levodopa dózisát fokozatosan kb. 30%-kal csökkentették egyidejűleg ropinirol retard tablettát szedő betegeknél. A ropinirol retard tablettát levodopával kombinációban szedő, előrehaladott Parkinson kórban szenvedő betegeknél a ropinirol retard tabletta dózistitrálásának kezdeti időszakában dyskinesiák fordulhatnak elő. Klinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy a levodopa dózisának csökkenése enyhítheti a dyskinesiát (lásd 4.8 pont). A kezelés egy másik dopamin agonistáról ropinirolra történő váltása esetén a forgalomba hozatali engedély jogosultjának útmutatását kell követni az adott kezelés leállításáról, mielőtt a ropinirol szedése elkezdődne. Mint más dopamin agonistáknál, szükséges a ropinirol-kezelés fokozatos abbahagyása, a napi dózis egy hetes időszak alatti csökkentésével (lásd 4.4 pont). A ropinirol (azonnali hatóanyag-leadású) filmtablettáról ropinirol retard tablettára történő váltás A betegek egyik napról a másikra átválthatnak a ropinirol (azonnali hatóanyag-leadású) filmtablettáról a ropinirol retard tablettára. A ropinirol retard tabletta dózisát a beteg által szedett ropinirol (azonnali hatóanyag-leadású) filmtabletta napi dózisra kell alapozni. Az alábbi táblázat ismerteti az ajánlott ropinirol retard tabletta dózisokat olyan betegek számára, akik ropinirol (azonnali hatóanyag-leadású) filmtablettáról váltanak át: A ropinirol (azonnali hatóanyag-leadású) filmtablettáról ropinirol retard tablettára történő váltás Ropinirol (azonnali hatóanyag-leadású) filmtabletta Napi összdózis (mg) Ropinirol retard tabletta Napi összdózis (mg) 0,75 - 2,25 2 3 - 4,5 4 6 6 7,5 - 9 8 12 12 15 - 18 16 21 20 24 24 A ropinirol retard tablettára történő átállítás után az adag a terápiára adott választól függően módosítható (lásd fent "Kezdeti dózistitrálás" és "Kezelési rend"). Gyermekek és serdülők A Ropinirol Teva retard tabletta alkalmazása 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt, a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt. Idősek A ropinirol clearance értéke kb. 15%-kal csökkent 65 éves vagy idősebb betegeknél. Bár dózismódosítás nem szükséges, a ropinirol adagját egyénileg kell titrálni az optimális klinikai válasz eléréséig, a tolerálhatóság gondos monitorozásával. 75 éves és idősebb betegeknél a kezelés kezdete során lassabb titrálás mérlegelendő. Vesekárosodás Enyhe, illetve közepesen súlyos vesekárosodásban (30-50 ml/perc közötti kreatinin-clearance) szenvedő betegeknél nem észlelték a ropinirol-clearance változását, ami arra utal, hogy ebben a betegcsoportban nincs szükség az adagolás módosítására. Egy vizsgálatban, amelyben a ropinirol végstádiumú vesebetegségben (hemodializált betegeknél) történő alkalmazását tanulmányozták, azt állapították meg, hogy e betegeknél a dózismódosítást az alábbiak szerint kell elvégezni: a ropinirol ajánlott kezdeti adagja naponta egyszer 2 mg. A dózis további emelését a tolerálhatóság és a hatásosság alapján kell eldönteni. A ropinirol ajánlott maximális dózisa rendszeres hemodialízis kezelésben részesülő betegeknél 18 mg/nap. A hemodialízist követően kiegészítő dózis nem szükséges (lásd 5.2 pont). A ropinirol alkalmazását súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30 ml/perc), rendszeres hemodialízisben nem részesülő betegeknél nem vizsgálták. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Ropinirol Teva retard tablettát egészben kell lenyelni, nem szabad szétrágni, összetörni vagy széttörni, mert a bevonata biztosítja a retard hatást. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance <30 ml/perc) rendszeres hemodialízis kezelés nélkül. * Májkárosodás. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Aluszékonyság és hirtelen elalvási epizódok A ropinirol-kezelés kapcsán, különösen Parkinson-kórban szenvedő betegeknél, aluszékonyság és hirtelen elalvási epizódok fordultak elő. A nappali tevékenység közben rohamszerűen jelentkező elalvást is jelentettek, amely néhány esetben észrevétlenül és figyelmeztető jelek nélkül lépett fel (lásd 4.8 pont). A betegeket tájékoztatni kell erről a jelenségről, és figyelmeztetni kell őket arra, hogy a ropinirol-kezelés alatt fokozott óvatossággal vezessenek gépjárművet, vagy kezeljenek gépeket. Az álmatlanságot és/vagy hirtelen elalvási epizódot tapasztaló betegeknek tartózkodniuk kell a gépjárművek vezetésétől és a gépek működtetésétől. A dózis csökkentése vagy a kezelés befejezése mérlegelendő. Pszichiátriai vagy pszichotikus zavarok Jelenleg vagy korábban major pszichiátriai vagy pszichotikus betegségben szenvedő betegek nem kezelhetők dopamin-agonistával, csak, ha a lehetséges előnyök meghaladják a kockázatokat. Impulzuskontroll-zavarok A betegeket rendszeresen monitorozni kell az impulzuskontroll-zavarok kialakulása szempontjából. A betegeket és a gondozóikat tájékoztatni kell arról, hogy a dopamin-agonistákkal, köztük a ropinirollal kezelt betegeknél az impulzuskontroll-zavarokra jellemző viselkedésbeli tünetek alakulhatnak ki, beleértve a kóros játékszenvedélyt, fokozott libidót, hiperszexualitást, kényszeres költekezést vagy vásárlást, falási rohamokat és a kényszeres evést. Amennyiben ezen tünetek valamelyike kialakul, meg kell fontolni az adag csökkentését vagy a kezelés fokozatos abbahagyását. Mánia A betegeket monitorozni kell a mánia kialakulása szempontjából. A betegeket és a gondozóikat tájékoztatni kell arról, hogy a dopamin-agonistákkal, köztük a ropinirollal kezelt betegeknél mániás tünetek alakulhatnak ki, impulzuskontroll-zavarok tüneteivel együtt vagy azok nélkül. Amennyiben ezen tünetek valamelyike kialakul, meg kell fontolni az adag csökkentését vagy a kezelés fokozatos abbahagyását. Neuroleptikus malignus szindróma Neuroleptikus malignus szindróma tüneteiről számoltak be a dopaminerg-kezelés hirtelen abbahagyásakor. Ezért javasolt a kezelés fokozatos leállítása (lásd 4.2 pont). Gyors gastrointestinalis tranzit A Ropinirol Teva retard tablettákat úgy tervezték, hogy a gyógyszer 24 órán át szabaduljon fel belőle. Amennyiben a gastrointestinális áthaladás felgyorsul, hiányos hatóanyag felszabadulás történhet és a gyógyszeres maradék székletbe történő kiválasztásának kockázata lehetséges. Hypotonia A hypotonia kockázata miatt a súlyos cardiovascularis megbetegedésben szenvedők (főként coronaria elégtelenség) esetében ajánlott a vérnyomás rendszeres ellenőrzése, különösen a kezelés elején. Dopamin-agonista megvonási szindróma (DAWS) Dopamin-agonista megvonási szindróma (dopamine agonist withdrawal syndrome, DAWS) előfordulását jelentették dopamin-agonista gyógyszerekkel kapcsolatban, beleértve a ropinirolt is (lásd 4.8 pont). Parkinson-kórban szenvedő betegeknél a terápia abbahagyása esetén a ropinirol dózisát fokozatosan kell csökkenteni (lásd 4.2 pont). Korlátozott számú adat alapján az impulzuskontroll-zavarokban szenvedő betegeknél, valamint a magasabb napi dopamin-agonista-dózist és/vagy magasabb kumulatív dopamin-agonista dózist kapó betegeknél fokozott lehet a DAWS kialakulásának a kockázata. A megvonási tünetek közé tartozik az apátia, a szorongás, a depresszió, a fáradtságérzés, az izzadás és a fájdalom, és ezek nem befolyásolhatók levodopával. A fokozatos dóziscsökkentés megkezdése és a gyógyszer leállítása előtt a betegeket tájékoztatni kell az esetleges megvonási tünetekről. A betegeket rendszeresen monitorozni kell a dóziscsökkentés és a leállítás ideje alatt egyaránt. Súlyos és/vagy perzisztáló megvonási tünetek esetén megfontolandó a ropinirol esetleges átmeneti újbóli alkalmazása a legalacsonyabb hatásos dózis adásával. Hallucinációk A hallucinációk a dopamin-agonista és levodopa-kezelések ismert mellékhatása. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy hallucinációk jelentkezhetnek. Segédanyagok Laktóz Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Ricinusolaj Gyomortáji kellemetlen érzést és hasmenést okozhat. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Ropinirol Teva retard tabletta nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azokat a betegeket, akik ropinirolt szednek és hallucinációkat, aluszékonyságot és/vagy hirtelen elalvási epizódot észlelnek, tájékoztatni kell arról, hogy mindaddig tartózkodjanak a gépjárművezetéstől vagy egyéb olyan tevékenységtől, ahol a figyelem csökkenése saját magukat vagy másokat súlyos sérülés vagy halál kockázatának teszi ki (pl. gépek kezelése), mindaddig, amíg az ilyen visszatérő epizódok és az álmosság meg nem szűnik (lásd 4.4 pont). 4.9 Túladagolás A ropinirol túladagolás tünetei feltehetően dopaminerg aktivitásával vannak összefüggésben. Ezen tünetek dopamin antagonistákkal, így neuroleptikumokkal vagy metoklopramiddal végzett megfelelő kezeléssel enyhíthetők. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A ropinirol és a levodopa vagy a domperidon között nem volt észlelhető olyan farmakokinetikai interakció, amely bármelyik gyógyszer dózisának módosítását tette volna szükségessé. A neuroleptikumok és egyéb olyan központilag ható dopamin-antagonisták, mint pl. a szulpirid vagy a metoklopramid csökkenthetik a ropinirol hatásosságát, ezért ezen gyógyszerek egyidejű alkalmazása kerülendő. Nagy dózisú ösztrogén-kezelésben részesülő betegeknél a ropinirol plazmaszintjének emelkedését figyelték meg. A már hormonpótló terápiában részesülő betegek ropinirol-kezelése a szokásos módon kezdhető el. Ha azonban a hormonpótlást a ropinirol-terápia alatt állítják le vagy kezdik el, a klinikai válasszal összhangban a ropinirol adagolásának módosítása válhat szükségessé. A ropinirol elsősorban a citokróm P450 CYP1A2 izoenzimen metabolizálódik. Egy farmakokinetikai vizsgálatban (napi háromszor 2 mg [azonnali hatóanyag-leadású] ropinirol filmtabletta alkalmazása során) Parkinson-kóros betegeknél megfigyelték, hogy a ciprofloxacin a ropinirol Cmax értékét 60%-kal és AUC értékét 84%-kal emelte meg, ami a nemkívánatos események potenciális kockázatával jár. Ezért a ropinirollal kezelt betegeknél a ropinirol dózisát újra be kell állítani, ha ismerten CYP1A2 gátló gyógyszerek, pl. ciprofloxacin, enoxacin vagy fluvoxamin egyidejű adását kezdik el vagy állítják le. Parkinson-kóros betegeknél a ropinirol (napi háromszor 2 mg [azonnali hatóanyag-leadású] ropinirol filmtabletta) és a teofillin (a CYP1A2 szubsztrát) közötti farmakokinetikai interakció vizsgálata nem talált változást sem a teofillin, sem a ropinirol farmakokinetikájában. A dohányzás ismert módon indukálja a CYP1A2 által katalizált metabolizmust, ezért a dohányzást a ropinirol-kezelés során abbahagyó vagy elkezdő betegeknél a dózis módosítása válhat szükségessé. A K-vitamin antagonistákat és ropinirolt kombinációban kapó betegeknél instabil INR értékek eseteiről számoltak be. Fokozott klinikai és biológiai (INR) monitorozás indokolt. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A jelentett mellékhatások az alábbiakban szervrendszerenként és gyakoriság szerint vannak csoportosítva. Megadásra került, hogy ezek a mellékhatások a ropinirol-monoterápia, vagy a levodopa melletti adjuváns terápia során végzett klinikai vizsgálatokból származnak-e. A mellékhatások gyakoriságát az alábbiak szerint jelöljük: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100-<1/10); nem gyakori (?1/1000-<1/100); ritka (?1/10 000-<1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Nemkívánatos hatások előfordulása ropinirol-tartalmú retard tablettával vagy (azonnali hatóanyag-leadású) filmtablettával Parkinson-kórban végzett klinikai vizsgálatokban, legfeljebb 24 mg/nap adagok mellett, illetve forgalomba hozatal utáni jelentésekben: Monoterápiában Adjuváns terápiában Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert Túlérzékenységi reakciók (köztük urticaria, angiooedema, bőrkiütés, pruritus) Pszichiátriai kórképek Gyakori Hallucinációk Zavartság Nem gyakori Pszichotikus reakciók (más mint a hallucinációk), köztük a delírium, téveszmék, paranoia Nem ismert Impulzuskontroll-zavarok: a dopamin-agonistákkal, köztük a ropinirol-kezelt betegeknél kóros játékszenvedély, fokozott libidó, hiperszexualitás, kényszeres költekezés vagy vásárlás, falási rohamok és kényszeres evés alakulhat ki (lásd 4.4 pont). Mánia (lásd 4.4 pont), agresszió1, dopamin-diszregulációs szindróma Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Aluszékonyság, ájulás Aluszékonyság2, dyskinesia3 Gyakori Szédülés (beleértve a vertigót is), hirtelen elalvás Nem gyakori Napközben jelentkező nagyfokú aluszékonyság Érbetegségek és tünetek Gyakori Posturalis hypotensio, hypotensio Nem gyakori Posturalis hypotensio, hypotensio Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hányinger Hányinger4 Gyakori Székrekedés, gyomorégés Hányás, hasi fájdalom Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem ismert Májreakciók, főként emelkedett májenzimértékek Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Perifériás oedema Láb oedema Nem ismert Dopamin-agonista megvonási szindróma (beleértve az apátiát, szorongást, depressziót, fáradtságérzést, izzadást és fájdalmakat)5 1 Az agresszió pszichotikus reakciókkal és kényszeres tünetekkel is társult. 2 Nagyon gyakran előfordult aluszékonyság a filmtablettával végzett adjuváns terápiás vizsgálatokban, illetve gyakran a retard filmtablettával végzett adjuváns terápiás vizsgálatokban. 3 Előrehaladott Parkinson-kóros betegeknél dyskinesiák fordulhatnak elő a ropinirol kezdeti dózisbeállítása során. Klinikai vizsgálatokban azt tapasztalták, hogy a levodopa adagjának csökkentése enyhítheti a dyskinesiát (lásd 4.2 pont). 4 Nagyon gyakran előfordult hányinger a filmtablettával végzett adjuváns terápiás vizsgálatokban, illetve gyakran a retard filmtablettával végzett adjuváns terápiás vizsgálatokban. 5 Nem motorikus mellékhatások jelentkezhetnek dopamin-agonisták fokozatos megvonása vagy abbahagyása esetén, beleértve a ropinirolt is (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Antiparkinson szerek, dopaminerg szerek, dopamin agonisták ATC kód: N04BC04. Hatásmechanizmus A ropinirol egy nem ergolin-vázas D2/D3 dopamin agonista, amely stimulálja a striatalis dopamin receptorokat. A ropinirol a striatalis dopamin receptorok stimulálása révén csökkenti a Parkinson-kórra jellemző dopaminhiányt. A ropinirol a hypothalamusra és a hypophysisre hatva gátolja a prolaktin elválasztást. Klinikai hatékonyság Egy 36 hetes, kettős vak, három szakaszos, keresztezett vizsgálat, amelybe a Parkinson-kór korai stádiumában lévő 161 beteget vontak be, azt igazolta, hogy a ropinirol retard tabletta monoterápiában nem kevésbé hatásos (non-inferior), mint a (azonnali hatóanyag-leadású) ropinirol filmtabletta. A primer végpont tekintetében a kezelési eredmény különbségének mérésére a Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) motoros pontértékeinek a kiindulási értéktől való változását használták (ezen a skálán 3 pontos eltérésként volt definiálva a non-inferioritás határ). A korrigált átlagos különbség a ropinirol retard tabletta és a (azonnali hatóanyag-leadású) ropinirol filmtabletta között a vizsgálat végpontjánál -0,7 pont volt (95%-os CI: [-1,51; 0,10], p = 0,0842). Az egyik napról a másikra történő gyógyszerváltás alternatív tablettaforma hasonló dózisára nem okozott eltérést a nemkívánatos hatás-profilban, és a betegek kevesebb, mint 3%-ánál kellett az adagoláson változtatni (az összes adagolás változtatás egy dózisszintnyi emelést jelentett. Egy betegnél sem kellett adagot csökkenteni). Egy 24 hetes, kettős vak, placebo-kontrollos, parallel csoportos vizsgálatban olyan Parkinson-kóros betegeknél, akiknél a levodopa-kezelés hatása nem volt optimális, a primer végpontnál az adjuváns kezelésként alkalmazott ropinirol retard tabletta klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns mértékben hatásosabb volt, mint a placebo. A változást az ébrenléti "off" időben mérték a kiindulási értékhez képest (korrigált átlagos kezelési különbség -1,7 óra (95%-os CI: [-2,34; -1,09], p <0,0001). Ezt támasztják alá a másodlagos hatásossági paramétereknek a kiindulási értékhez képest bekövetkezett változásai is: a teljes ébrenléti "on" idő (+1,7 óra (95%-os CI: [1,06; 2,33], p <0,0001), és a "problémát okozó dyskinesiák nélküli" teljes ébrenléti "on" idő (+1,5 óra (95%-os CI: [0,85; 2,13], p <0,0001). Fontos megjegyeznünk, hogy nem utalt semmi arra, hogy a problémát okozó dyskinesiákkal járó teljes ébrenléti "on" idő megnyúlt volna a kiindulási értékhez képest, sem a betegnapló adatai, sem az UPDRS pontjai alapján. A ropinirol hatásának vizsgálata a szív repolarizációjára Egy napi egyszeri 0,5, 1, 2 és 4 mg (azonnali hatóanyag-leadású) ropinirol filmtablettával kezelt egészséges férfi és női önkéntesek bevonásával végzett részletes QT vizsgálatban a QT-szakasz 1 mg dózisnál maximum 3,46 milliszekundummal nőtt (pontbecslés) a placebóhoz viszonyítva. A legnagyobb átlagos hatás egyoldali 95%-os konfidenciaintervallumának felső korlátja kevesebb, mint 7,5 milliszekundum volt. A ropinirol hatását nagyobb dózisokkal szisztematikusan nem értékelték. A részletes QT vizsgálatból származó klinikai adatok nem mutatnak a QT-szakasz megnyúlására vonatkozó kockázatot 4 mg/nap ropinirol adagig. A QT-szakasz megnyúlásának kockázata nem zárható ki, mivel azt 24 mg/nap dózisig terjedő részletes QT vizsgálattal nem vizsgálták. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A ropinirol biohasznosulása kb. 50% (36-57%). A ropinirol retard tabletta per os adagolása után a plazmakoncentrációk lassan emelkednek, a Cmax-ot átlagosan 6-10 óra alatt érve el. Egy egyensúlyi állapotot vizsgáló tanulmányban naponta egyszer 12 mg ropinirol retard tablettát kapó 25 Parkinson-kóros betegnél a magas zsírtartalmú táplálék növelte a ropinirol szisztémás expozícióját, amint azt az AUC átlagban 20%-os emelkedése és a Cmax 44%-os növekedése mutatja. A tmax 3,0 órával tolódott el. Mindazonáltal e változások nem valószínű, hogy relevánsak klinikailag (pl. a nemkívánatos események fokozott előfordulási gyakorisága). A ropinirol szisztémás expozíciója azonos napi dózis alapján összevethető a ropinirol retard tabletta és a ropinirol filmtabletta (azonnali kioldódású tabletta) esetében. Eloszlás A ropinirol plazmafehérje-kötődésének mértéke alacsony (10-40%). Nagy lipofilitásának megfelelően a ropinirol megoszlási térfogata nagy (kb. 7 l/ttkg). Biotranszformáció A ropinirolt elsősorban a CYP1A2 izoenzim metabolizálja és metabolitjai főként a vizelettel ürülnek. A fő metabolit a dopaminerg-funkciós állatkísérletekben legalább 100-szor kevésbé hatékony, mint a ropinirol. Elimináció A ropinirol a szisztémás keringésből átlagosan kb. 6 órás eliminációs felezési idővel ürül. A szisztémás ropinirol expozíció (Cmax és AUC) növekedése megközelítően arányos a terápiás dózistartományban. Nem észleltek változást a ropinirol orális clearance-ében egyszeri és ismételt per os alkalmazást követően. A farmakokinetikai paraméterek nagy inter-individuális változékonyságát figyelték meg. A ropinirol retard tabletta dinamikus egyensúlyi állapotban történő adagolását követően az inter-individuális változékonyság a Cmax-értékek esetében 30-55% közötti, míg az AUC-értékek esetében 40-70% közötti volt. Vesekárosodás A ropinirol farmakokinetikájában nem figyeltek meg változásokat az enyhe, illetve a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő Parkinson-kóros betegeknél. Végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő, rendszeres hemodialízis kezelésben részesülő betegeknél a ropinirol per os clearance értéke kb. 30%-kal csökkent. Az SKF-104557 és az SKF-89124 metabolitok per os clearance értéke szintén csökkent kb. 80%-kal, illetve 60%-kal a megadott sorrendben. Ezért ezeknél a Parkinson-kóros betegeknél az ajánlott maximális dózis napi 18 mg-ra korlátozódik (lásd 4.2 pont). Terhesség A terhesség alatti fiziológiás változások (beleértve a csökkent CYP1A2 aktivitást) várhatóan fokozatosan a ropinirol anyai szisztémás expozíciójának növekedéséhez vezethetnek (lásd a 4.6 pontot is). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Reprodukciós toxicitás Nőstény patkányokon végzett termékenységi vizsgálatokban megfigyeltek a beágyazódásra gyakorolt hatást, a ropinirol prolaktincsökkentő hatása miatt. Megjegyzendő, hogy embereknél a prolaktin nem nélkülözhetetlen a beágyazódáshoz. Vemhes patkányoknak toxikus dózisokban adva a ropinirolt, a foetus testtömege csökkent 60 mg/ttkg/nap dózisnál (a patkányoknál mért átlagos AUC a javasolt maximális humán adag (MRHD - Maximum Recommended Human Dose) után mért legmagasabb AUC-érték kb. kétszerese), a halvaszületések száma emelkedett 90 mg/ttkg/nap dózisnál (az MRHD után mért legmagasabb AUC kb. 3-szorosa), és malformatiók mutatkoztak az ujjakon 150 mg/ttkg/nap adagnál (az MRHD után mért legmagasabb AUC kb. 5-szöröse). Patkányokon teratogén hatás nem volt kimutatható 120 mg/ttkg/nap dózisnál (az MRHD után mért legmagasabb AUC kb. 4-szerese), továbbá nem mutattak ki a szervfejlődésre gyakorolt hatást a nyulakban önmagában adott 20 mg/ttkg-nál (az MRHD után mért átlagos humán Cmax 9,5-szerese). Ugyanakkor, nyulaknak per os L-dopával kombinációban adott 10 mg/ttkg ropinirol (az MRHD után mért átlagos humán Cmax 4,8-szerese) gyakoribb és súlyosabb, az ujjakon jelentkező malformatiókhoz vezetett, mint az önmagában adott L-dopa. Toxikológia A toxikológiai profilt elsősorban a ropinirol farmakológiai hatása határozza meg: viselkedési változások, hypoprolactinaemia, vérnyomás- és pulzusszám-csökkenés, ptosis és nyálfolyás. Kizárólag albínó patkányokon, a legmagasabb adaggal (50 mg/ttkg) végzett hosszútávú vizsgálatban retina-degenerációt észleltek, ami valószínűleg a fokozott fényexpozícióval függött össze. Genotoxicitás A szokásos in vitro és in vivo vizsgálatsorozatokban genotoxicitást nem észleltek. Karcinogenitás Egereken és patkányokon 50 mg/ttkg/nap-ig terjedő adagokkal végzett 2 éves vizsgálatokban egereken nem mutatkozott karcinogén hatás. A patkányokon az egyetlen ropinirollal összefüggő károsodás a Leydig sejt hyperplasia és testicularis adenoma volt, ami a ropinirol hypoprolactinaemiás hatásának következménye. Ezek a károsodások fajspecifikus jelenségnek tekinthetők, és a ropinirol klinikai alkalmazását illetően nem jelentenek kockázatot. Biztonságossági farmakológia In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a ropinirol gátolja a hERG-mediált ionáramokat. Azonban az IC50 5-szörösen haladja meg a legmagasabb ajánlott dózissal (24 mg/nap) kezelt betegeknél várható maximális plazmakoncentrációt (lásd 5.1 pont). Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése A Ropinirol Teva retard tabletta 7, 21, 28, 42, 56, 84 és 100 db retard tabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban vagy OPA/Al/PVC//Al perforált, egyszeri adagokra osztott buborékcsomagolásban és dobozban érhető el. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Teva Gyógyszergyár Zrt. 4042 Debrecen Pallagi út 13. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-21762/01 28× Ropinirol Teva 2 mg retard tabletta OGYI-T-21762/02 56× Ropinirol Teva 2 mg retard tabletta OGYI-T-21762/03 28× Ropinirol Teva 4 mg retard tabletta OGYI-T-21762/04 28× Ropinirol Teva 8 mg retard tabletta 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiállításának dátuma: 2011. június 30. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. május 28. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. december 17. 11 OGYÉI/68753/2021 OGYÉI/68756/2021 OGYÉI/68759/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Nincs elegendő adat a ropinirol terhes nők esetén történő alkalmazásáról. A ropinirol koncentrációja fokozatosan növekedhet a terhesség alatt (lásd 5.2 pont). Az állatokon végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Mivel emberben a potenciális veszély nem ismert, a ropinirolt a terhesség ideje alatt nem ajánlott alkalmazni, kivéve, ha az anya számára várható előny meghaladja a magzatnak okozott esetleges károsodás kockázatát. Szoptatás Kimutatták, hogy ropinirolból származó anyagok kerültek át szoptató patkányok tejébe. Nem ismert, hogy a ropinirol és metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Nem zárható ki a szoptatott gyermekekre vonatkozó kockázat. A ropinirolt szoptató anyák nem szedhetik, mert gátolhatja a tejelválasztást. Termékenység Nem állnak rendelkezésre adatok a ropinirol humán termékenységre gyakorolt hatásáról. A nőstény patkányokon végzett termékenységi vizsgálatok során a beágyazódásra gyakorolt hatást figyeltek meg, ugyanakkor nem észleltek a hímek termékenységére gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont). | 
