Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport:
Angiotenzin II-antagonisták, önmagukban; ATC kód: C09C A06

Az angiotenzin II a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer elsődleges vazoaktív hormonja, ami jelentős szerepet játszik a hypertonia, a szívelégtelenség és egyéb cardiovascularis kórképek kialakulásában. Lényeges szerepe van a célszervek hypertrophiájának és károsodásának patogenezisében. Az angiotenzin II legfontosabb élettani hatásai, úgymint a vazokonstrikció, az aldoszteronstimuláció, a só- és vízháztartás homeosztázisának szabályozása, valamint a sejtnövekedés serkentése, az 1-es típusú angiotenzin-receptorok (AT1) közvetítésével valósulnak meg.

A kandezartán-cilexetil egy "prodrug" szájon át történő alkalmazásra. Észter hidrolízissel gyorsan alakul át aktív metabolittá, kandezartánná a gyomor béltraktusból történő felszívódás folyamán. A kandezartán egy AIIRA, szelektíven hat az AT1-receptorokra, melyekhez szorosan kötődik és lassan disszociál. Agonista hatása nincs.

A kandezartán nem gátolja az angiotenzin-konvertáló enzimet (ACE), ami az angiotenzin I angiotenzin II-vé történő átalakításáért és a bradikinin lebontásáért felelős. Nem befolyásolja az angiotenzin-konvertáló enzim működését, nem erősíti fel a bradikinin vagy a P-anyag hatását. Ellenőrzött klinikai vizsgálatok során, amelyekben a kandezartánt hasonlították össze ACE-gátlókkal, a köhögés gyakorisága kisebb volt a kandezartán-cilexetilt szedő betegek esetén. A kandezartán nem gátol olyan egyéb hormonreceptort vagy ioncsatornát, amiről ismert, hogy a cardiovascularis szabályozásban fontos szerepet tölt be. Az AT1-receptorok antagonizmusa dózisfüggő emelkedést idéz elő a plazma renin-, angiotenzin I- és angiotenzin II-szintjeiben, és csökkenti a plazma aldoszteronkoncentrációját.

Hypertonia

Hypertoniában a kandezartán dózisfüggő, hosszantartó artériás vérnyomáscsökkenést okoz. Az antihipertenzív hatás a csökkent szisztémás perifériás ellenállás következtében alakul ki, a szívfrekvencia reflektorikus emelkedése nélkül. Nincs arra utaló adat, hogy az első dózis súlyos hypotoniát váltana ki vagy a kezelés abbahagyásakor "rebound" effektus következne be.

Kandezartán-cilexetil egyszeri dózisban történő alkalmazása után a vérnyomáscsökkenés általában két órán belül elkezdődik. Folyamatos kezeléssel a maximális vérnyomáscsökkentő hatás, bármely dózis alkalmazása esetében négy hét alatt érhető el, ami a hosszú távú kezelés során sem csökken. Egy metaanalízis szerint a napi 16 mg-os dózis 32 mg-ra történő emelése eredményeképp a hatás erőssége átlagosan csupán kis mértékben növekedett. Azonban az individuális érzékenységet figyelembe véve néhány betegben az átlagnál erősebb hatás várható. A naponta egyszer adott kandezartán tabletta 24 órán át tartó egyenletes vérnyomáscsökkenést biztosít, és az adagolási intervallumban mérhető maximális és minimális hatás között kicsi a különbség. Összesen 1268, enyhe vagy közepesen súlyos hypertoniában szenvedő beteg bevonásával két randomizált, kettős vak vizsgálatban a kandezartán és a lozartán antihipertenzív hatását és tolerálhatóságát hasonlították össze. A vérnyomáscsökkenés maradványértéke (szisztolés/diasztolés) napi egyszer 32 mg kandezartán esetében 13,1/10,5 Hgmm, míg napi egyszer 100 mg lozartán-kálium esetében 10,0/8,7 Hgmm volt (a vérnyomáscsökkenésben mért különbség 3,1/1,8 Hgmm, p<0,0001/p<0,0001).

A kandezartán-cilexetil hidroklorotiaziddal történő együttadásakor a vérnyomáscsökkentő hatás összeadódik. Megnövekedett vérnyomáscsökkentő hatás szintén látható, amikor kandezartán-cilexetilt amlodipinnel vagy felodipinnel kombinációban alkalmaznak.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert blokkoló gyógyszerkészítmények kevésbé kifejezett antihipertenzív hatást fejtenek ki fekete bőrű betegeknél (rendszerint alacsony-renin populáció), mint a nem fekete bőrű betegeknél. Ez a kandezartán esetében is így van. 5156, diasztolés hypertoniában szenvedő beteg bevonásával elvégzett nyílt, klinikai vizsgálatban a kandezartán-terápia ideje alatt mért vérnyomáscsökkenés jelentősen kisebb volt a fekete bőrű betegeknél, mint a nem fekete bőrű betegeknél (14,4/10,3 Hgmm vs 19,0/12,7 Hgmm, p<0,0001/p<0,0001).

A kandezartán fokozza a vese vérátáramlását, és nem befolyásolja vagy emeli a glomeruláris filtrációs rátát (GFR) a renalis vascularis rezisztencia és a filtrációs frakció csökkentése mellett. Egy három hónapos klinikai vizsgálatban hypertoniás, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő és microalbuminuriás betegekben a kandezartán-cilexetillel végzett vérnyomáscsökkentő terápia csökkentette a vizeletbe kiválasztott albumin mennyiségét (albumin/kreatinin arány, középérték 30%, 95%-os CI: 0,15, 0,42). Jelenleg nem áll rendelkezésre adat a kandezartán diabeteses nephropathia progressziója esetén kifejtett hatásáról.

Napi egyszeri 8-16 mg (dózis középérték 12 mg) kandezartán-cilexetil hatását vizsgálták cardiovascularis morbiditás, mortalitás tekintetében, randomizált klinikai vizsgálatban 4937 idős, (70-89 év, 21% 80 éves vagy annál idősebb) enyhe vagy közepesen súlyos hypertoniában szenvedő beteg bevonásával, melyben az utánkövetési idő középértéke 3,7 év volt (SCOPE- Study on Cognition and Prognosis in the Elderly/ kognitív funkciók és a prognózis vizsgálata idős betegekben). A betegek kandezartán-cilexetil- vagy placebokezelést kaptak, szükség szerint egyéb antihipertenzív kezeléssel kiegészítve. A kandezartán-csoportban a vérnyomásérték 166/90 Hgmm-ről 145/80 Hgmm-re csökkent, a kontroll csoportban 167/90 Hgmm-ről 149/82 Hgmm-re. Az elsődleges végpont, a cardiovascularis események (cardiovascularis mortalitás, nem halálos stroke, nem halálos myocardialis infarctus) tekintetében a különbség nem volt statisztikailag szignifikáns. A kandezartán csoportban 26,7 esemény /1000 beteg/évek következett be, míg a kontroll csoportban 30,0 esemény/1000 beteg/évek (a relatív kockázat 0,89, 95%-os CI: 0,75, 1,06, p=0,19).

Gyermekek és serdülők - hypertonia
A kandezartán vérnyomáscsökkentő hatását 1- <6 éves és 6 - <17 éves hypertoniás gyermeknél és serdülőknél értékelték két randomizált, kettős vak, multicentrikus, 4 hetes dózismeghatározó vizsgálatban.

Az 1 - <6 éves gyermekek közül 93 beteget, akik 74%-ának volt vesebetegsége, randomizáltak a kandezartán cilexetil szuszpenzió napi egyszeri 0,05, 0,20 vagy 0,40 mg/kg-os per os dózisára. Az analízis elsődleges módszere a szisztolés vérnyomásban bekövetkező változás meredeksége volt, a dózis függvényében. A kandezartán cilexetil három dózisa mellett a szisztolés vérnyomás és a diasztolés vérnyomás a vizsgálat megkezdésétől 6,0/5,2 - 2,0/11,1 Hgmm-rel csökkent. Ugyanakkor, mivel nem volt placebocsoport, a vérnyomásra gyakorolt hatás valódi nagysága bizonytalan marad, ami megnehezíti ebben a korcsoportban az előny kockázat egyensúly meggyőző kiértékelését.

A 6 - <17 éves gyermekeknél és serdülőknél 240 beteget randomizáltak 1: 2: 2: 2 arányban placebóra, alacsony, közepes vagy nagy dózisú kandezartán-cilexetilre. Az < 50 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél a kandezartán-cilexetil dózisa naponta egyszer 2, 8 vagy 16 mg volt. Az > 50 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél a kandezartán-cilexetil dózisa naponta egyszer 4, 16 vagy 32 mg volt. A kandezartán az összesített dózisok mellett a kiindulási értékhez képest az ülve mért szisztolés vérnyomást 10,2 Hgmm-rel (p < 0,0001) és az ülve mért diasztolés vérnyomást 6,6 Hgmm-rel (p = 0,0029) csökkentette. A placebocsoportban a kiindulási értékhez képest szintén csökkent az ülve mért szisztolés vérnyomás, 3,7 Hgmm-rel (p = 0,0074) és az ülve mért diasztolés vérnyomás 1,80 Hgmm-rel (p = 0,0992). A nagymértékű placebo hatás ellenére minden önálló kandezartán-dózis (és minden összesített dózis) szignifikánsan jobb volt, mint a placebo. A maximális vérnyomáscsökkentő választ az 50 kg testtömeg alatti és feletti gyermekeknél és serdülőknél sorrendben a 8 mg-os és a 16 mg-os dózisokkal érték el, és a hatás ezt a pontot követően egy platót ért el.
A beválogatottak 47%-a volt feketebőrű beteg, és 29%-a volt nő. Az átlagos életkor +/ SD 12,9 +/ 2,6 év volt.

A 6 - < 17 éves gyermekeknél és serdülőknél egy, a vérnyomásra gyakorolt kisebb hatást mutató tendencia volt észlelhető a feketebőrű, mint a nem feketebőrű betegeknél.

Szívelégtelenség

A CHARM klinikai vizsgálati program (Candesartan in Heart failure - Assessment of Reduction in Mortality and morbidity) alapján a kandezartán-cilexetillel végzett kezelés csökkenti a halálozást, a szívelégtelenség miatti hospitalizációt és javítja a szisztolés bal kamra dysfunctióban szenvedő betegek tüneteit.

Ez a NYHA funkcionális osztályozás szerinti II-IV besorolású krónikus szívelégtelenségben szenvedő (CHF) betegeken végzett, multinacionális, placebokontrollos, kettős vak vizsgálati program három különálló tanulmányból állt: CHARM-Alternative (n=2028) intolerancia (főként köhögés miatt, 72%) következtében ACE inhibitor kezelésben nem részesülő és ?40% bal kamra ejekciós frakció értékkel rendelkező betegek, CHARM-Added (n=2548) ACE inhibitorral kezelt és ?40% bal kamra ejekciós frakció értékkel rendelkező betegek, CHARM-Preserved (n=3023) >40% bal kamra ejekciós frakció értékkel rendelkező betegek. A vizsgálatba olyan betegeket vontak be, ill. randomizáltak placebo- vagy kandezartán-cilexetil-csoportokba, akik optimális CHF kezelés alatt álltak (a kandezartán-cilexetil adagját fokozatosan növelték a naponta egyszeri 4 mg-ról, illetve 8 mg-ról indulva a naponta egyszer 32 mg, illetve a legmagasabb tolerálható adag eléréséig, az átlagdózis 24 mg volt), és az utánkövetési idő középértéke 37,7 hónap volt. A kezelés 6 hónapja után a kandezartán-cilexetilt még szedő (89%) betegek 63%-a a 32 mg-os céldózist kapta.

A CHARM Alternative vizsgálatban a kandezartán-kezelés hatására a vizsgálati összetett végpontként szereplő cardiovascularis halálozás, illetve a krónikus szívelégtelenség hospitalizáció a placebóhoz viszonyítva szignifikáns csökkenést mutatott kockázati arány (HR) 0,77, (95%-os CI: 0,67, 0,89, p<0,001). Ez 23%-os relatív rizikócsökkenésnek felel meg.). A kandezartán-kezelésben részesülő betegek 33,0%-a (95%-os CI: 30,1, 36,0) és a placebokezelésben részesülő betegek 40,0%-a (95%-os CI: 37,0, 43,1) tapasztalta ezt a végpontot, az abszolút különbség 7,0% (95%-os CI: 11,2, 2,8) volt. A vizsgálat egész ideje alatt 14 beteget kellett kezelni ahhoz, hogy megelőzhető legyen 1 beteg cardiovascularis esemény miatti halálozása, illetve a szívelégtelenség miatti hospitalizációja. A további összetett végpontként szereplő összhalálozás vagy krónikus szívelégtelenség miatti első hospitalizáció kandezartán-kezelés hatására szintén szignifikánsan csökkent HR 0,80 (95%-os CI: 0,70, 0,92, p=0,001). A kandezartán-kezelésben részesülő betegek 36,6%-a (95%-os CI: 33,7, 39,7) és a placebo-kezelésben részesülő betegek 42,7%-a (95%-os CI: 39,6, 45,8) tapasztalta ezt a végpontot, az abszolút különbség 6,0% (95%-os CI: 10,3, 1,8) volt. Ezen összetett végpontok mortalitási és morbiditási (krónikus szívelégtelenség miatti hospitalizáció) összetevői a kandezartán kedvező hatását erősítették meg. A kandezartán-cilexetil-terápia NYHA funkcionális osztályba sorolás tekintetében javulást eredményezett (p=0,008).

A CHARM-Added vizsgálatban a kandezartán-kezelés hatására a cardiovascularis halálozás és a hospitalizáció összetett végpontjában a placebóhoz viszonyítva szignifikáns csökkenés mutatkozott HR 0,85 (95%-os CI: 0,75, 0,96, p=0,011). Ez 15%-os relatív rizikócsökkenésnek felel meg. A kandezartán-kezelésben részesülő betegek 37,9%-a (95%-os CI: 35,2, 40,6) és a placebokezelésben részesülő betegek 42,3%-a (95%-os CI: 39,6, 45,1) tapasztalta ezt a végpontot, az abszolút különbség 4,4% (95%-os CI: 8,2, 0,6) volt. A vizsgálat egész ideje alatt 23 beteget kellett kezelni ahhoz, hogy megelőzhető legyen 1 beteg cardiovascularis esemény miatti halálozása, illetve a szívelégtelenség miatti hospitalizációja. Az összhalálozás, illetve a krónikus szívelégtelenség miatti első hospitalizáció összetett végpontja szintén szignifikánsan csökkent kandezartán-kezelés hatására, HR 0,87 (95%-os CI: 0,78, 0,98, p=0,021). A kandezartán-kezelésben részesülő betegek 42,2%-a (95%-os CI: 39,5, 45,0) és a placebokezelésben részesülő betegek 46,1%-a (95%-os CI: 43,4, 48,9) tapasztalta ezt a végpontot, az abszolút különbség 3,9% (95%-os CI: 7,8, 0,1) volt. Ezen összetett végpontok morbiditási és mortalitási összetevője is a kandezartán kedvező hatását erősítette meg. A kandezartán-cilexetil-kezelés hatására javult a NYHA funkcionális osztályba sorolás (p=0,020).

A CHARM-Preserved vizsgálatban a cardiovascularis mortalitás, illetve a krónikus szívelégtelenség miatti első hospitalizáció összetett végpontjában statisztikailag szignifikáns csökkenés nem mutatkozott, HR 0,89 (95%-os CI: 0,77, 1,03, p=0,118). A CHARM vizsgálatokat egyenként értékelve az összhalálozás nem volt statisztikailag szignifikáns. Az összmortalitást azonban összevont betegpopulációkban is értékelték, a CHARM Alternativ és a CHARM Added vizsgálatok, HR 0,88 (95%-os CI: 0,79, 0,98, p=0,018), valamint mind a három vizsgálat, HR 0,91 (95%-os CI: 0,83, 1,00, p=0,055) összevont betegpopulációjában.

A cardiovascularis mortalitás és a krónikus szívelégtelenség miatti hospitalizáció tekintetében a kandezartán kedvező hatása kortól, nemtől, valamint a kiegészítő terápiától függetlenül konzisztensnek mutatkozott. A kandezartán hatékonynak mutatkozott azon betegekben is, akik béta-blokkolót és ACE-gátló gyógyszereket szedtek egy időben, továbbá a kedvező hatás attól függetlenül jelentkezett, hogy a betegek a terápiás útmutatóban foglalt céldózisban szedték-e az ACE inhibitort vagy sem.

Szívelégtelenségben, illetve csökkent bal kamrai szisztolés funkcióban (bal kamra ejekciós frakció, LVEF ?40%) szenvedő betegeknél a kandezartán csökkenti a szisztémás vascularis rezisztenciát, a pulmonalis kapillárisnyomást, serkenti a plazma reninaktivitását, növeli az angiotenzin II koncentrációt, valamint csökkenti az aldoszteronszintet.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)
Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.
Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeknél végezték, akiknek a kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.
Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata.
A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.
Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.
Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás és eloszlás

Szájon át történő bevételt követően a kandezartán-cilexetil az aktív hatóanyaggá, kandezartánná alakul át. Oldat formájában való alkalmazását követően a kandezartán abszolút biohasznosulása körülbelül 40%. Tablettában beadott ugyanazon mennyiség relatív biohasznosulása mintegy 34%, nagyon csekély változékonysággal. Ezért a tabletta becsült abszolút biohasznosulása 14%. A plazma csúcskoncentráció (Cmax) a tabletta bevételét követően átlagosan 3-4 órával alakul ki. A kandezartán szérumkoncentrációja a terápiás dózistartományon belül az emelkedő dózisokkal arányosan nő. A kandezartán farmakokinetikájában nemtől függő különbség nem volt megfigyelhető. A kandezartán szérumkoncentrációjának idő függvényében történő ábrázolásakor a görbe alatti terület (Area Under the Curve = AUC) nem változik szignifikánsan étkezés hatására.

A kandezartán nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez (több mint 99%). A kandezartán látszólagos megoszlási térfogata 0,1 l/kg.

A kandezartán biohasznosulását az étkezés nem befolyásolja.

Biotranszformáció és elimináció

A kandezartán túlnyomórészt változatlan formában ürül a vizelettel és epével, és csak minimális része eliminálódik a májban (CYP2C9). Rendelkezésre álló interakciós vizsgálatok adatai szerint nincs hatással a CYP2C9 és a CYP3A4 enzimekre. In vitro adatok alapján, nem várható kölcsönhatás in vivo körülmények között sem olyan gyógyszerekkel, amelyek metabolizmusa a citokróm P450 izoenzimektől, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 vagy CYP3A4 függ. Terminális felezési ideje körülbelül 9 óra. Többszöri dózis adagolását nem követi akkumuláció.

A kandezartán teljes plazma clearance értéke körülbelül 0,37 ml/perc/kg, a vese clearance értéke 0,19 ml/perc/kg körüli. A kandezartán veséből történő ürülése a glomerulusfiltráció és az aktív tubuláris szekréció útján megy végbe. 14C izotóppal jelzett kandezartán-cilexetil dózis per os beadását követően az adag mintegy 26%-a ürül a vizelettel kandezartán formájában, 7%-a pedig inaktív anyagcseretermékként, míg a székletből a dózis 56%-a nyerhető vissza kandezartán formájában, 10%-a pedig inaktív anyagcseretermékként.

Farmakokinetika különleges betegcsoportokban

Idős korban (65 éves kor felett) a kandezartán Cmax értéke kb. 50%-kal, AUC értéke pedig mintegy 80%-kal nagyobb, mint fiatal személyekben. Ugyanakkor a vérnyomásválasz és a mellékhatások előfordulásának gyakorisága adott dózisú kandezartán beadását követően hasonló volt az idős és fiatal betegekben (lásd 4.2 pont).

Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban a kandezartán Cmax és AUC értékei ismételt adagolás esetén mintegy 50%-kal, illetve 70%-kal emelkedtek, de összehasonlítva a normál vesefunkciójú betegekkel a t1/2 nem változott. Súlyosan károsodott veseműködésű betegekben ezek az értékek kb. 50%, illetve 110% voltak. A kandezartán terminális felezési ideje súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekben mintegy megkétszereződött. Haemodialysisben részesülő betegekben a gyógyszer AUC értéke hasonló volt a súlyos vesekárosodásban szenvedőkéhez.

Két vizsgálatban, melyek mindegyikében enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek vettek részt, a kandezartán átlagos AUC értékében növekedést tapasztaltak, az egyik vizsgálatban körülbelül 20%-kal, a másik vizsgálatban körülbelül 80%-kal (lásd 4.2 pont). Súlyos májkárosodásban történő alkalmazást illetően nincs tapasztalat.

Gyermekek és serdülők

A kandezartán farmakokinetikai tulajdonságait 1 - <6 éves és 6 - <17 éves hypertoniás gyermeknél és serdülőknél értékelték két, egyszeri dózisú farmakokinetikai vizsgálatban.

Az 1 - <6 éves gyermekek közül 10, 10 - <25 kg testtömegű gyermek kapott egyetlen 0,2 mg/kg-os adag belsőleges szuszpenziót. Nem volt összefüggés a Cmax és az AUC, valamint az életkor vagy a testtömeg között. Clearance adatokat nem gyűjtöttek. Ezért a clearance és a testtömeg/életkor közötti összefüggés eshetősége ebben a populációban nem ismert.

A 6 - <17 éves gyermekekés serdülők közül 22 kapott egyetlen adag 16 mg-os tablettát. Nem volt összefüggés a Cmax és az AUC, valamint az életkor között. Ugyanakkor úgy tűnik, hogy szignifikáns összefüggés van a testtömeg és a Cmax (p = 0,012) és az AUC között (p = 0,011). Clearance adatokat nem gyűjtöttek, ezért a clearance és a testtömeg/életkor közötti összefüggés eshetősége ebben a populációban nem ismert.

A 6 évesnél idősebb gyermekeknél és serdülőknél az azonos dózis melletti expozíció a felnőtteknél észlelthez hasonló volt.

A kandezartán-cilexetil farmakokinetikáját 1 évnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegeknél nem vizsgálták.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Klinikailag hatásos adagok alkalmazása mellett nem bizonyított a rendellenes szisztémás vagy célszerv toxicitás kialakulása. Preklinikai biztonságossági vizsgálatokban a nagy dózisokban adott kandezartán hatással volt a vese és vörösvértest paraméterekre egerekben, patkányokban, kutyákban és majmokban. A kandezartán csökkenést okozott a vörösvértest paraméterekben (erythrocyták, haemoglobin és haematokrit). A kandezartán vesére gyakorolt hatásai (mint például interstitialis nephritis, tubularis distensio, basofil tubulus, megemelkedett plazma karbamid- és kreatininszintek) a vérnyomáscsökkentő hatás következtében másodlagosan kialakult renalis perfúzió megváltozásából adódhatnak. Továbbá állatkísérletekben a kandezartán a juxtaglomerularis sejtek hyperplasiáját, ill. hypertrophiáját idézte elő. Ezeket a változásokat a kandezartán farmakológiai hatásának tulajdonítják. A kandezartán emberekben alkalmazott terápiás adagjainak alkalmazásakor úgy tűnik, a vese juxtaglomeruláris sejtek hyperplasiájának/hypertrophiájának nincs jelentősége.

A normotenzív neonatális és fiatal patkányokkal végzett preklinikai vizsgálatokban a kandezartán a testtömeg és a szívtömeg csökkenését idézte elő. Csakúgy, mint a felnőtt állatoknál ezeket a hatásokat a kandezartán farmakológiai hatása következményének tartják. A legalacsonyabb 10 mg/kg-os dózis mellett a kandezartán-expozíció 12-78-szor nagyobb volt, mint azoknál az 1 - <6 éves gyermekeknél tapasztalt szint, akik a kandezartán-cilexetilt 0,2 mg/kg-os adagban kapták, és 7-54-szer nagyobb volt, mint azoknál a 6 - <17 éves gyermekeknél és serdülőknél tapasztalt szint, akik a kandezartán-cilexetilt 16 mg-os adagban kapták. Mivel ezekben a vizsgálatokban megfigyelhető hatást nem okozó szintet nem azonosítottak, ezért a szívtömegre gyakorolt hatás biztonságossági határa, valamint ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége nem ismert.

Magzatkárosító hatás a terhesség későbbi szakaszában volt megfigyelhető (lásd 4.6 pont).

In vitro és in vivo mutagenitási tesztek adatai alapján a kandezartán terápiás dózisban alkalmazva nem mutatott mutagén vagy klasztogén hatást.

Karcinogén hatás nem volt kimutatható.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kritikus szerepet játszik a vesék in utero kialakulásában. Kimutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer blokádja a nagyon fiatal egereknél a vesék kóros fejlődéséhez vezet. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre közvetlenül ható gyógyszerek adása megváltoztathatja a vesék normális fejlődését. Ezért az 1 évesnél fiatalabb gyermekek nem kaphatnak kandezartánt (lásd 4.3 pont).