Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos infúzióhoz. Fehér vagy csaknem fehér por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóFresenius Kabi Hungary Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A feloldás után kapott oldat 38 mg gemcitabint tartalmaz milliliterenként. 200 mg-os injekciós üveg: 200 mg gemcitabint tartalmaz (gemcitabin-hidroklorid formájában) injekciós üvegenként, melyet 5 ml oldószerrel kell feloldani. 1000 mg-os injekciós üveg: 1000 mg gemcitabint tartalmaz (gemcitabin-hidroklorid formájában) injekciós üvegenként, melyet 25 ml oldószerrel kell feloldani. 2000 mg-os injekciós üveg: 2000 mg gemcitabint tartalmaz (gemcitabin-hidroklorid formájában) injekciós üvegenként, melyet 50 ml oldószerrel kell feloldani. Ismert hatású segédanyagok: 200 mg-os injekciós üvegenként 3,5 mg (< 1 mmol) nátriumot tartalmaz. 1000 mg-os injekciós üvegenként 17,5 mg (< 1 mmol) nátriumot tartalmaz. 2000 mg-os injekciós üvegenként 35 mg (< 1,5 mmol) nátriumot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása mannit (E421) nátrium-acetát-trihidrát (E262) sósav (E507) (a pH beállításhoz) nátrium-hidroxid (E524) (a pH beállításhoz) nitrogén gáz Javallat4.1 Terápiás javallatok A gemcitabin ciszplatinnal kombinációban lokálisan kiterjedt, vagy metasztatikus húgyhólyag-karcinóma kezelésére javallt. A gemcitabin lokálisan kiterjedt, vagy metasztatikus hasnyálmirigy-adenokarcinómában szenvedő betegek kezelésére javallt. A gemcitabin ciszplatinnal kombinációban lokálisan kiterjedt, vagy metasztatikus, nem-kissejtes tüdőkarcinóma (NSCLC) első vonalbeli kezelésére javallt. Gemcitabin-monoterápia idős vagy 2-es performációs státuszú betegeknél mérlegelhető. Gemcitabin karboplatinnal kombinált alkalmazása olyan lokálisan kiterjedt vagy metasztatikus epiteliális ováriumkarcinómában szenvedő betegek kezelésére javallt, akiknél a platina-alapú első vonalbeli kezelést követően, legalább 6 hónapos kiújulásmentes időszak után relapszus következett be. Gemcitabin paklitaxellel kombinált alkalmazása olyan nem rezekábilis, lokálisan recidiváló vagy metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegek kezelésére javallt, akiknél adjuváns ill. neoadjuváns kemoterápiát követően relapszus következett be. A klinikailag kontraindikált eseteket kivéve, az előzetes kemoterápiának antraciklint kell tartalmaznia. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A gemcitabint kizárólag a daganatellenes kemoterápia alkalmazásában képzett szakorvos írhatja fel. Adagolási javaslat Húgyhólyag-karcinóma Kombinált alkalmazás Az ajánlott gemcitabin dózis 1000 mg/m2, 30 perces infúzióban. A dózist minden egyes 28 napos ciklus 1., 8. és 15. napján kell beadni, ciszplatinnal kombinálva. A ciszplatint 70 mg/m2 javasolt adagban alkalmazzák a gemcitabin után, minden 28 napos ciklus 1. vagy 2. napján. Ez a négyhetes ciklus azután ismétlődik. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető. Hasnyálmirigy-karcinóma A gemcitabin javasolt adagja 1000 mg/m2, 30 perces intravénás infúzióban. Ezt hetente egyszer, legfeljebb 7 héten keresztül kell ismételni, majd egy hét szünet következik. Az ezt követő négyhetes ciklusokban három egymást követő héten át heti egyszeri injekciót kell alkalmazni. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető. Nem-kissejtes tüdőkarcinóma Monoterápia A javasolt gemcitabin dózis 1000 mg/m2, 30 perces intravénás infúzióban adva. Ezt 3 héten keresztül, hetente egyszer kell ismételni, majd egyhetes szünet következik. Ez a négyhetes ciklus azután ismétlődik. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető. Kombinált alkalmazás A javasolt gemcitabin dózis 1250 mg/m2 testfelület, 30 perces intravénás infúzióban adva a (21 napos) kezelési ciklus 1. és 8. napján. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető. A ciszplatint 3 hetente egyszer, 75-100 mg/m2 dózisban alkalmazzák. Emlőkarcinóma Kombinált alkalmazás Gemcitabin-paklitaxel kombinációban a paklitaxelt (175 mg/m2) megközelítőleg 3 órás intravénás infúzióban kell alkalmazni minden egyes 21 napos ciklus 1. napján, amit gemcitabin (1250 mg/m2) követ 30 perces intravénás infúzióban a ciklus 1. és 8. napján. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető. A gemcitabin+paklitaxel kombinációs kezelés megkezdése előtt a beteg abszolút granulocytaszáma legalább 1500 (×106/l) kell legyen. Ováriumkarcinóma Kombinált alkalmazás Karboplatinnal kombinálva a gemcitabin ajánlott adagja 1000 mg/m2 minden 21 napos ciklus 1. és 8. napján, 30 perces intravénás infúzióban. A gemcitabin után a karboplatint az 1. napon, az AUC 4,0 mg/ml×min eléréséhez megfelelő adagban kell adagolni. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető. A toxicitás monitorozása és toxicitás miatti dózismódosítás Dózismódosítás nem-hematológiai toxicitás esetén Időszakos fizikális vizsgálat, továbbá a vese- és májfunkció ellenőrzése szükséges a nem-hematológiai toxicitás észlelése érdekében. A betegnél tapasztalt toxicitás fokától függően az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető. Súlyos (3-as vagy 4-es fokozatú) nem-hematológiai toxicitás esetén (kivétel ez alól a hányinger/hányás), általában a kezelőorvos megítélésétől függően kell a gemcitabin-kezelést kihagyni vagy az adagot csökkenteni. Az adagolást addig kell visszatartani, amíg az orvos véleménye szerint a toxicitás meg nem szűnik. Kombinált terápia során a ciszplatin, karboplatin és paklitaxel adagolásának módosítására vonatkozó információkért kérjük, olvassa el az adott készítmény alkalmazási előírását. Hematológiai toxicitás miatti dózismódosítás Kezelési ciklus indítása Minden indikációban, minden egyes dózis beadása előtt ellenőrizni kell a beteg thrombocyta- és granulocytaszámát. A kezelési ciklus megkezdése előtt a beteg abszolút granulocytaszáma legalább 1500 (×106/l), thrombocytaszáma pedig 100 000 (×106/l) kell legyen. Egy cikluson belül A gemcitabin dózisának módosítását a cikluson belül a következő táblázatok alapján kell végrehajtani. A gemcitabin dózisának cikluson belüli módosítása húgyhólyag-karcinómában, NSCLC-ben és hasnyálmirigy-karcinómában monoterápia, vagy ciszplasztinnal kombinált terápia során Abszolút granulocytaszám (×106/l) Thrombocytaszám (×106/l) A Gemcitabin Kabi 38 mg/ml por oldatos infúzióhoz dózisa a normál dózis %-ában > 1000 és > 100 000 100 500-1000 vagy 50 000-100 000 75 < 500 vagy < 50 000 Dózis kihagyása* *Cikluson belül a kihagyott kezelés nem állítható vissza addig, amíg az abszolút granulocytaszám legalább 500×106/l-re, a thrombocytaszám pedig 50 000×106/l-re nem emelkedik. A gemcitabin dózisának cikluson belüli módosítása emlőkarcinómában, paklitaxellel kombinálva Abszolút granulocytaszám (×106/l) Thrombocytaszám (×106/l) A Gemcitabin Kabi 38 mg/ml por oldatos infúzióhoz adagja a normál dózis %-ában ? 1200 és > 75 000 100 1000 - < 1200 vagy 50 000-75 000 75 700 - < 1000 és ? 50 000 50 < 700 vagy < 50 000 Dózis kihagyása* *Cikluson belül a kihagyott kezelés nem állítható vissza. A kezelés a következő ciklus 1. napján kezdődik, amint az abszolút granulocytaszám legalább 1500×106/l-re, a thrombocytaszám pedig 100 000 (×106/l-re) emelkedik. A gemcitabin dózisának cikluson belüli módosítása ováriumkarcinómában, karboplatinnal kombinálva Abszolút granulocytaszám (×106/l) Thrombocytaszám (×106/l) A Gemcitabin Kabi 38 mg/ml por oldatos infúzióhoz adagja a normál dózis %-ában > 1500 és ? 100 000 100 1000-1500 vagy 75 000-100 000 50 < 1000 vagy < 75 000 Dózis kihagyása* *Cikluson belül a kihagyott kezelés nem állítható vissza. A kezelés a következő ciklus 1. napján kezdődik, amint az abszolút granulocytaszám legalább 1500 (×106/l-re), a thrombocytaszám pedig 100 000 (×106/l-re) emelkedik. Az elkövetkező ciklusokban hematológiai toxicitás miatt szükséges dózismódosítások minden indikációra vonatkozóan A gemcitabin dózisát az eredeti ciklus kezdő adagjának 75%-ára kell csökkenteni az alábbi hematológiai toxicitások esetén: * Abszolút granulocytaszám < 500×106/l több mint 5 napon keresztül * Abszolút granulocytaszám < 100×106/l több mint 3 napon keresztül * Lázas neutropenia * Thrombocytaszám < 25 000×106/l * A kezelési ciklus egy hetet meghaladó elhalasztása toxicitás miatt. Az alkalmazás módja A Gemcitabin Kabi 38 mg/ml por oldatos infúzióhoz készítményt a betegek az infúzió alatt jól tolerálják, a készítmény járóbeteg-ellátás keretében is adható. Extravasatio bekövetkeztekor az infúziót általában azonnal le kell állítani, és egy másik vénába átkötni. A beteget a beadást követően gondos megfigyelés alatt kell tartani. A feloldási útmutatót lásd a 6.6 pontban. Különleges betegpopulációk Máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegek A gemcitabint máj- vagy vesekárosodásban körültekintően kell alkalmazni, mivel klinikai vizsgálatokból nem áll rendelkezésre elégséges információ ahhoz, hogy erre a betegpopulációra vonatkozóan egyértelmű dózisajánlást lehessen adni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Idősek (65 év felett) A gemcitabint a 65 évnél idősebb betegek jól tolerálták. Nincs arra utaló bizonyíték, hogy időseknél -a többi betegnél már javasoltakon kívül - az adagolás egyéb módosítására lenne szükség (lásd 5.2 pont). Gyermekek (18 év alatt) A gemcitabin alkalmazása 18 éven aluli gyermekeknek nem javasolt, mivel nem áll rendelkezésre elegendő adat a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozóan. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Szoptatás (lásd 4.6 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az infúziós idő megnyújtása és a gyakoribb adagolás igazoltan fokozza a toxicitást. A gemcitabin-kezeléssel összefüggésben bőrt érintő, súlyos mellékhatásokat (severe cutaneous adverse reaction, SCAR), köztük Stevens-Johnson-szindrómát (SJS), toxicus epidermalis necrolysist (TEN) és akut generalizált exanthemás pustulosist (AGEP) jelentettek, amelyek életveszélyesek vagy halálosak lehetnek. A betegeket tájékoztatni kell a bőrreakciók jeleiről és tüneteiről, és szoros monitorozásuk szükséges a bőrreakciók kialakulása tekintetében. Ha az ilyen reakciókra utaló jelek és tünetek jelentkeznek, a gemcitabin-kezelést azonnal abba kell hagyni. Hematológiai toxicitás A gemcitabin myelosuppressiót idézhet elő, ami leukopenia, thrombocytopenia és anaemia formájában nyilvánul meg. A gemcitabint kapó betegeknél minden egyes adag előtt ellenőrizni kell a thrombocyta-, leukocyta- és granulocytaszámot. Gyógyszer által kiváltott csontvelő-depresszió észlelésekor megfontolandó a kezelés felfüggesztése vagy módosítása (lásd 4.2 pont). A myelosuppressio azonban rövid ideig tart és rendszerint nem teszi szükségessé a dóziscsökkentést és ritkán vezet a kezelés felfüggesztéséhez. A perifériás vérkép tovább romolhat a gemcitabin adagolás befejezése után is. Károsodott csontvelő funkciójú betegeknél óvatosan kell elkezdeni a kezelést. A többi citotoxikus kezeléshez hasonlóan mérlegelni kell a kumulatív myelosuppressio kockázatát, amikor a gemcitabin-kezelést egyéb kemoterápiával egyidejűleg alkalmazzák. Máj- és vesekárosodás A gemcitabint óvatosan kell alkalmazni májkárosodásban vagy vesefunkció-károsodásban szenvedő betegeknél, mivel klinikai vizsgálatokból származó adatokból nem áll rendelkezésre elégséges információ ahhoz, hogy egyértelmű dózisajánlást lehessen tenni erre a betegcsoportra vonatkozóan (lásd 4.2 pont). A gemcitabin alkalmazása a meglévő májelégtelenség exacerbációjához vezethet azoknál a betegeknél, akiknek egyidejű májmetasztázisuk van, vagy akiknek kórtörténetében hepatitis, alkoholizmus, illetve májcirrhosis szerepel. A vese- és májfunkció időszakos laboratóriumi ellenőrzését (beleértve a virológiai vizsgálatokat is) el kell végezni. Egyidejű sugárterápia Egyidejű sugárterápia (egyidejűleg vagy ? 7 nap különbséggel alkalmazva): toxicitásról számoltak be (részleteket és alkalmazási javaslatot lásd a 4.5 pontban) Élő vakcinákkal végzett oltások Sárgaláz-vakcina és egyéb élő, gyengített vakcinák alkalmazása nem javasolt gemcitabinnal kezelt betegeknél (lásd 4.5 pont). Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma Jelentettek potenciálisan súlyos következményekkel járó posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) eseteket gemcitabin-monoterápiában vagy egyéb kemoterápiás szerekkel kombinációs kezelésben részesülő betegeknél. Akut hypertensiót és görcsrohamokat jelentettek a legtöbb gemcitabin-kezelésben részesülő betegnél fellépő PRES esetében, de más tünetek, mint fejfájás, letargia, zavartság és vakság is előfordulhatnak. A diagnózist mágneses rezonancia vizsgálattal (MRI) lehet megerősíteni. A PRES lefolyása jellemzően reverzibilis volt megfelelő szupportív kezelés esetén. Amennyiben PRES alakul ki a gemcitabin-terápia során, a gemcitabin adását véglegesen fel kell függeszteni és szupportív kezelést kell alkalmazni, beleértve a vérnyomás ellenőrzését és az antikonvulzív terápiát. Cardiovascularis betegségek A gemcitabinnal összefüggő szív- és/vagy érrendszeri betegségek kockázata miatt különös óvatosság szükséges azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében cardiovascularis események szerepelnek. Fokozott kapilláris áteresztés (Capillary Leak szindróma) Fokozott kapilláris áteresztés (Capillary Leak szindróma) eseteit jelentették gemcitabin-monoterápiában, vagy gemcitabinnal és egyéb kemoterápiás szerekkel történő kombinációs kezelésben részesülő betegeknél (lásd 4.8 pont). Amennyiben korán felismerik és megfelelően kezelik a jelenséget, ez az állapot többnyire kezelhető, bár az esetek kis százalékában halálhoz vezet. A klinikai tünetek közé tartozik a generalizált ödéma, súlygyarapodás, hypoalbuminaemia, súlyos hypotensio, akut vesekárosodás és tüdőödéma. Amennyiben a kezelés során capillary leak szindróma alakul ki, a gemcitabin-kezelést fel kell függeszteni és szupportív terápiát kell alkalmazni. A fokozott kapilláris áteresztés előfordulhat a későbbi ciklusok során és az irodalomban a felnőttkori respiratoricus distress szindrómához társítják. Tüdő A gemcitabin-terápiával összefüggésben pulmonalis hatásokat jelentettek, melyek néha súlyosak voltak (pl. tüdőödéma, interstitialis pneumonitis vagy felnőttkori respiratoricus distress szindróma [ARDS]). Amennyiben ilyen hatások jelentkeznek, megfontolandó a gemcitabin-kezelés leállítása. Szupportív kezelés korai alkalmazása segíthet az állapotot enyhíteni. Vese Haemolyticus uraemiás szindróma A gemcitabin-kezelésben részesülő betegeknél ritkán haemolyticus uraemiás szindrómának (HUS) megfelelő klinikai tünetekről számoltak be (lásd 4.8 pont). A gemcitabin-kezelést fel kell függeszteni a microangiopathiás haemolyticus anaemia bármely első jelére, mint pl. thrombocytopeniával együttjáró gyors haemoglobinszint-csökkenés, a szérum bilirubin-, kreatinin-, a vér ureanitrogén- vagy LDH-szintek emelkedése. A veseelégtelenség még a kezelés leállítása után is irreverzibilis lehet, és szükségessé válhat a dialízis kezelés. Fertilitás Fertilitási vizsgálatokban a gemcitabin hím egerekben hypospermatogenesist idézett elő (lásd 5.3 pont). Ezért a gemcitabinnal kezelt férfiaknak tanácsos a gyermeknemzéstől tartózkodniuk a terápia ideje alatt és a kezelés után még legfeljebb 6 hónapig, valamint a gemcitabin-terápia nyomán esetleg kialakuló terméketlenség miatt már a kezelést megelőzően további tanácsot kell kérniük a sperma kriokonzerválásával kapcsolatosan (lásd 4.6 pont). Nátrium A 200 mg hatóanyag-tartalmú készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz lényegében nátriummentes. Az 1000 mg hatóanyag-tartalmú készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz lényegében nátriummentes. A 2000 mg hatóanyag-tartalmú készítmény 35 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami a WHO által felnőttek számára javasolt 2 g maximális napi fogyasztás 1,75%-ának felel meg. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindazonáltal beszámoltak arról, hogy a gemcitabin enyhe, vagy közepes fokú aluszékonyságot okozott, különösen alkohol egyidejű fogyasztásakor. A betegeket egészen addig el kell tanácsolni a gépjárművezetéstől és a gépek kezelésétől, amíg be nem bizonyosodik, hogy náluk nem alakul ki aluszékonyság. 4.9 Túladagolás A gemcitabin-túladagolásnak nincs ismert antidotuma. Egészen 5700 mg/m2-ig terjedő adagokat alkalmaztak 30 perces intravénás infúzióban kéthetente, klinikailag elfogadható mértékű toxicitás mellett. Túladagolás gyanúja esetén ellenőrizni kell a beteg vérképét és szükség szerint megfelelő szupportív terápiát kell kapnia. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Specifikus interakciós vizsgálatokat nem végeztek (lásd 5.2 pont). Sugárterápia Együttes (egyidejűleg, vagy ? 7 nap különbséggel) alkalmazás - Többféle kezelési mód kombinációjában (multimodális terápia) a toxicitás sok különböző tényezőtől függ, köztük a gemcitabin dózisától, a gemcitabin adagolásának gyakoriságától, a sugárkezelés dózisától, a sugárkezelés tervezésének technikájától, a célszövettől és céltérfogattól. A preklinikai és klinikai vizsgálatok a gemcitabint radioszenzitizáló hatásúnak mutatták. Egy klinikai vizsgálatban az akár 6 egymást követő héten át adott 1000 mg/m2 gemcitabin és egyidejűleg alkalmazott mellkasi sugárterápia során, a nem-kissejtes tüdőkarcinómás betegeknél súlyos, potenciálisan életveszélyes mucositis, főként oesophagitis és pneumonitis kialakulását észlelték, különösen azoknál a betegeknél, akik magas radioterápiás dózisokat kaptak [a medián terápiás térfogat 4795 cm3 volt]. Ezt követő vizsgálatok - pl. egy II. fázisú, nem-kissejtes tüdőkarcinomában végzett vizsgálat, melynek során 6 héten keresztül 66 Gy dózisú mellkasi sugárkezelés mellett gemcitabin- (négyszer 600 mg/m2) és ciszplatin- (kétszer 80 mg/m2) kezelést alkalmaztak - arra utaltak, hogy ésszerű a gemcitabint csökkentett adagolásban alkalmazni olyan egyidejű sugárkezelés mellett, amelynél várható a toxicitás kialakulása. Nem minden tumortípusban határozták még meg az optimális adagolást a gemcitabin- és sugárterápia biztonságos együttes alkalmazásához. Nem együttes (>7 nap különbséggel adott) alkalmazás - Az adatok elemzése az irradiáció által okozott bőrreakción (radiation recall) kívül nem mutat fokozott toxicitást, ha a gemcitabint a sugárkezelés előtt, vagy azután több mint 7 nappal alkalmazzák. Az adatok arra utalnak, hogy a gemcitabin-terápia elkezdhető, mihelyt a besugárzás akut hatásai elmúltak, vagy legalább egy héttel a besugárzást követően. A célszövetek sugárkárosodását (pl. oesophagitis, colitis és pneumonitis) jelentették mind együttes, mind nem együttes gemcitabin alkalmazás esetében. Egyéb Sárgaláz- és egyéb gyengített, élő vakcinák alkalmazása, különösen immunszupprimált betegeknél, a szisztémás, potenciálisan fatális kimenetelű betegség kialakulásának kockázata miatt nem javasolt. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A gemcitabin-kezeléssel összefüggő, leggyakrabban jelentett mellékhatások többek között: a hányással, vagy anélkül jelentkező hányinger, emelkedett májtranszamináz- (AST/ALT) és alkalikus-foszfatázszint, amelyekről a betegek mintegy 60%-ánál számoltak be; proteinuria és haematuria a betegek körülbelül 50%-ánál; dyspnoe a betegek 10-40%-ánál (leggyakrabban a tüdőkarcinómás betegeknél); allergiás bőrkiütések megközelítőleg a betegek 25%-ánál, viszketéssel együtt pedig a betegek mintegy 10%-ánál fordultak elő. A mellékhatások gyakoriságát és súlyosságát a dózis, az infúzió sebessége és a dózisok között eltelt idő befolyásolja (lásd 4.4 pont). Dózislimitáló mellékhatás a thrombocyta-, leukocyta- és granulocytaszám csökkenése (lásd 4.2 pont). Klinikai vizsgálati adatok A gyakoriság meghatározása: Nagyon gyakori (? 1/10), Gyakori (? 1/100 - < 1/10), Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), Ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), Nagyon ritka (< 1/10 000). Az alábbi táblázatban szereplő nemkívánatos hatások és azok gyakorisága klinikai vizsgálatok adataiból származik. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Szervrendszer Gyakoriság szerinti csoportosítás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori * Fertőzések Nem ismert * Sepsis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori * Leukopenia (Neutropenia 3-as fokozat = 19,3%; 4-es fokozat = 6%). A myelosuppressio általában enyhe, vagy közepesen súlyos és többnyire a granulocytaszámot érinti (lásd 4.2 pont) * Thrombocytopenia * Anaemia Gyakori * Lázas neutropenia Nagyon ritka * Thrombocytosis * Thromboticus microangiopathia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka * Anaphylactoid reakció Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori * Étvágytalanság Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori * Fejfájás * Insomnia * Somnolentia Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori * Elsősorban supraventricularis eredetű arrhythmiák * Szívelégtelenség Ritka * Myocardialis infarctus Érbetegségek és tünetek Ritka * Perifériás vasculitis és gangraena klinikai jelei * Hypotensio Nagyon ritka * Fokozott kapilláris áteresztés (Capillary leak szindróma) (lásd 4.4 pont) Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori * Dyspnoe - rendszerint enyhe, és a kezelés megszüntetésével gyorsan rendeződik Gyakori * Köhögés * Rhinitis Nem gyakori * Interstitialis pneumonitis (lásd 4.4 pont) * Bronchospasmus - rendszerint enyhe és átmeneti jellegű, de parenterális kezelést is igényelhet. Ritka * Tüdőödéma * Felnőttkori respiratoricus distress szindróma (lásd 4.4 pont) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori * Hányás * Hányinger Gyakori * Hasmenés * Stomatitis és a szájnyálkahártya kifekélyesedése * Székrekedés Nagyon ritka * Ischaemiás colitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon gyakori * A májtranszaminázok (ASAT és ALAT) és az alkalikus-foszfatáz szintjének emelkedése. Gyakori * Emelkedett bilirubinszint Nem gyakori * Súlyos hepatotoxicitás, beleértve a májelégtelenséget és halált Ritka * Emelkedett gamma-glutamil-transzferázszint (GGT) A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori * Allergiás bőrreakciók, gyakran pruritusszal együtt * Alopecia Gyakori * Viszketés * Verítékezés Ritka * Súlyos bőrreakciók, beleértve a hámlást és a hólyagos bőrkiütéseket * Kifekélyesedés * Hólyag- és sebképződés * Hámlás Nagyon ritka * Toxicus epidermalis necrolysis * Stevens-Johnson szindróma Nem ismert * Pseudocellulitis * Akut generalizált exanthemás pustulosis A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori * Hátfájás * Myalgia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nagyon gyakori * Haematuria * Enyhe proteinuria Nem gyakori * Veseelégtelenség (lásd 4.4 pont) * Haemolyticus uraemiás szindróma (lásd 4.4 pont) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori * Influenzaszerű tünetek - leggyakrabban láz, fejfájás, hidegrázás, myalgia, gyengeség és étvágytalanság. Köhögésről, rhinitisről, levertségről, verítékezésről és alvászavarokról is beszámoltak. * Oedema/perifériás ödéma, beleértve a facialis ödémát is. Az ödéma a kezelés leállítása után rendszerint reverzibilis. Gyakori * Láz * Gyengeség * Hidegrázás Ritka * Az injekció beadásának helyén létrejövő, rendszerint enyhe reakciók. Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Ritka * Irradiációs toxicitás (lásd 4.5 pont) * Irradiációs tünetek Kombinált alkalmazás emlőkarcinómában A 3-as és 4-es fokozatú hematológiai toxicitás, különösen a neutropenia gyakorisága nő a gemcitabin-paklitaxel kombináció alkalmazásakor. A fenti mellékhatások számának növekedése azonban nem jár együtt a fertőzések, vagy vérzéses események incidenciájának emelkedésével. A kimerültség és a lázas neutropenia gyakrabban fordul elő gemcitabin+paklitaxel kombináció alkalmazásakor. Az anaemiával nem kísért kimerültség rendszerint az első kezelési ciklus után rendeződik. 3-as és 4-es fokozatú mellékhatások Paklitaxel versus gemcitabin+paklitaxel Betegek száma (%) Paklitaxel kar (N= 259) Gemcitabin+Paclitaxel kar (N= 262) 3-as fokozat 4-es fokozat 3-as fokozat 4-es fokozat Laboratóriumi rendellenességek Anaemia 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1) Thrombocytopenia 0 0 14 (5,3) 1 (0,4) Neutropenia 11 (4,2) 17 (6,6)* 82 (31,3) 45 (17,2)* Nem laboratóriumi rendellenességek Lázas neutropenia 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1 (0,4) Kimerültség 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8) Hasmenés 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0 Motoros neuropathia 2 (0,8) 0 6 (2,3) 1 (0,4) Szenzoros neuropathia 9 (3,5) 0 14 (5,3) 1 (0,4) *7 napnál tovább fennálló, 4-es fokozatú neutropenia a betegek 12,6%-ánál fordult elő a kombinációs karon és a betegek 5,0%-ánál a paklitaxel-karon. Kombinált alkalmazás húgyhólyag-karcinómában 3-as és 4-es fokozatú mellékhatások MVAC versus gemcitabin+ciszplatin Betegek száma (%) MVAC (metotrexát, vinblasztin, doxorubicin és ciszplatin) kar (N= 196) Gemcitabin+ciszplatin kar (N= 200) 3-as fokozat 4-es fokozat 3-as fokozat 4-es fokozat Laboratóriumi rendellenességek Anaemia 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4) Thrombocytopenia 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29) Nem laboratóriumi rendellenességek Hányinger és hányás 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0) Hasmenés 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0) Infekció 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1) Stomatitis 34 (18) 8 (4) 2 (1) 0 (0) Kombinált alkalmazás ováriumkarcinómában 3-as és 4-es fokozatú mellékhatások Karboplatin versus gemcitabin+karboplatin Betegek száma (%) Karboplatin kar (N=174) Gemcitabin+karboplatin kar (N=175) 3-as fokozatú 4-es fokozatú 3-as fokozatú 4-es fokozatú Laboratóriumi rendellenességek Anaemia 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5,1) Neutropenia 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6) Thrombocytopenia 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6) Leukopenia 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1) Nem laboratóriumi rendellenességek Haemorrhagia 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (1,8) (0,0) Lázas neutropenia 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1,1) (0,0) Neutropenia nélküli fertőzés 0 (0) 0 (0,0) (0,0) 1 (0,6) A szenzoros neuropathia is gyakoribb volt a kombinációs karon, mint karboplatin-monoterápia esetén. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Pirimidin analógok, ATC kód: L01B C05 Citotoxikus aktivitás sejtkultúrákban A gemcitabin jelentős citotoxikus aktivitást mutat számos rágcsáló, illetve emberi tumorsejt-kultúrával szemben. Hatása fázisspecifikus, vagyis a gemcitabin elsődlegesen a DNS-t szintetizáló (S-fázisú) sejteket pusztítja el és bizonyos körülmények között gátolja a sejtek fejlődését a G1/S fázis határán. In vitro a gemcitabin citotoxikus hatása függ mind a koncentrációtól, mind az időtől. Tumorellenes aktivitás preklinikai modellekben Állati tumormodellekben a gemcitabin tumorellenes hatása az adagolási sémától függ. Ha a gemcitabint naponta adagolják, az állatoknál magas mortalitás, azonban minimális tumorellenes aktivitás figyelhető meg. Amennyiben azonban a gemcitabint minden harmadik, vagy negyedik napon, nem-letális adagokban adják, jelentős tumorellenes aktivitás figyelhető meg egértumorok széles spektrumával szemben. Hatásmechanizmus Sejtmetabolizmus és hatásmechanizmus: A gemcitabint (dFdC), mely egy pirimidin-antimetabolit, intracellulárisan a nukleozid-kinázok metabolizálják aktív difoszfát- (dFdCDP) és trifoszfát- (dFdCTP) nukleozidokká. A gemcitabin citotoxikus hatása a DNS-szintézis gátlásának köszönhető, mely a dFdCDP és dFdCTP kétféle hatásmechanizmusán keresztül valósul meg. Először, a dFdCDP gátolja a ribonukleotid-reduktázt, amely egyedül felelős a DNS-szintézishez szükséges dezoxi-nukleozid-trifoszfátok (dCTP-k) képződésének katalizálásáért. Az enzim dFdCDP általi gátlása általában a dezoxinukleotidok és elsősorban a dCTP-koncentrációk csökkenését eredményezi. Másodszor, a dFdCTP a dCTP-vel kompetitív módon próbál beépülni a DNS-be (önpotencírozás). A fentiekhez hasonló módon, kis mennyiségű gemcitabin az RNS-be is beépülhet. Így a dCTP intracelluláris koncentrációjának csökkenése elősegíti a dFdCTP beépülését a DNS-be. A DNS-polimeráz-epszilon képtelen a gemcitabint eltávolítani, és a növekvő DNS-szálakat kijavítani. Miután a gemcitabin beépült a DNS-be, még egy nukleotid tevődik hozzá a növekvő DNS-láncokhoz. A hozzáadás után a további DNS-szintézis gyakorlatilag teljes mértékben gátlás alá kerül (maszkírozott lánctermináció). A DNS-be való beépülést követően úgy tűnik, hogy a gemcitabin indukálja az apoptosisként ismert programozott sejthalál folyamatát. Klinikai adatok Húgyhólyag-karcinóma Egy randomizált, III. fázisú vizsgálat, melybe 405 kiterjedt vagy metasztatikus urothel átmeneti-sejtes karcinómában szenvedő beteget vontak be, nem mutatott ki különbséget a két kezelési kar, a gemcitabin/ciszplatin versus a metotrexát/vinblasztin/adriamicin/ciszplatin (MVAC) között a medián túlélési idő (sorrendben 12,8, illetve 14,8 hónap, p= 0,547), a betegség progressziójáig eltelt idő (sorrendben 7,4 illetve 7,6 hónap, p= 0,842) továbbá a válaszadási arány (sorrendben 49,4%, illetve 45,7%, p= 0,512) tekintetében. A gemcitabin és ciszplatin kombináció azonban jobb toxicitásprofillal rendelkezett, mint a MVAC. Hasnyálmirigy-karcinóma Egy, 126 kiterjedt vagy metasztatikus hasnyálmirigy-karcinómában szenvedő beteg részvételével végzett, randomizált, III. fázisú vizsgálatban a gemcitabin statisztikailag szignifikánsan magasabb klinikailag előnyös válaszarányt mutatott, mint az 5-fluorouracil (sorrendben 23,8%, illetve 4,8%, p= 0,0022). Ezen felül, a progresszióig eltelt idő statisztikailag szignifikáns módon, 0,9 hónapról 2,3 hónapra nyúlt meg (log-rank p< 0,0002), továbbá a medián túlélési idő ugyancsak statisztikailag szignifikáns mértékben, 4,4 hónapról 5,7 hónapra nőtt (log-rank p< 0,0024) a gemcitabinnal kezelt betegeknél, az 5-fluorouracillal kezelt betegekhez képest. Nem-kissejtes tüdőkarcinóma Egy randomizált, III. fázisú vizsgálatban 522 inoperábilis, lokálisan előrehaladott, vagy metasztatikus NSCLC-ben szenvedő betegnél a gemcitabin/ciszplatin kombináció statisztikailag szignifikánsan magasabb válaszarányt eredményezett, mint a ciszplatin-monoterápia (sorrendben 31% illetve 12%, p< 0,0001). A progresszióig eltelt idő statisztikailag szignifikáns, 3,7-ről 5,6 hónapra (log-rank p< 0,0012), illetve a medián túlélési idő ugyancsak statisztikailag szignifikáns, 7,6 hónapról 9,1 hónapra (log-rank p< 0,004) történő meghosszabbodását észlelték a gemcitabin/ciszplatin-nal kezelt betegeknél, összehasonlítva a ciszplatinnal kezelt betegekkel. Egy másik, randomizált, III. fázisú vizsgálatban 135, IIIB. vagy IV. stádiumú NSCLC-ben szenvedő beteg kezelése során a gemcitabin és ciszplatin kombinációja statisztikailag szignifikánsan magasabb válaszarányt eredményezett, mint a ciszplatin és etopozid kombináció (sorrendben 40,6% illetve 21,2%, p= 0,025). A gemcitabin/ciszplatin kombináció esetében statisztikailag jelentős, 4,3 hónapról 6,9 hónapra (p= 0,014) történő növekedést tapasztaltak a progresszióig eltelt időben az etopozid/ciszplatin kombinációhoz képest. A tolerabilitás a két vizsgálat mindkét kezelési karján hasonlónak bizonyult. Ováriumkarcinóma Egy randomizált, III. fázisú vizsgálatban, 356 előrehaladott epiteliális ováriumkarcinómában szenvedő beteget, akiknél a platina-alapú terápia befejezése után legalább 6 hónappal relapszus következett be, randomizáltak gemcitabin és karboplatin (GCb), vagy karboplatin (Cb) kezelési csoportokba. A betegség progressziójáig eltelt idő statisztikailag szignifikáns mértékű, 5,8 hónapról 8,6 hónapra való meghosszabbodását (log rank p= 0,0038) figyelték meg a GCb-vel kezelt betegeknél, a Cb-vel kezelt betegekhez képest. A válaszadási arány különbségei - 47,2% a GCb-karon versus 30,9% a Cb-karon (p= 0,0016), illetve a medián túlélési idő eltérései - 18 hónap (GCb) versus 17,3 hónap (Cb) (p= 0,73), a GCb-karnak kedveztek. Emlőkarcinóma Egy randomizált, III. fázisú vizsgálatban 529 adjuváns/neoadjuváns kemoterápia után relapszusba kerülő inoperábilis, lokálisan recidiváló vagy metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő beteget gemcitabin és paklitaxel kombinációjával kezelve, a betegség dokumentált progressziójáig eltelt idő statisztikailag szignifikánsan, 3,98 hónapról 6,14 hónapra nyúlt (log-rank p= 0,0002) a gemcitabin/paklitaxel-lel kezelt betegeknél, a csak paklitaxellel kezelt betegekhez viszonyítva. 377 haláleset után a teljes túlélési idő 18,6 hónap volt a gemcitabin/paklitaxel csoportban a paklitaxel-terápiával elért 15,8 hónappal szemben (log-rank p= 0,0489, kockázati arány 0,82), továbbá az összesített válaszarány sorrendben 41,4% illetve 26,2% volt (p= 0,0002). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A gemcitabin farmakokinetikáját 353 beteg esetén, hét vizsgálatban vizsgálták. A vizsgálatokban résztvevő 121 nő és 232 férfi életkora 29-től 79 évig terjedt. A betegek kb. 45%-ánál nem-kissejtes tüdőkarcinómát, 35%-ánál pedig hasnyálmirigy-karcinómát diagnosztizáltak. A következő farmakokinetikai paramétereket találták a 0,4-1,2 órás infúzióban beadott 500-2592 mg/m2-es dózistartományban. A plazma csúcskoncentrációk értéke (az infúzió befejezése után 5 percen belül mért értékek) 3,2-45,5 mikrogramm/ml volt. Az anyavegyület plazmakoncentrációja, 1000 mg/m2/30 perc dózist követően, az infúzió leállítása után megközelítőleg 30 percig 5 mikrogramm/ml fölötti értéken maradt és 0,4 mikrogramm/ml-nél magasabb volt további egy óráig. Megoszlás A centrális kompartment megoszlási térfogata nőknél 12,4 l/m2, férfiaknál 17,5 l/m2 (az egyéni variabilitás 91,9%) volt. A perifériás kompartment megoszlási térfogata 47,4 l/m2 volt. A perifériás kompartment térfogata nemtől függetlennek mutatkozott. A plazmafehérje-kötődés elhanyagolhatónak tekinthető. Felezési idő: Életkortól és nemtől függően 42 és 94 perc között változott. A javasolt adagolási séma esetén a gemcitabin eliminációja az infúzió kezdetét követő 5-11 órán belül gyakorlatilag befejeződik. Heti egyszeri alkalmazás esetén a gemcitabin nem akkumulálódik. Metabolizmus A gemcitabin a citidin-deamináz segítségével gyorsan metabolizálódik a májban, vesében, vérben és más szövetekben. A gemcitabin intracelluláris metabolizmusa gemcitabin mono-, di- és trifoszfátokat eredményez (dFdCMP, dFdCDP és dFdCTP), melyek közül a dFdCDP és dFdCTP tekinthető aktívnak. Ezek az intracelluláris metabolitok nem mutathatók ki a plazmában, illetve a vizeletben. Az elsődleges metabolit, a 2'-deoxi-2', 2'-difluorouridin (dFdU) nem aktív, és a plazmában, illetve a vizeletben is megtalálható. Kiválasztás A szisztémás clearance 29,2 l/óra/m2-től 92,2 l/óra/m2-ig terjedt, nemtől és életkortól függően (az egyéni variabilitás 52,2% volt). A nőknél mért clearance kb. 25%-kal alacsonyabb, mint a férfiaknál mért érték. Bár a clearance gyors, az életkor előrehaladtával mind a férfiaknál, mind a nőknél csökkenni látszik. A javasolt, 30 perces infúzióban beadott 1000 mg/m2 gemcitabin dózis mellett sem a férfiaknál, sem a nőknél bekövetkező clearance-csökkenéskor nincs szükség az adag csökkentésére. Vizelettel történő kiválasztás: kevesebb mint 10% ürül változatlan formában. Renalis clearance: 2-7 l/óra/m2. A beadást követő héten az alkalmazott gemcitabin dózis 92-98%-a volt visszanyerhető, 99% a vizeletből, főként dFdU formájában, és a dózis 1%-a a széklettel választódott ki. dFdCTP kinetika Ez a metabolit a perifériás vér mononukleáris sejtjeiben található meg, az alábbi információ ezekre a sejtekre vonatkozik. Az intracelluláris koncentrációk a beadott, 35-350 mg/m2/30 perc gemcitabin dózis arányában emelkednek, melyek 0,4-5 mikrogramm/ml egyensúlyi koncentrációt eredményeznek. 5 mikrogramm/ml feletti gemcitabin plazmakoncentrációknál a dFdCTP-szintek nem emelkednek, ami arra utal, hogy a metabolit képződése telíthető ezekben a sejtekben. Terminális felezési ideje: 0,7-12 óra. dFdU kinetika A plazma csúcskoncentrációk (3-15 perccel az 1000 mg/m2 dózisú, 30 perces infúzió után): 28-52 mikrogramm/ml. Fenntartó koncentráció egyhetes adagolást követően: 0,07-1,12 mikroggramm/ml, nyilvánvaló akkumuláció nélkül. Trifázisos plazmakoncentráció az idő függvényében, a terminális fázis átlagos felezési ideje - 65 óra (33-84 óra közötti tartomány). dFdU képződése az anyavegyületből: 91%-98%. A központi kompartment átlagos megoszlási térfogata: 18 l/m2 (11-22 l/m2 közötti tartomány). Átlagos egyensúlyi megoszlási térfogat (Vss): 150 l/m2 (96-228 l/m2 közötti tartomány). Szöveti megoszlás: kiterjedt. Átlagos látszólagos clearance: 2,5 l/óra/m2 (1-4 l/óra/m2 közötti tartomány). Vizelettel történő kiválasztás: teljes mértékű. Gemcitabin és paklitaxel kombinációs terápia A kombinációs terápia nem változtatta meg sem a gemcitabin, sem a paklitaxel farmakokinetikáját. Gemcitabin és karboplatin kombinációs terápia Karboplatinnal kombinációban alkalmazva a gemcitabin farmakokinetikája nem változott. Vesekárosodás Az enyhétől közepesen súlyos veseelégtelenség (GFR 30 ml/perc-80 ml/perc közötti érték) nem gyakorol konzisztens, szignifikáns hatást a gemcitabin farmakokinetikájára. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Egerekkel és kutyákkal végzett, legfeljebb 6 hónapig tartó, ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban a legfontosabb megfigyelés a haemopoeticus rendszer adagolási sémától és dózistól függő reverzibilis szuppressziója volt. A gemcitabin mutagénnak bizonyult egy in vitro mutációs és egy in vivo csontvelő mikronukleusz tesztben. A karcinogén potenciált értékelő, hosszú távú állatkísérleteket nem végeztek. Fertilitás vizsgálatokban a gemcitabin reverzibilis hypospermatogenesist idézett elő hím egereknél. A nőstények fertilitására gyakorolt hatást nem észleltek. Az állatkísérletek értékelése reproduktív toxicitást, mint pl. születési rendellenességeket és az embrió, valamint a magzat fejlődésére, a gesztáció folyamatára és a perinatalis, továbbá a postnatalis fejlődésre gyakorolt egyéb hatásokat mutatott ki. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Klórbutil gumidugóval lezárt, színtelen, I-es típusú 10 ml-es (200 mg), 50 ml-es (1 g) vagy 100 ml-es (2 g) injekciós üvegbe töltve. Egy üveg dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Kezelés Az infúziós oldat elkészítésekor és megsemmisítésekor a citosztatikus gyógyszerekre vonatkozó általános óvintézkedéseket be kell tartani. Az oldatos infúzióval egy biztonsági kabinban kell dolgozni, ahol a személyzetnek védőköpenyt és kesztyűt kell viselnie. Amennyiben nem áll rendelkezésre biztonsági kabin, a felszerelést maszkkal és védőszemüveggel is ki kell egészíteni. Ha a készítmény a szemmel érintkezésbe kerül, súlyos irritációt okozhat. A szemet azonnal és alaposan ki kell öblíteni vízzel. Amennyiben az irritáció továbbra is fennáll, orvoshoz kell fordulni. Ha a készítmény a bőrre kerül, alaposan le kell öblíteni vízzel. Utasítások a feloldáshoz (és az esetleges további hígításhoz) A gemcitabin steril por feloldásához az egyedüli jóváhagyott oldószer a (tartósítószer nélküli) 9 mg/ml (0,9%-os) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekció. Oldhatósági megfontolások miatt hígítást követően a gemcitabin koncentrációja maximum 40 mg/ml lehet. A 40 mg/ml feletti koncentrációkra történő hígítás tökéletlen oldódást eredményezhet, ezért kerülendő. 1. Az intravénás infúzióként történő alkalmazáshoz a gemcitabin feloldását és minden további hígítását aszeptikus technikával kell végezni. 2. A feloldáshoz 5 ml steril, tartósítószer nélküli, 9 mg/ml (0,9%-os) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekciót kell adni a 200 mg-os injekciós üveghez, 25 ml steril, tartósítószer nélküli, 9 mg/ml (0,9%-os) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekciót az 1000 mg-os injekciós üveghez, vagy 50 ml steril, tartósítószer nélküli, 9 mg/ml (0,9%-os) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekciót kell adni a 2000 mg-os injekciós üveghez. A feloldást követően az össztérfogat 5,26 ml (200 mg-os injekciós üveg), 26,3 ml (1000 mg-os injekciós üveg), illetve 52,6 ml (2000 mg-os injekciós üveg) lesz. A hígítás 38 mg/ml gemcitabin-koncentrációt eredményez, amelybe beletartozik a liofilizált por kiszorított volumene. A feloldódáshoz felrázandó. További hígítás steril, tartósítószer nélküli, 9 mg/ml (0,9%-os) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekcióval végezhető. A feloldott oldat színtelentől világos szalmasárgáig terjedő színű folyadék. 3. A parenterális gyógyszereket beadás előtt vizuálisan meg kell vizsgálni apró részecskéket vagy elszíneződést keresve. Amennyiben apró részecskék láthatók, a készítmény nem adható be. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: XX (két kereszt) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Az elkészített oldatra vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Felbontatlan injekciós üvegben: 2 év Elkészített oldat Kémiai és fizikai stabilitása 25 oC-on 24 órán keresztül bizonyított. Mikrobiológiai szempontból azonban az oldatot azonnal fel kell használni. Ha az elkészített oldatot nem használják fel azonnal, annak a felhasználásig történő tárolási idejéért és a tárolás körülményeiért a felhasználó felel, amely általános esetben legfeljebb 25 oC-on (szobahőmérsékleten) tárolva, nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha az oldat elkészítése (és szükség esetén a további hígítás) kontrollált és validált aszeptikus körülmények között történt. Hígított oldat: a hígított oldatok kémiai és fizikai stabilitása 25 °C-on 30 napig bizonyított. Az elkészített gemcitabin oldat hűtőszekrényben nem tárolható, mert kristályosodhat. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Fresenius Kabi Hungary Kft. 1025 Budapest, Szépvölgyi út 6. III. em. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-21719/01 10 ml (200 mg) injekciós üvegben OGYI-T-21719/02 50 ml (1000 mg) injekciós üvegben OGYI-T-21719/03 100 ml (2000 mg) injekciós üvegben 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. május 26. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2017. december 4. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023.december 8. 17 OGYÉI/75212/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A gemcitabin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre elegendő információ. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Az állatkísérletek eredményeinek és a gemcitabin hatásmechanizmusának alapján a készítményt a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, kivéve, ha erre egyértelműen szükség van. A gemcitabin-kezelés alatt álló nőket figyelmeztetni kell arra, hogy ne essenek teherbe, és ha ez mégis megtörténik, erről azonnal tájékoztassák kezelőorvosukat. Szoptatás Nem ismert, hogy a gemcitabin kiválasztódik-e a humán anyatejbe és nem zárhatók ki az anyatejjel táplált csecsemőre gyakorolt mellékhatások. A szoptatást a gemcitabin-terápia alatt fel kell függeszteni. Fertilitás Fertilitási vizsgálatokban a gemcitabin hím egerekben hypospermatogenesist idézett elő (lásd 5.3 pont). Ezért a gemcitabinnal kezelt férfiaknak tanácsos a gyermeknemzéstől tartózkodniuk a terápia ideje alatt és a kezelés után még legfeljebb 6 hónapig, továbbá a gemcitabin-terápia nyomán esetleg kialakuló terméketlenség miatt már a kezelést megelőzően további tanácsot kell kérniük a sperma kriokonzerválásával kapcsolatosan. | 
