Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Fehér színű, korong alakú, szagtalan, egyik oldalán bemetszéssel és 13 A kóddal, másik oldalán BI logóval ellátott tabletta. Törési felülete fehér színű. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóBoehringer Ingelheim International GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 0,25 mg brotizolámot tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag: 82,75 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Magnézium-sztearát, karboximetil-keményítő-nátrium (A típus), kukoricakeményítő, mikrokristályos cellulóz, laktóz-monohidrát. Javallat4.1 Terápiás javallatok Gyógyszeres kezelést indokoló álmatlanság. A Lendormin alkalmazása csak akkor javasolt, ha az álmatlanság súlyos fokú, a beteg életét nagymértékben zavarja, életminőségét rontja. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás: A készítmény ajánlott adagja naponta: Felnőttek: 0,25 mg Időskor: 0,125 mg - 0,25 mg. A kezelést a legalacsonyabb javasolt dózissal kell elkezdeni. A nemkívánatos központi idegrendszeri mellékhatások fokozott kockázata miatt az ajánlott 0,25 mg-os dózist nem szabad túllépni. Speciális betegcsoportok: Az alábbi betegcsoportoknál adagcsökkentést kell fontolóra venni (lásd 4.4 pont): - Csökkent májfunkcióval rendelkezők (lásd 4.3 és 5.2 pont). - Időskorúak (lásd 5.2 pont). - Hypercapniával járó, krónikus légzési elégtelenség esetén, különösen az éjszaka fellépő légzésdepresszió veszélye miatt (lásd 4.3 pont) Erre a célra a tabletta két egyenlő részre felezhető. A rendelkezésre álló adatok alapján veseműködés beszűkülése esetén nem szükséges módosítani a Lendormin adagolását (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Lendormin biztonságosságát és hatásosságát 18 éves és fiatalabb gyermekek esetén nem igazolták, ezért a gyógyszer 18 éves kor alatti alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Az alkalmazás módja: A Lendormin tablettát éhgyomorra, közvetlenül lefekvés előtt, kevés folyadékkal kell bevenni, vagy a nyelv alá helyezve elszopogatni. A betegeknek a Lendormin tabletta bevétele után 6-7 órányi időszakot kell alvásra/pihenésre biztosítani. A kezelés időtartama: A kezelés időtartamát a lehető legrövidebbre kell korlátozni, ami általában néhány nap, de legfeljebb 2 hét lehet. A dózist fokozatosan javasolt csökkenteni és a gyógyszer elvonásának módját egyénileg kell meghatározni (lásd 4.4 pont). Olykor elkerülhetetlen a maximális kezelési idő túllépése - ezt azonban csak a beteg állapotának újraértékelése után szabad megtenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A Lendormin tabletta adása ellenjavallt az alábbiak esetén: * myasthenia gravis, * súlyos légzési elégtelenség, * alvási apnoe szindróma, * súlyos májelégtelenség (lásd 4.4 pont), * a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával, illetve egyéb benzodiazepin származékkal szembeni ismert túlérzékenység. * 18 év alatti életkor. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Opioidok és benzodiazepinek egyidejű alkalmazása A benzodiazepinek opioidokkal történő együttes alkalmazása szedációt, légzésbénulást, kómát és halált (lásd 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítmény gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Azonban figyelmeztetni kell a Lendormint szedő betegeket arra, hogy a kezelés alatt olyan nemkívánatos hatások előfordulását tapasztalhatják, mint a szedáció, az amnézia és a pszichomotoros képességek romlása. A pszichomotoros képességek romlása növelheti az elesés és a közlekedési balesetek előfordulását. Az egyidejűleg fogyasztott alkohol és/vagy központi idegrendszer működését tompító gyógyszerek fokozzák ezeket a hatásokat. Túlságosan rövid alvási idő esetén az ébrenlét ideje alatt az éberség csökkenésére lehet számítani. Gépjárművezetés vagy gépek kezelése esetén óvatosság ajánlott. Amennyiben a betegek a fentiek bármelyikét tapasztalják, akkor tartózkodjanak az olyan potenciális veszélyeket rejtő tevékenységektől, mint gépjárművezetés és a gépek üzemeltetése. 4.9 Túladagolás Tünetek: Egyéb benzodiazepinekhez hasonlóan a túladagolás nem veszélyezteti a beteg életét, kivéve, ha egyéb központi idegrendszert deprimáló szerekkel (beleértve az alkoholt is) együtt alkalmazták. Bármely gyógyszerrel történő túladagolás kezelésekor gondolni kell arra, hogy a beteg többféle gyógyszert vehetett be. Terápiás javaslatok túladagolás esetén: Per os benzodiazepin-készítményekkel bekövetkező túladagolást követően, amennyiben a beteg eszméletén van, hánytatás szükséges (egy órán belül), eszméletlen betegnél pedig a légutak védelme mellett gyomormosást kell végezni. Amennyiben a gyomor kiürítésének nincs kedvező hatása, a felszívódás csökkentése érdekében aktív szenet kell adni. Intenzív terápiás körülmények között külön oda kell figyelni a légzésre és a cardiovascuaris funkciókra. A benzodiazepin-túladagolás általában különböző mértékű, a bevett adagtól függően az aluszékonyságtól a kómáig terjedő központi idegrendszeri depressziót okoz. Enyhe esetekben a tünetek közé az aluszékonyság, mentális zavartság és levertség tartozik, súlyosabb esetekben tünetként ataxia, csökkent izomtónus (izom-hypotonia), alacsony vérnyomás (hypotonia), légzésdepresszió, ritkán kóma és nagyon ritkán halál fordulhat elő. Antidotumként flumazenil adható. Alkalmazás előtt a flumazenil alkalmazási előírását el kell olvasni. A forszírozott dialízis és haemodialízis csekély haszonnal jár. Kölcsönhatás4.5 pont Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók) eredményezhet, emiatt csak azon esetben adhatóak együtt, ha más alternatív terápia nem áll rendelkezésre. Az adagot és a kezelés időtartamát minimálisra kell csökkenteni (lásd 4.2 pont Adagolás és alkalmazás). A betegek szoros megfigyelése szükséges a légzési elégtelenség és szedáció tüneteinek tekintetében. Pszichiátriai állapotok: A brotizolám önmagában nem javallt pszichotikus betegségek kezelésére. Depressziós vagy szorongásos depresszióban szenvedő betegek kezelésére önmagában nem adható, mivel ezeknél a betegeknél suicid viselkedést válthat ki. A már korábban fennálló, lappangó depresszió a kezelés során felszínre kerülhet. Ismert, hogy a benzodiazepinekkel végzett kezelés során paradox reakciók fordulnak elő. Ezek nagyobb valószínűséggel jelentkeznek időskorúaknál. A brotizolám terápiás adagjai mellett ritka gyakorisággal nyugtalanság, agitáltság, ingerlékenység, élénk rémálmok fordultak elő. Amennyiben ilyen jelentkezik, a gyógyszer alkalmazását abba kell hagyni. Függőség: A készítmény alkalmazása során fizikai és pszichés függőség alakulhat ki. A függőség kockázata az adaggal és a kezelés időtartamával arányosan nő. A kórelőzményben szereplő alkohol- vagy gyógyszer-abúzus esetén szintén nagyobb a hozzászokás veszélye. Ezekben az esetekben nem szabad alkalmazni a brotizolámot. Amennyiben fizikai függőség alakult ki, a kezelés hirtelen abbahagyását elvonási tünetek kísérhetik (pl. fejfájás, izomfájdalom, rendkívül heves szorongás és feszültség, nyugtalanság, zavartság vagy ingerlékenység). Súlyos esetben a következő megvonási tünetek fordulhatnak elő: a valóságérzék elvesztése, deperszonalizáció, hyperacusis, végtagzsibbadás, és fonákérzés, fény- és zajérzékenység, valamint testi kontaktus kerülése, hallucinációk vagy epilepsziás görcsök jelentkezhetnek. Alkohol egyidejű fogyasztása: A brotizolám és az alkohol egyidejű alkalmazásakor növekedhet a szedatív hatás, a fáradtság és a koncentrációzavar mértéke (lásd 4.5 pont). A hatásosság csökkenése és a rebound effektus: Néhány héten keresztül ismételten alkalmazva csökkenhet valamelyest a rövid hatástartamú benzodiazepinek altató hatása. A függőség kialakulásának egyik legkorábbi tünete a "rebound-jelenség", amikor a benzodiazepinnel enyhíteni kívánt panaszok és tünetek a korábbinál hevesebb formában újulnak ki a gyógyszermegvonás után. A rebound-jelenséghez más reakciók, így kedélyhullámzás, szorongás és nyugtalanság is társulhatnak. Fontos, hogy a beteg tudjon a rebound jelenség esetleges fellépéséről, azért, hogy enyhíthető a gyógyszer elvonásakor kiújuló panaszok okozta szorongás. Hasznos lehet, ha a kezelés elkezdésekor a betegeket tájékoztatják, hogy a kezelés csak korlátozott ideig fog tartani és ha pontosan elmagyarázzák nekik, hogy az adagot hogyan fogják fokozatosan csökkenteni. Mivel a kezelés hirtelen abbahagyása esetén fokozott az elvonási szindróma /rebound-jelenség kialakulásának kockázata, javasolt az adag fokozatos csökkentése. Amnesia: A benzodiazepinek, köztük a brotizolám is, anterográd amnesiát idézhetnek elő, ami terápiás adagolás esetén is felléphet és kockázata az adag növelésével növekszik. Az amnéziás hatások viselkedési zavarral is társulhatnak. Ez leggyakrabban néhány órával a készítmény bevétele után lép fel, ezt szem előtt tartva, a kockázat csökkentése érdekében fel kell hívni a betegek a figyelmét arra, hogy a tabletta bevétele után elegendően hosszú időt (általában 6 - 7 órát) kell szánniuk a zavartalan alvásra. Speciális betegcsoportok: Időskorú, valamint csökkent májműködésű betegek esetében mérlegelni kell az adag csökkentését. Ugyanez az elővigyázatosság vonatkozik a hypercapniával járó krónikus légzési elégtelenségben szenvedő betegekre is, a főként éjszaka fellépő légzésdepresszió veszélye miatt. Laktóz: A Lendormin tablettánként 82,75 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz, ami a naponta javasolt maximális adagnak is megfelel. Ritkán előforduló örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, így nátriummentesnek tekinthető. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Amikor a brotizolámot központi idegrendszer működését gátló gyógyszerekkel együtt rendelik, a központi idegrendszeri hatások fokozódása jelentkezhet. Ennek a potenciális kölcsönhatásnak a lehetőségét különböző gyógyszerek, így antipszichotikumok (neuroleptikumok), szedatohipnotikumok, anxiolitikumok, antidepresszánsok, kábító fájdalomcsillapítók, antiepileptikumok, anesztetikumok és nyugtató hatású antihisztaminok esetében kell figyelembe venni. A kábító fájdalomcsillapítók esetében az euforizáló hatás fokozása növelheti a pszichés gyógyszerfüggőséget. Benzodiazepinek és opioidok együttes adagolása növelheti a szedáció, légzésbénulás, kóma és halál előfordulásának rizikóját. (lásd 4.4 pont Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések). A brotizolám és az alkohol egyidejű alkalmazásakor növekedhet a szedatív hatás, a fáradtság és a koncentrációzavar mértéke (lásd az alkoholra vonatkozó részt az 5.2 pontban). In vitro kölcsönhatás-vizsgálatok arra utalnak, hogy a brotizolám májban zajló metabolizmusában jelentős szerepet játszik a CYP3A4 izoenzim. Ezért a brotizolám hatását befolyásoló farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatás lehetőségével kell számolni, ha a brotizolámot együtt alkalmazzák CYP3A4 enzim-induktorral (pl. rifampicin, ami a brotizolám hatástalanságát okozhatja), vagy gátlószerével (pl. ketokonazol, ami a brotizolám toxicitását növelheti). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az eddig megfigyelt mellékhatások többsége a gyógyszer farmakológiai hatásával hozható összefüggésbe. Ezek a jelenségek elsősorban a terápia kezdetekor jelentkeznek és a gyógyszer további alkalmazása során általában megszűnnek. Mivel a gyógyszerfüggőség (pl. rebound hatás, hangulat-ingadozás, szorongás és nyugtalanság) kialakulásának a kockázata nagyobb a Lendormin-terápia idejének növelésével, a kezelés nem lépheti túl a két hetet. A mellékhatások gyakoriságának a meghatározásakor a klinikai vizsgálatokból származó adatok összesítésre kerültek. A vizsgálatokban összesen 2603 egészséges felnőtt önkéntest és beteget kezeltek különböző ideig (1 naptól - 26 hétig) brotizolámmal. Az alább felsorolt gyakoriságok 1259 egészséges önkéntesre és betegre vonatkoznak, akik a brotizolámot a javasolt 0,25 mg-os adagban kapták. MedDRA konvenció szerinti gyakorisági kategóriák: Nagyon gyakori( ? 1/10) Gyakori ( ? 1/100, <1/10) Nem gyakori ( ? 1/1000,<1/100) Ritka ( ? 1/10 000, <1/1000) Nagyon ritka (<1/10 000) Nem ismert (rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg) Pszichiátriai kórképek: Nem gyakori: rémálmok, depresszió, hangulatingadozás*, szorongás*, gyógyszerfüggőség*, érzelmi zavarok*, szokatlan viselkedés*, agitáltság*, megváltozott libidó* Ritka: nyugtalanság, zavartság Idegrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: nappali álmosság, fejfájás Nem gyakori: szédülés, szedáció*, ataxia*, anterográd amnézia* (lásd a 4.4 pont "Amnesia" bekezdését), dementia*#M, mentális képességek romlása *#M, pszichomotoros képességek romlása*#M Ritka: csökkent éberség. Szembetegségek és szemészeti tünetek: Nem gyakori: látászavarok (kettős látás)* Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: gastrointestinalis panaszok Nem gyakori: szájszárazság* Máj- és epebetegségek, illetve tünetek: Nem gyakori: a májműködés rendellenességei* sárgaság* A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei: Nem gyakori: bőrreakciók* A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: Nem gyakori: izomgyengeség* Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Nem gyakori: fáradtság*, ingerlékenység, paradox reakciók* (különösen idős betegeknél), elvonási tünetek* vagy rebound-jelenség* (lásd 4.4 pont) Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei: Nem gyakori: májfunkciós értékek megváltozása* Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények: Nem gyakori: országúti baleset*#M, elesés*#M * Ezek a mellékhatások nem a 0,25 mg Lendormint kapó 1259 résztvevő bevonásával végzett klinikai vizsgálatból származtak, "nem gyakori" gyakorisági kategórájukat az EC SmPC 2009 guideline alapján határozták meg. #M A benzodiazepinek osztályára jellemző mellékhatás. Függőség A készítmény alkalmazása (még terápiás adagok mellett is) fizikai függőség kialakulásához vezethet: a kezelés abbahagyása megvonási, vagy rebound tüneteket okozhat (lásd 4.4 pont). Pszichés függőség előfordulhat. Beszámoltak benzodiazepin-abúzusról. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Benzodiazepin-származékok ATC kód: N05C D09 A brotizolám hetrazepin származék, ami szelektíven és nagy affinitással kötődik a központi idegrendszerben lévő benzodiazepin-receptorokhoz. Csökkenti az elalváshoz szükséges időt, az éjszakai felébredések számát, és meghosszabbítja az alvás időtartamát. A javasolt dózisok mellett a fiziológiás alvás struktúra változásait EEG aktivitás méréssel fiatal felnőttekben a következőképpen alakultak: a REM fázis átlagos időtartama és százalékos aránya csökkent az alvás első hat órájában.. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás: A per os alkalmazott brotizolám rövid idő alatt szívódik fel a tápcsatornából. Egyszeri 0,25 mg-os adagot per os adva átlagosan 45 + 12 percen belül alakul ki az 5,5 + 0,7 ng/ml-es maximális plazmaszint. Az abszorbció elsőrendű kinetika szerinti félideje átlagosan 14,9 + 8,5 perc. A per os alkalmazott brotizolám abszolút biohasznosíthatósága hozzávetőleg 70%. Eloszlás: A brotizolám 89-95%-a kötődik plazmafehérjékhez és a disztribúció félideje 7-26 perc. Az AUC értékek 31.0 ± 5.7 ng h/mL és 56.6 ± 21.3 ng h/mL közötti plazmakoncentrációt mutatnak. A brotizolám rendkívül jól oszlik el az egész szervezetben, átlagosan 0,66 L/kg megoszlást mutatva. Állatkísérletek eredményei alapján átjut a placentán és az anyatejbe is kiválasztódik. Biotranszformáció: A brotizolám a májban metabolizálódik oxidatív folyamatokon keresztül. a CYP3A4 izoenzim segítségével. E legjellemzőbb metabolizmus során a brotizolám molekula különböző részein, pl. a metilcsoporton és a diazepin gyűrűn történik hidroxilezés. A hidroxilált metabolitok majdnem teljes mértékben konjugálódnak glükuronsavval és/ vagy kénsavval. A hidroxilált metabolitok kevésbé aktívak az anyavegyületnél, így a klinikai hatás kialakulásához nem járulnak hozzá. Elimináció: A per os alkalmazott brotizolámnak kb. kétharmada a vesén keresztül, a fennmaradó hányad a széklettel ürül ki a szervezetből. Az alkalmazott dózis kevesebb, mint 1%-a változatlan formában ürül ki a vizelettel. A brotizolám fő metabolitjai az ?-hidroxi-brotizolám és a 6-hidroxi-brotizolám a vizeletben 27%-os ill. 7%-os mennyiségben mutatható ki. Ugyancsak kimutathatók a vizeletből egyéb, nagypolaritású, egynél több hidroxilcsoporttal rendelkező, de a brotizolámnál kisebb polaritással rendelkező metabolitok is. A brotizolám plazmában 3 és 8 óra közöttinek mérhető átlagos felezési ideje rövidnek mondható. A brotizolám a rövid hatástartamú benzodiazepinek közé sorolható. A brotizolám átlagos látszólagos orális clearance értékei 0,25 mg orális adagolás után 128,36 ml/perc és 188,37 ml/perc közti tartományba estek. A megfigyelt különbségek a választott meghatározási módszereknek (pl: RIA, GLC) tulajdoníthatók. Napi 0,25 mg brotizolám ismételt adagolásakor nem észleltek akkumulációt, ill. az egyszeri adagolásra jellemző farmakokinetikához képest sem tapasztaltak változást. Speciális betegcsoportok: Időskorúak: Időskorú (82 éves átlagéletkorú) betegeknél 0,25 mg brotizolám per os adagolását követően a plazmában mért átlagos csúcskoncentráció ideje kicsivel hosszabb (1,7 óra), mint a fiatalabb (23 éves átlagéletkorú) populációban mérhető érték (1,1 óra). Időskorú betegeknél a 0,25 mg per os adagolást követően a plazmában mért átlagos csúcskoncentráció kb. 5,6 ng/ml, ami nem mutat eltérést a vizsgálatok mérései szerint a fiatal, egészséges önkénteseknél mért értékektől. Az orális eliminációs félidő szignifikánsan hosszabb a fiatal önkénteseknél mért értékeknél [9,1 óra vs. 5,0 óra, (P < 0,02)]. A brotizolám abszolút biohasznosulása időskorú betegeknél kb. 66%. A brotizolámot 0,25 mg adagban 3 hétig folyamatosan alkalmazva sem akkumuláció, sem gyorsabb elimináció kialakulásáról nem számoltak be. A brotizolám farmakokinetikája 1,5 mg dózisszintig lineáris. Vesekárosodásban szenvedő betegek: Különböző mértékben károsodott veseműködésű betegeknél (< 15 ml/perc, 15-45 ml/perc ill. 45 - 80 ml/perc kreatinin-clearance esetén) lényegében nem változnak a brotizolám farmakokinetikai jellemzői. Az átlagos eliminációs felezési idő enyhe, középsúlyos, ill. súlyos veseelégtelenségben 8,15 óra, 6,90 óra, ill. 7,61 óra. Májkárosodásban szenvedő betegek: A brotizolám abszorpciós csúcsideje és csúcskoncentrációja májcirrózisos betegeknél hasonló az egészséges populációnál mérhető értékekhez. A fehérjéhez kötődő, ill. fehérjéhez nem kötött brotizolám clearance alacsonyabb az egészséges egyéneknél mérhető értékhez képest. Az átlagos eliminációs felezési 12,8 óra (9,4-25 óra). Alkohol: Az egyidejűleg fogyasztott alkohol hatására szignifikánsan csökken a brotizolám clearance-e (2,2 -ről 1,85 ml/perc/kg-ra), nő a maximális plazmakoncentráció (4,3-ról 5,3 ng/ml-re), továbbá megnyúlik a terminális eliminációs felezési idő (4,4-ről 5,2 órára). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A brotizolám akut toxicitása rendkívül csekély, orális LD50 értéke egérnél és patkánynál >10g/ttkg; nyúlnál és kutyánál >2g/ttkg. Toxikus hatásként az összes állatfajnál ataxiát és szedációt is magába foglaló klinikai tüneteket figyeltek meg. A legfeljebb 13 hétig tartó vizsgálatok eredményei alapján, ismételt per os adagolás során (szondán vagy a táplálékba keverve) patkányoknál < 0,3 mg/ttkg/nap volt a "megfigyelhető károsodást nem okozó dózisszint" (NOAEL-"no observed adverse effect level"). Elhullás nem fordult elő. A naponta > 100 mg/ttkg brotizolámmal kezelt patkányok a szedáció mellett agresszívekké váltak. Gyógyszer-tolerancia alakult ki. A kezelési időtartam végén > 400 mg/ttkg dózissal kezelt patkányokon májnagyobbodást és a szérum koleszterin szint emelkedését figyelték meg. Az elvonási tünetek a kezelés megszakítása után jelentkeztek. Az összes regisztrált kezeléssel összefüggésbe hozható tünet reverzibilis volt. Egy 18 hónapig tartó, patkányokon végzett diétás vizsgálatban a "megfigyelhető károsodást nem okozó dózisszint" (NOAEL) 10 mg/ttkg/nap volt. A táplálékba kevert 400 mg/ttkg [a maximálisan ajánlott emberi adag (MRHD - Maximum Recommended Human Dose) kb. 12000-szeresének megfelelő] dózisokkal kezelt patkányok csoportjában az állatok rossz általános állapota miatt megnőtt a mortalitás, valamint a tüdő foszfolipidózisa miatti hisztopatológiai elváltozások, a vese pyelonephrosisa és hereatrophia fordult elő. Rhesus-majmok legfeljebb 12 hónapig tolerálták az 1 mg/ttkg-os dózist (NOAEL). Közepes (10 vagy 7 mg/ttkg/nap) dózisszinteknél a brotizolámmal kezelt állatokon ataxiát, aktivitáscsökkenést, aluszékonyságot és hízást eredményező étvágyfokozódást figyeltek meg. Magasabb (100 vagy 50 mg/ttkg/nap) dózisszinteknél hyperreflexia okozta izomgörcsöket észleltek. A kezelés abbahagyása után elvonási tünetek jelentkeztek. Az összes megfigyelt rendellenesség reverzibilis volt (3 hónapos vizsgálatok szerint). A szájon át adott brotizolám patkányoknál 30 mg/ttkg, nyulaknál 9 mg/ttkg dózisig nem fejtett ki embryotoxikus vagy teratogén hatást. Patkányoknál embryotoxikus hatást > 250 mg/ttkg/nap [a maximálisan ajánlott emberi adag (MRHD) kb. 8000-szeresének megfelelő] maternalis toxicitást jelentő dózisoknál jeleztek. A legfeljebb 10 mg/ttkg/nap-os adagok nem károsították a fertilitást. A peri- és postnatalis fejlődésre vonatkozóan meghatározott NOAEL patkányoknál 0,05 mg/ttkg/nap. A > 2,5 mg/ttkg/nap (az MRHD kb. 80-szorosának megfelelő) adagoknál szedáció, a nőstényeknél kisebb súlygyarapodás, az utódok életképességének csökkenése volt megfigyelhető a laktációs periódusban. A > 10 mg/ttkg/nap adagoknál utódok mortalitása megnőtt. A brotizolám esetleges mutagenitását többféle módszerrel vizsgálták (Ames assay, egerekben csontvelő micronucleus teszt, kínai aranyhörcsögökkel végzett cytogenetikus, ill. egerekkel végzett domináns letális tesztekkel), mely vizsgálatok negatív eredménnyel zárultak. Carcinogenitási vizsgálat során a brotizolám legfeljebb 200 mg/ttkg-os adagjai egérnél nem bizonyultak daganatkeltő hatásúnak. Patkányokon végzett vizsgálat során a NOAEL 10 mg/ttkg/nap volt. Naponta 200 mg/ttkg-os dózis alkalmazásakor a pajzsmirigy, a thymus és az uterus hyperplasiáját és neoplasiáját figyelték meg, de ezeket az elváltozásokat fajspecifikusaknak, stressz-függőnek és szórványos előfordulásúnak minősítették, így ezek a tapasztalatok a humán alkalmazás szempontjából nem meghatározóak. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 10 db, illetve 20 db tabletta PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Nincsenek különleges előírások. Megjegyzés: (üres kereszt - pszichotrop szer) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25°C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Boehringer Ingelheim International GmBH D-55216 Ingelheim am Rhein, Binger Straße 173 Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-2276/01 (10 db) OGYI-T-2276/02 (20 db) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1993.09.27. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. február 25. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2018. szeptember 4. 9 CONFIDENTIAL / BIZALMAS - Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Magyarországi Fióktelepe OGYÉI/34133/2018 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség és szoptatás A készítmény terhes és szoptató nőkön történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Preklinikai vizsgálatokban a brotizolám nem volt teratogén. Embriotoxikus vagy embrioletalis hatásokat magas, toxikus maternalis dózisoknál figyeltek meg (lásd 5.3 pont). Bizonyított, hogy a brotizolám és metabolitjai átjutnak a placentáris barrieren és kiválasztódnak a szoptató nőstényállatok tejébe. Amennyiben (bár ez nem javasolt) a brotizolámot a terhesség késői szakaszában, vagy szülés során adják, a gyógyszer farmakológiai sajátságaiból következően az újszülöttben különböző hatások várhatók, például hypothermia, izomtónus csökkenése, valamint mérsékelt légzésdepresszió (floppy baby szindróma) jelentkezésére lehet számítani a gyógyszer farmakológiai hatása miatt. Ezen kívül, a terhesség késői szakaszában hosszú időn át benzodiazepint szedő anyák csecsemőinél fizikai gyógyszerfüggőség alakulhat ki és a postnatalis időszakban fennáll a megvonási tünetek jelentkezésének kockázata. Mindezek miatt a brotizolám alkalmazása nem javasolt terhesség és szoptatás alatt. Termékenység Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a brotizolám emberi termékenységet befolyásoló hatására vonatkozóan. A brotizolámmal végzett preklinikai vizsgálatok során nem mutattak ki termékenységet befolyásoló nemkívánatos hatásokat (lásd 5.3 pont). | 
