Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Bézs színű, kerek, körülbelül 8,5 mm átmérőjű filmtabletta, az egyik oldalon "93", a másik oldalán "7426" mélynyomással ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóActavis Group PTC ehf. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 10 mg montelukaszt (montelukaszt-nátrium formájában) filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 128,6 mg laktóz-monohidrát tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: Nátrium-lauril-szulfát Hidroxipropilcellulóz Laktóz-monohidrát Hidegen duzzadó keményítő Karboximetilkeményítő-nátrium (A típus) Magnézium-sztearát Filmbevonat: Hidroxipropilcellulóz Hipromellóz Titán-dioxid (E171) Sárga vas-oxid (E172) Vörös vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Mondeo kiegészítő terápiaként javallt az asztma kezelésében azoknál az enyhe vagy közepesen súlyos, perzisztáló asztmában szenvedő, 15 éves vagy idősebb betegeknél, akiknél az inhalációs kortikoszteroidok és a "szükség szerint" adagolt rövid hatású béta-agonisták nem biztosítják kielégítően az asztma klinikai kontrollját. Azoknál a 15 éves vagy idősebb betegeknél, akik számára a Mondeo javallt az asztma kezelésére, a Mondeo a szezonális, allergiás rhinitis tüneteit is enyhítheti. A Mondeo az asztma megelőzésére is javallott a 15 éves vagy idősebb betegeknél olyan esetekben, amikor az elsődleges kiváltó ok a fizikai megterhelés által okozott bronchoconstrictio. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az asztmás vagy asztmában és egyidejűleg szezonális allergiás rhinitisben is szenvedő 15 éves vagy annál idősebb serdülők és felnőttek ajánlott adagja naponta egy 10 mg-os tabletta, amit este kell bevenni. Általános ajánlások A Mondeo asztmakontroll paramétereire gyakorolt terápiás hatása egy napon belül jelentkezik. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a Mondeo-t folyamatosan kell szedniük akkor is, ha az asztmájuk egyensúlyban van, és azokban az időszakokban is, amikor az asztmájuk rosszabbodik. A Mondeo nem szedhető együtt olyan készítményekkel, amelyek hatóanyaga szintén montelukaszt. Nem szükséges az adagolás módosítása idős, veseelégtelenségben vagy enyhe-, illetve középesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben. Súlyos májkárosodásra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Az adagolásban nincs különbség férfi-, illetve nőbetegek között. A Mondeo-kezelés és egyéb asztma-terápiák kapcsolata: A Mondeo hozzáadható a beteg meglévő kezelési sémájához. Inhalációs kortikoszteroidok A Mondeo kezelés kiegészítő terápiaként alkalmazható olyan betegek esetében, akiknél az inhalációs kortikoszteroidok és a szükség szerint alkalmazott rövid hatású béta-agonisták nem bíztosítanak megfelelő klinikai kontrollt. Az inhalációs kortikoszteroidokat nem szabad hirtelen Mondeoval felváltani. (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők 15 évesnél fiatalabb gyermekeknek a Mondeo 10 mg filmtabletta nem adható. A Mondeo 10 mg filmtabletta biztonságosságát és hatásosságát 15 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A 6 hónap és 14 év kor közötti gyermekek és serdülők számára a montelukaszt egyéb hatáserősségben és más gyógyszerformában is elérhető. 5 mg-os rágótabletta kapható a 6-14 éves gyermekek és serdülők számára. 4 mg-os rágótabletta kapható a 2-5 éves gyermekek számára. 4 mg-os granulátum kapható a 6 hónapos és 5 éves kor közötti gyermekek számára. Az alkalmazás módja: Szájon át történő alkalmazás. A tablettát megfelelő mennyiségű folyadékkal kell lenyelni. A Mondeo étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a per os adagolású montelukaszt sohasem alkalmazható az akut asztmás rohamok kezelésére, továbbá arra, hogy ilyen célra mindig tartsák készenlétben az általuk használt megfelelő gyors hatású készítményt. Akut asztmás roham bekövetkeztekor a rövid hatású, inhalációs béta-agonista alkalmazandó. A betegeknek a lehető leghamarabb orvoshoz kell fordulniuk, ha a szokásosnál többször kell rövid hatású béta-agonista inhalációt alkalmazniuk. Az inhalációs vagy per os kortikoszteroidokat nem szabad hirtelen montelukaszttal felváltani. Nincsenek olyan adatok, amelyek azt támasztanák alá, hogy az orális kortikoszteroidok dózisát az egyidejűleg alkalmazott montelukaszt-kezelés esetén csökkenteni lehetne. Ritkán az asztma elleni készítményekkel - beleértve a montelukasztot is - kezelt betegeknél szisztémás eosinophilia alakulhat ki, esetenként a Churg-Strauss szindrómára jellemző vasculitis klinikai tüneteivel, amely állapotot gyakran kezelik szisztémás kortikoszteroidokkal. Az ilyen esetek olykor összefüggésben vannak a kortikoszteroid-terápia csökkentésével, illetve megvonásával. Bár a leukotrién-receptor-antagonizmussal való ok-okozati összefüggést eddig nem állapítottak meg, a kezelőorvosnak figyelnie kell a betegeknél megjelenő eosinophiliára, illetve a vasculitises bőrkiütésekre, a pulmonalis tünetek rosszabbodására, a cardialis komplikációk és/vagy a neuropathia kialakulására. Azokat a betegeket, akiknél ilyen tünetek jelennek meg, ismételt vizsgálatnak kell alávetni és újra kell értékelni a számukra előírt adagolási javaslatot. A montelukaszt-kezelés nem változtatja meg annak szükségességét, hogy az acetilszalicilsav-érzékeny asztmában szenvedő betegek kerüljék az acetilszalicilsav és egyéb nem-szteroid gyulladásgátlók szedését. Neuropszichiátriai eseményeket (viselkedésbeli változásokat, depressziót és öngyilkossági hajlamot) jelentettek minden korcsoportnál a montelukaszt alkalmazása során (lásd 4.8 pont). A kezelés abbahagyása nélkül a tünetek súlyosak lehetnek és továbbra is fennállhatnak. Emiatt a montelukaszt alkalmazását abba kell hagyni, ha neuropszichiátriai tünetek jelentkeznek a kezelés során. A betegek és/vagy a gondviselőik figyelmét fel kell hívni a neuropszichiátriai események előfordulására, valamint utasítani kell őket, hogy értesítsék a kezelőorvost, ha ilyen jellegű viselkedésbeli változásokat tapasztalnak. Segédanyagok Laktóz Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz alabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátrium A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A montelukaszt nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a betegeknél a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, habár nagyon ritkán beszámoltak aluszékonyságról és szédülésről. 4.9 Túladagolás Krónikus asztma vizsgálatokban a montelukasztot 22 héten át 200 mg/nap adagolásban alkalmazták a betegeknél, illetve rövid távú kezelésként 900 mg/nap dózisban megközelítőleg egy héten keresztül, klinikailag fontos mellékhatások megjelenése nélkül. A forgalomba hozatalt követően, valamint a montelukaszttal végzett klinikai vizsgálatok során beszámoltak akut túladagolásról. A jelentésekben szerepelnek felnőttek és gyermekek, a dózisok nagysága pedig akár 1000 mg is lehetett (megközelítőleg 61 mg/ttkg egy 42 hónapos gyermeknél). Az észlelt klinikai és laboratóriumi eredmények megegyeztek a felnőtteknél és a gyermekeknél megfigyelt biztonságossági profilokkal. A túladagolások túlnyomó részénél nem jelentkeztek mellékhatások. A túladagolás tünetei A leggyakrabban előforduló mellékhatások, többek között a hasi fájdalom, aluszékonyág, szomjúság, fejfájás, hányás és a pszichomotoros hiperaktivitás, melyek megfeleltek a montelukaszt biztonságossági profiljának. A túladagolás kezelése A monelukaszt-túladagolás kezelésére vonatkozóan nem áll rendelkezésre specifikus információ. Nem ismeretes, hogy a montelukaszt peritonealis dialízissel vagy hemodialízissel eltávolítható-e a szervezetből. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A montelukaszt együtt adható az asztma megelőzésére, illetve krónikus kezelésére rutinszerűen alkalmazott egyéb terápiákkal. Gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatok során a montelukaszt a javasolt klinikai dózisban nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást a következő gyógyszerek farmakokinetikájára: teofillin, prednizon, prednizolon, orális fogamzásgátlók (etinil-ösztradiol/noretindron 35/1), terfenadin, digoxin és warfarin. A fenobarbitállal együtt adott montelukaszt plazmakoncentráció esetében a görbe alatti terület (AUC) megközelítőleg 40%-kal csökkent. Mivel a montelukaszt a CYP 3A4-en, 2C8-on és 2C9-en keresztül metabolizálódik, főként gyermekek esetében megfelelő körültekintés szükséges a montelukaszt és CYP 3A4-, 2C8-, illetve 2C9- induktorok, pl. fenitoin, fenobarbitál és rifampicin egyidejű alkalmazásakor. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a montelukaszt a CYP 2C8 enzim erős inhibitora. Ugyanakkor egy montelukaszt és roziglitazon (az elsődlegesen a CYP 2C8 által metabolizált gyógyszerek csoportjába tartozó kontroll-szubsztrát) alkalmazásával végzett klinikai gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat adatai azonban azt bizonyították, hogy a montelukaszt in vivo nem gátolja a CYP 2C8-at. A montelukaszt tehát várhatóan nem változtatja meg jelentős mértékben az ezen enzim által metabolizált gyógyszerek (pl.: paklitaxel, roziglitazon és repaglinid) metabolizmusát. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a montelukaszt a CYP 2C8, és kisebb mértékben a 2C9 és 3A4 szubsztrátja. Egy klinikai gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás vizsgálatban, melyben montelukasztot és gemfibrozilt (mind a CYP 2C8, mind a 2C9 inhibitora) alkalmaztak együtt, a gemfibrozil 4,4 -szeresére növelte a montelukaszt szisztémás expozícióját. Gemfibrozil vagy egyéb erős CYP 2C8-inhibitorok egyidejű alkalmazásakor nem szükséges a montelukaszt dózisának rutinszerű módosítása, de az orvosnak tisztában kell lennie azzal, hogy ilyen esetben a mellékhatások fokozódása várható. In vitro adatok alapján a kevésbé erős CYP 2C8-inhibitorokkal (pl. trimetoprim) nem várhatók klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatások. Montelukaszt és az erős CYP 3A4-inhibitor itrakonazol egyidejű alkalmazása nem eredményezte a montelukaszt szisztémás expozíciójának szignifikáns mértékű emelkedését. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A montelukasztot perzisztáló asztmában szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a következők alapján értékelték: - a 10 mg-os filmtablettát megközelítőleg 4000, 15 éves vagy annál idősebb serdülők és felnőtt asztmás betegnél vizsgálták. - a 10 mg-os filmtablettát megközelítőleg 400, 15 éves vagy annál idősebb serdülő és felnőtt, asztmában és szezonális allergiás rhinitisben egyidejűleg szenvedő betegnél vizsgálták. - az 5 mg-os rágótablettát megközelítőleg 1750, 6-14 éves gyermekgyógyászati asztmás betegnél vizsgálták. - a 4 mg-os rágótablettát 851, 2-5 év közötti gyermekgyógyászati betegnél vizsgálták. - a 4 mg-os granulátumot 175, 6 hónapos és 2 éves kor közötti gyermekgyógyászati betegnél vizsgálták. A montelukasztot egy klinikai vizsgálatban intermittáló asztmában szenvedő betegeknél értékelték az alábbi összeállításban: - 4 mg-os granulátum és rágótabletta gyógyszerformákat vizsgálták 1038, 6 hónapos és 5 éves kor közötti gyermekgyógyászati betegnél. A klinikai vizsgálatok során a montelukaszttal kezelt betegek körében az alábbi, gyógyszer alkalmazásával összefüggő gyakori (> 1/100 - < 1/10) mellékhatásokról számoltak be a placebóval kezelt betegekhez képest nagyobb arányban: Szervrendszer osztály Felnőtt és 15 éves vagy annál idősebb serdülők és felnőttek (két, 12 hetes vizsgálat, n= 795) 6-14 éves gyermek-gyógyászati betegek (egy 8 hetes vizsgálat, n= 201); (két, 56 hetes vizsgálat; n= 615) 2-5 éves gyermek-gyógyászati betegek (egy 12 hetes vizsgálat, n= 461) (egy 48 hetes vizsgálat, n= 278) 6 hónapos-2 éves gyermek-gyógyászati betegek (egy 6 hetes vizsgálat, n= 175) Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás fejfájás hyperkinaesia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek asztma Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasi fájdalom hasi fájdalom hasmenés A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei ekzemás dermatitis, bőrkiütés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók szomjúság Korlátozott számú betegen végzett, meghosszabbított (felnőttek esetén maximum 2 évvel, 6-14 éves gyermekek esetén maximum 12 hónappal) kezelés során a klinikai vizsgálatokban a biztonságossági profil nem változott. Összesen 502, 2-5 éves gyermekgyógyászati beteget kezeltek montekulaszttal legalább 3 hónapig, 338-at 6 hónapig vagy ezt meghaladó ideig, és 534 beteget 12 hónapig, illetve ennél hosszabb ideig. Hosszan tartó kezelés során a biztonságossági profil ezeknél a betegeknél sem változott. 6 hónapos és 2 éves kor közötti gyermekeknél a biztonságossági profil nem változott a legfeljebb 3 hónapig tartó kezelési időszak alatt. A mellékhatások táblázatos felsorolása A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások szervrendszer és specifikus mellékhatás-terminológia szerinti felsorolása a lenti táblázatban található. A gyakorisági kategóriákat a vonatkozó klinikai vizsgálatok alapján becsülték meg. Szervrendszer Mellékhatás megnevezése Gyakorisági kategória* Fertőző betegségek és parazitafertőzések felső légúti fertőzés† Nagyon gyakori Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek fokozott vérzési hajlam Ritka thrombocytopenia Nagyon ritka Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenységi reakciók, beleértve az anaphylaxiát is Nem gyakori eosinophil infiltratio a májban Nagyon ritka Pszichiátriai kórképek kóros álmok, beleértve a rémálmokat, insomnia, somnambulismus, szorongás, izgatottság (beleértve az agresszív, vagy ellenséges viselkedést), depresszió, psychomotoros hiperaktivitás (beleértve az irritábilitást, nyugtalanságot és tremort**) Nem gyakori figyelemzavar, memóriacsökkenés, tic Ritka hallucinációk, dezorientáció, öngyilkos gondolatok és viselkedés (öngyilkossági hajlam), obszesszív-kompulzív tünetegyüttes, dysphemia Nagyon ritka Idegrendszeri betegségek és tünetek szédülés, aluszékonyság, paraesthesia/hypesthesia, görcsroham Nem gyakori Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek palpitatio Ritka Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek epistaxis Nem gyakori Churg-Strauss szindróma (CSS) (lásd 4.4 pont), pulmonaris eosinophilia Nagyon ritka Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasmenés‡, hányinger‡, hányás‡ Gyakori szájszárazság, dyspepsia Nem gyakori Máj- és epebetegségek, illetve tünetek emelkedett szérum transzaminázszintek (GPT/ALAT, GOT/ASAT) Gyakori hepatitis (beleértve a cholestaticus, hepatocellularis és kevert típusú májkárosodást). Nagyon ritka A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bőrkiütés‡ Gyakori véraláfutás, urticaria, pruritus Nem gyakori angiooedema Ritka erythema nodosum, erythema multiforme Nagyon ritka A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei arthralgia, myalgia, beleértve az izomgörcsöt is Nem gyakori Vese- és húgyúti betegségek és tünetek gyermekeknél enuresis Nem gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók pyrexia‡ Gyakori asthenia/kimerültség, általános rosszullét, ödéma Nem gyakori * Gyakorisági kategória: Minden mellékhatás megnevezésére vonatkozóan a klinikai vizsgálatok adatbázisába bejelentett előfordulási gyakoriság alapján került megállapításra a következők szerint: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000). ** Gyakorisági kategória: ritka † Ezt a mellékhatást a klinikai vizsgálatokban nagyon ritka mellékhatásként jelentették azoknál a betegeknél, akik montelukasztot kaptak, és ugyancsak nagyon ritka mellékhatásként jelezték a placebót szedő betegeknél. ‡ Ezt a mellékhatást a klinikai vizsgálatokban gyakori mellékhatásként jelentették azoknál a betegeknél, akik montelukasztot kaptak, és ugyancsak gyakori mellékhatásként jelezték a placebót szedő betegeknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Leukotrién-receptor-antagonisták ATC kód: R03D C03 Hatásmechanizmus A ciszteinil-leukotriének (LTC4, LTD4, LTE4) erős, gyulladást kiváltó eikozanoidok, melyek különféle sejtekből - beleértve a hízósejteket és az eosinophileket is - szabadulnak fel. Ezek az asztma előidézésében szerepet játszó fontos mediátorok az emberi légutakban található ciszteinil-leukotrién-receptorokhoz (CysLT) kötődnek. A CysLT 1-típusú (CysLT1) receptor az emberi légutakban (beleértve a légutak simaizomsejtjeit és a légúti macrophagokat is) található, továbbá más, gyulladást előidéző sejteken (beleértve az eosinophileket és bizonyos myeloid őssejteket is). A CysLT-ket összefüggésbe hozták az asztma és allergiás rhinitis patofiziológiájával. Asztmában a leukotrién által előidézett hatások között szerepel a bronchoconstrictio, nyákelválasztás, érpermeabilitás-növekedés és az eosinophil-toborzás (recruitment). Allergiás rhinitisben a CysLT-k allergén-expozíciót követően szabadulnak fel az orr nyálkahártyáról, mind a reakció korai, mind késői fázisában, és előidézik az allergiás rhinitis tüneteit. A CysLT-k intranasalis hatásként kimutatottan fokozzák az orrjáratok ellenállását és az orrdugulás tüneteit. Farmakodinámiás hatások A montelukaszt egy per os hatásos vegyület, mely erős affinitással és magas szelektivitással kötődik a CysLT1-receptorhoz. Klinikai vizsgálatokban a montelukaszt a belélegzett LTD4-nek köszönhetően már mindössze 5 mg-os dózisban is meggátolja a bronchoconstrictiót. A bronchodilatatio a per os alkalmazást követően 2 órán belül megfigyelhető volt. A béta-agonista hatás következtében létrejövő bronchodilatatio hozzáadódott a montelukaszt által előidézett hatáshoz. A montelukaszt-kezelés mind korai, mind késői fázisban gátolta az antigén-kiváltotta bronchoconstrictiót. Placebóval összehasonlítva a montelukaszt csökkentette a perifériás vérben az eosinophilek számát, mind a felnőtt, mind a gyermek betegeknél. Egy másik vizsgálatban a montelukaszt-kezelés szignifikánsan csökkentette a légutakban (köpetből mért), illetve a perifériás vérben található eosinophilek számát és javította a klinikai asztmakontrollt. Klinikai hatásosság és biztonságosság Felnőttek bevonásával végzett vizsgálatokban a montelukaszt napi egyszeri, 10 mg-os adagja a placebóhoz képest szignifikáns javulást hozott a reggeli erőltetett kilégzési másodperctérfogatban, a FEV1-értékben (10,4% , illetve 2,7% a kiindulási értékhez képest), a délelőtti kilégzési csúcsáramlási sebességben (PEFR), (24,5 l/perc , illetve 3,3 l/perc a kiindulási értékhez képest), valamint jelentősen csökkentette az összes béta-agonista-alkalmazás szükségességét (-26,1%, illetve - 4,6% a kiinduláshoz képest). A betegek által jelzett, nappali és éjszakai tünetekben tapasztalt javulás szignifikánsan nagyobb mértékű volt, mint a placebónál. Felnőttek bevonásával végzett vizsgálatok azt bizonyították, hogy a montelukaszt az inhalációs kortikoszteroidok klinikai hatását erősíti (a kiinduláshoz képest %-ban kifejezett különbség az inhalációs beklometazon+montelukaszt, illetve beklometazon között a FEV1 tekintetében sorrendben: 5,43% , illetve 1,04%, a béta-agonista alkalmazásának szükségessége tekintetében pedig: -8,70%, illetve 2,64%). Az inhalációs beklometazonhoz (200 mcg naponta kétszer, közbeiktatott eszközzel [spacer]) képest a montelukaszt gyorsabb kezdeti választ váltott ki, bár a 12 hetes vizsgálatban a beklometazon nagyobb átlagos terápiás hatást biztosított (a kiinduláshoz képest %-ban kifejezett különbség a montelukaszt és beklometazon között a FEV1 tekintetében sorrendben: 7,49%, illetve 13,3%; a béta-agonista alkalmazásának szükségessége tekintetében pedig: -28,28%, illetve -43,89%). A beklometazonnal összehasonlítva azonban a montelukaszttal kezelt betegek nagy százaléka ért el hasonló klinikai terápiás választ (pl. a beklometazon-terápiában részesült betegek 50%-ánál a kiindulási értékhez képest 11%-os vagy ennél nagyobb arányú javulás volt mérhető a FEV1-re vonatkozóan, míg a montelukaszttal kezelteknél a betegek megközelítőleg 42%-a mutatott ugyanilyen mértékű javulást). Egy klinikai vizsgálatot végeztek a montelukaszt szezonális allergiás rhinitis tüneti kezelésében elért hatásosságának értékelésére, melybe olyan 15 éves vagy annál idősebb serdülő és felnőtt, asztmás betegeket vontak be, akik szezonális allergiás rhinitisben is szenvedtek. Ebben a vizsgálatban a naponta egyszer egy, 10 mg-os montelukaszt tabletta a placebóval összehasonlítva statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a Napi Rhinitis Tünetek (Daily Rhinitis Symptoms) pontszámban. A Napi Rhinitis Tünetek pontszáma a Napközbeni Orrtünetek (Daytime Nasal Symptoms) (az orrdugulás, rhinorrhea, tüsszögés, orrviszketés pontszámok középértéke) és az Éjszakai Tünetek (Nighttime Symptoms) pontszámok (az ébredéskor észlelt orrdugulás, az elalvás nehezítettségének és éjszakai felébredés pontszámok középértékei) átlaga. Az allergiás rhinitis összesített értékelésekor mind a betegek, mind az orvosok szignifikáns javulásról számoltak be a placebóhoz képest. Az asztma elleni hatékonyság értékelése nem volt elsődleges célja ennek a vizsgálatnak. Egy 8 hetes, 6 és 14 éves gyermek betegekkel végzett vizsgálatban, a placebóval összevetve a montelukaszt napi egyszeri 10 mg-os adagban szignifikánsan javította a légzésfunkciót (FEV1 8,71%-os , illetve 4,16%-os változása a kiindulási értékhez képest; a délelőtti PEFR 27,9 l/perc , illetve 17,8 l/perc a kiindulási értékhez képest) és csökkentette a "szükség szerinti" béta-agonisták alkalmazásának gyakoriságát (-11,7% , illetve +8,2% a kiindulási értékhez képest). A fizikai megterhelés által okozott bronchoconstrictio (EIB) szignifikáns csökkenését igazolta egy 12 hetes, felnőttek bevonásával végzett vizsgálat (maximális FEV1-csökkenés 22,33% a montelukaszt-, illetve 32,40% a placebo-csoportban; a terhelés előtti FEV1 értékére (5%-os eltéréssel) való visszaálláshoz szükséges idő 44,22 perc , illetve 60,64 perc). A vizsgálati időszak 12 hetes időtartama alatt ez a hatás állandó volt. Az EIB csökkenését egy másik, gyermek betegek bevonásával végzett rövid távú vizsgálat is bizonyította (maximális FEV1-csökkenés 18,27% , illetve 26,11%; a terhelés előtti FEV1 értékére [5%-os eltéréssel] való visszaálláshoz szükséges idő 17,76 perc , illetve 27,98 perc). A hatást mindkét vizsgálatban napi egyszeri adagolás mellett, az adagolási intervallumok végén bizonyították. Acetilszalicilsav-érzékeny asztmás betegeknél, akik egyidejűleg inhalációs és/vagy per os kortikoszteroid-kezelésben részesültek, a montelukaszt-terápia a placebóval összevetve az asztmakontroll szignifikáns javulását eredményezte (FEV1 8,55%, illetve -1,74%-os változása a kiindulási értékhez képest és az összes béta-agonista-használatban bekövetkezett csökkenés, ami -27,78%, illetve 2,09%-os különbség a kiindulási értékhez képest). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A montelukaszt per os alkalmazást követően gyorsan felszívódik. A 10 mg-os filmtabletta plazma csúcskoncentrációja (Cmax) éhgyomorra beadva, felnőtteknél, a bevételt követően 3 óra (tmax) múlva alakul ki. Az átlagos orális biohasznosulás 64%. A normál étkezés nem befolyásolja az orális biohasznosulást és a Cmax értékét. A biztonságosságot és hatásosságot olyan klinikai vizsgálatokkal igazolták, melynek során a 10 mg-os filmtablettát az étkezés idejére való tekintet nélkül alkalmazták. Az 5 mg-os rágótabletta Cmax értéke éhgyomorra beadva, felnőtteknél, a bevételt követő 2 órán belül alakul ki. Az átlagos orális biohasznosulás 73%, amit a normál étkezés 63%-ra csökkentett. Eloszlás A montelukaszt több mint 99%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. A montelukaszt átlagos megoszlási térfogata egyensúlyi állapotban 8-11 liter. Patkányokon radioaktív izotóppal jelzett montelukaszttal végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy a készítmény minimális mértékben jut át a vér-agy gáton. Ezen felül, az adagolást követő 24 óra múlva a radioaktív jelzett anyag koncentrációja az egyéb szövetekben minimális volt. Biotranszformáció A montelukaszt nagymértékben metabolizálódik. Terápiás adagokkal végzett vizsgálatok során, dinamikus egyensúlyi állapotban a montelukaszt plazmakoncentrációi nem voltak kimutathatóak sem felnőtteknél, sem gyermekeknél. A montelukaszt metabolizmusában a citokróm P450 2C8 a legjelentősebb enzim. Kismértékben hozzájárulhat továbbá a CYP 3A4 és 2C9 is, habár a CYP 3A4-inhibitor itrakonazolról kimutatták, hogy nem változtatja meg a montelukaszt farmakokinetikai változóit napi 10 mg montelukasztot kapó egészséges egyének esetében. További, humán májmikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok eredményei alapján a montelukaszt terápiás plazmakoncentrációi nem gátolják a citokróm P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 vagy 2D6 enzimeket. A metabolitok csupán minimális mértékben járulnak hozzá a montelukaszt terápiás hatásához. Elimináció A montelukaszt átlagos plazma clearance-e egészséges felnőtteknél 45 ml/perc. Radioaktív jelzett montelukaszt per os adását követően a radioaktivitás 86%-a az 5 napig gyűjtött székletből, < 0,2%-a pedig a vizeletből volt visszanyerhető. A montelukaszt becsült orális biohasznosulásával együtt ez azt jelzi, hogy a montelukaszt és metabolitjai szinte kizárólag az epén keresztül választódnak ki. Különleges betegcsoportok: Idős, illetve enyhe- és közepesen súlyos májelégtelenségben szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Vesekárosodásban szenvedő betegekkel nem végeztek vizsgálatokat. Mivel a montelukaszt és metabolitjai az epén keresztül választódnak ki, vesekárosodásban várhatóan nincs szükség dózismódosításra. Súlyos májelégtelenségben (Child-Pugh pontszám > 9) szenvedőkre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre a montelukaszt farmakokinetikájával kapcsolatos adatok. A montelukaszt magas dózisainál (a javasolt felnőtt adag 20-60-szorosa) a plazma teofillin koncentrációjának csökkenését figyelték meg. Ez a hatás nem volt észlelhető az ajánlott, napi egyszeri 10 mg mellett. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Állatokkal végzett toxicitási vizsgálatokban, a szérumban az GPT (ALAT), glükóz, foszfor és trigliceridek kismértékű és átmeneti jellegű biokémiai eltérései voltak megfigyelhetők. Állatoknál a toxicitásra utaló jelek a következők voltak: fokozott nyálelválasztás, emésztőrendszeri tünetek, laza széklet és ionegyensúly-zavar. Ezek, a klinikai adagoknál mért szisztémás expozíciót több mint 17-szeresen meghaladó dózisok mellett következtek be. Majmoknál a mellékhatások 150 mg/kg/nap dózistól jelentkeztek (ami a klinikai adagokhoz képest több mint 232-szeres szisztémás expozíciót jelent). Állatkísérletekben a montelukaszt nem befolyásolta a fertilitást vagy a szaporodási teljesítményt a klinikai szisztémás expozíciót több mint 24-szeresen meghaladó szisztémás expozíció mellett. Egy nőstény patkányokkal végzett fertilitás vizsgálatban az utódok testtömegének kismértékű csökkenése volt észlelhető 200 mg/kg/nap dózisnál (ami több mint 69-szerese a szisztémás klinikai expozíciónak). Nyulakkal végzett vizsgálatokban a klinikai adagok mellett észlelt szisztémás expozíció több mint 24-szeresének megfelelő expozíció esetén a befejezetlen csontosodás nagyobb arányban fordult elő, mint a kontroll állatoknál. Patkányoknál nem figyeltek meg rendellenességeket. A montelukaszt kimutatottan átjut a placentalis barrieren és kiválasztódik az állatok anyatejébe. Nem fordult elő elhullás, amikor per os, egyetlen adag montelukaszt-nátriumot legfeljebb 5000 mg/kg dózisban - ami a maximális vizsgált adag - adtak egereknek és patkányoknak (sorrendben 15 000 mg/m2 és 30 000 mg/m2 az egerek, illetve a patkányok esetében). Ez a dózis a javasolt napi felnőtt adag 25 000-szeresének felel meg (egy 50 kg testtömegű felnőtt beteget alapul véve). A montelukaszt egereknél, legfeljebb 500 mg/kg/nap dózisig (megközelítőleg > 200-szoros adag a szisztémás expozíció alapján) nem bizonyult fototoxikusnak az UVA, UVB vagy a látható fényspektrumon. A montelukaszt in vitro és in vivo tesztekben nem volt mutagén, és nem bizonyult tumorkeltő hatásúnak rágcsáló fajoknál. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 7, 28, 30, 56, 60, 98 vagy 100 db filmtabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Nincsenek különleges előírások. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási hőmérsékletet. A fénytől és nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Actavis Group PTC ehf. Dalshraun 1, 220 Hafnarfjör?ur Izland 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-21670/09 28× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-21670/10 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-21670/11 56× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-21670/12 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. április 4. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. november 12. 10 A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA: 2024. 02. 22. 11 OGYEI/74369/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az állatkísérletek nem utalnak a terhességre vagy embrionális/foetalis fejlődésre gyakorolt káros hatásokra. A terhes nőkkel montelukaszt alkalmazása mellett végzett publikált prospektív és retrospektív kohorsz vizsgálatokból rendelkezésre álló adatok, amelyek jelentős születési rendelleségeket értékeltek nem igazoltak gyógyszerrel öszzefüggő kockázatot. A rendelkezésre álló vizsgálatoknak metodológiai korlátai vannak, ide értve a kisszámú mintát, egyes esetekben a retrospektív adatgyűjtést, és az inkonzisztens komparátor csoportok alkalmazását. A Mondeo terhességben csak akkor alkalmazható, ha ez egyértelműen szükséges. Szoptatás Patkányokkal végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a montelukaszt kiválasztódik az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Nem ismeretes, hogy a montelukaszt vagy metabolitjai kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. A Mondeo szoptató anyáknál kizárólag egyértelműen szükséges esetekben alkalmazható. | 
