Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Krónikus gyulladásos bélbetegségek esetében a loperamid elnyomhatja az akut leromlás tüneteit.
Akut hasmenésben a folyadék- és elektrolit-veszteség pótlásáról kell elsősorban gondoskodni. Ez különösen fontos akut hasmenéses gyermekeknél, legyengült és időskorú betegeknél. Ilyen esetekben a megfelelő folyadék- és elektrolit-pótlási terápia a legfontosabb intézkedés.
A loperamiddal csak a hasmenés tüneti kezelése érhető el. Ha a hasmenés kiváltó oka azonosítható, a megfelelő specifikus kezelést kell alkalmazni.
Akut hasmenésben, ha 48 órán belül nem figyelhető meg klinikai javulás, a loperamid szedését abba kell hagyni, és a betegnek azt kell tanácsolni, hogy konzultáljon kezelőorvosával.
Mivel a tartós hasmenés egy potenciálisan sokkal súlyosabb állapot indikátora lehet, a loperamidot nem szabad hosszú ideig használni, amíg a hasmenés kiváltó okát nem vizsgálják ki.
Annak ellenére, hogy farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre májkárosodásban szenvedő betegeknél, a loperamidot ilyen betegeknél óvatosan kell alkalmazni a csökkent first-pass metabolizmus miatt. Májkárosodásban szenvedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni ezt a gyógyszert, mivel relatív túladagolás alakulhat ki, amely központi idegrendszeri toxicitáshoz vezet.
Ha hasmenésben szenvedő AIDS-es betegek kezelése során a hasi puffadás jeleit tapasztalják, a loperamid adását abba kell hagyni. Loperamid-hidroklorid-kezelésben részesülő, AIDS-es betegeknél jelentkező, vírusok és/vagy baktériumok által okozott fertőzéses colitis kapcsán toxikus megacolon izolált előfordulásait jelentették.
Magas dózisú loperamid és P-glikoprotein-gátló gyógyszerek (azaz például kinidin, ritonavir, ciklosporin, verapamil, és néhány makrolid antibiotikum, például eritromicin és klaritromicin) kombinációját óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.5 pont).
A túladagolással kapcsolatosan cardialis eseményekről, köztük a QT-szakasz, illetve a QRS-komplexum megnyúlásáról és torsades de pointes-ról számoltak be. Egyes esetekben a kimenetel halálos volt (lásd 4.9 pont). A túladagolás kapcsán fény derülhet a fennálló Brugada-szindrómára. A betegeknek nem szabad túllépniük a javasolt adagot és/vagy javasolt kezelési időtartamot.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A hasmenéses tünetek Lopacuttal végzett kezelése során fáradtság, szédülés, álmosság léphet fel. Ennélfogva a készítményt gépjárművezetés vagy gépek kezelése esetén fokozott óvatossággal tanácsos alkalmazni (lásd 4.8 pont).
4.9 pont). A túladagolás kapcsán fény derülhet a fennálló Brugada-szindrómára. A betegeknek nem szabad túllépniük a javasolt adagot és/vagy javasolt kezelési időtartamot.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Kolesztiramin
Kolesztiramin egyidejű beadása csökkentheti a loperamid felszívódását.
P-glikoprotein-gátlók
A nem klinikai jellegű vizsgálatok szerint a loperamid a P-glikoprotein szubsztrátja, amely megtalálható például a vér-agy gátban. A loperamid (16 mg-os egyszeri dózisban) együttes alkalmazása kinidinnel, ritonavirral (P-glikoprotein-gátlókkal) a loperamid plazmaszintjének 2-3-szoros emelkedését eredményezte. Elvileg a központi idegrendszerbe történő fokozott bejutása is előfordulhat. A (2-12 mg/nap maximális adagban alkalmazott) loperamid és a P-glikoprotein-gátlók együttes alkalmazásakor tapasztalt farmakokinetikai kölcsönhatások klinikai jelentősége nem ismert, de a szén-dioxiddal szemben mutatott érzékenység centrális csökkenése, és így a légzésre gyakorolt hatása nem zárható ki. Nagy dózisú loperamid és P-glikoprotein-gátló gyógyszerek, azaz például kinidin, ritonavir, ciklosporin, verapamil és néhány makrolid antibiotikum, például eritromicin és klaritromicin kombinációját óvatosan kell alkalmazni. A dózis beállítását meg kell fontolni.
Itrakonazol
Loperamid (4 mg egyszeri dózis) és itrakonazol (a CYP3A4 és P-glikoprotein gátlója) együttes alkalmazása a loperamid plazmakoncentrációk 3-4-szeres növekedését eredményezte. Ugyanabban a vizsgálatban egy CYP2C8-gátló, a gemfibrozil, körülbelül kétszeresre növelte a loperamidszintet. Az itrakonazol és a gemfibrozil kombinációja a loperamid plazma csúcskoncentrációjának 4-szeres növekedését, és a teljes plazma-expozíció 13-szoros növekedését eredményezte. Ezek a növekedések a pszichomotoros tesztek (ilyen például a szubjektív álmosság és a Digit Symbol Substitution Test) szerint nem jártak központi idegrendszeri hatásokkal.
Ketokonazol
Loperamid (16 mg egyszeri dózis) és ketokonazol (a CYP3A4 és P-glikoprotein gátlója) együttes alkalmazása a loperamid plazmakoncentrációk 5-szörös növekedését eredményezte. Ez a növekedés a pupillometriás mérés szerint nem járt megnőtt farmakodinámiás hatásokkal.
Dezmopresszin
Orálisan alkalmazott dezmopresszinnel végzett egyidejű kezelés a dezmopresszin plazmakoncentráció 3-szoros növekedését eredményezte, feltehetően a kisebb gasztrointesztinális motilitás miatt.
Antikolinerg szerek
Az antikolinerg szerek lelassítják a gyomor és a belek kiürülését, így a loperamid hatása erősebb lehet.
Várható, hogy a hasonló farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező gyógyszerek fokozhatják a loperamid hatását, míg a gasztrointesztinális tranzitot fokozó gyógyszerek csökkenthetik a hatását.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
Korlátozott mennyiségű, terhes nőkre vonatkozó klinikai adat áll rendelkezésre. Patkánykísérletekben nagy dózisok beadása fokozott magzati mortalitást mutatott. Ezért, amíg további adatok nem elérhetőek, a loperamidot csak gondos megfontolás után szabad használni a terhesség során. Bár semmi nem utal arra, hogy a loperamid teratogén vagy embriogén tulajdonságokkal rendelkezik, a várt terápiás előnyöket mérlegelni kell a potenciális veszélyekkel szemben a loperamid terhesség (különösen az első trimeszter) idején való szedése előtt.
Szoptatás
A loperamid kis mennyiségben megjelenhet a humán anyatejben. Ezért a loperamid-hidroklorid szoptatás ideje alatt nem ajánlott.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A hasmenéses tünetek Lopacuttal végzett kezelése során fáradtság, szédülés, álmosság léphet fel. Ennélfogva a készítményt gépjárművezetés vagy gépek kezelése esetén fokozott óvatossággal tanácsos alkalmazni (lásd 4.8 pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Felnőttek és 12 éves és annál idősebb gyermekek
A loperamid-hidroklorid biztonságosságát 3076 felnőtt, valamint 12 éves és annál idősebb gyermek esetén értékelték, akik 31 kontrollált és nem-kontrollált klinikai vizsgálatban vettek részt, amelyekben loperamid-hidrokloridot használtak hasmenés kezelésére. Ezek közül 26 vizsgálatban akut hasmenést (n=2755), 5 vizsgálatban krónikus hasmenést (n=321) kezeltek.
Az akut hasmenés loperamid-hidrokloriddal való kezelésére végzett klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban jelentett (azaz ?1% előfordulási gyakoriságú) mellékhatások (adverse drug reaction, ADR) a következők voltak: székrekedés (2,7%), flatulencia (1,7%), fejfájás (1,2%) és hányinger (1,1%). A krónikus hasmenés kezelésére végzett klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban jelentett (azaz ?1% előfordulási gyakoriságú) mellékhatások a következők voltak: flatulencia (2,8%), székrekedés (1,2%), hányinger (1,2%) és szédülés (1,2%).
A nemkívánatos hatások gyakoriság szerinti osztályozását az alábbiakban adjuk meg
* Nagyon gyakori (?1/10)
* Gyakori (?1/100 - <1/10)
* Nem gyakori (?1/1000 - <1/100)
* Ritka (?1/10 000 - <1/1000)
* Nagyon ritka (<1/10 000)
* Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)
A loperamiddal végzett klinikai vizsgálatok, illetve a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján az alábbi mellékhatásokat jelentették:
Immunrendszeri betegségek és tünetek
ritka: allergiás reakció/túlérzékenységi reakcióa, és néhány esetben súlyos túlérzékenységi reakciók, beleértve az anafilaxiás reakciókata (beleértve az anafilaxiás sokkot is), anafilaktoid reakcióa
Pszichiátriai kórképek
nem ismert: álmosság
Idegrendszeri betegségek és tünetek
gyakori: szédülés, fejfájás
nem gyakori: aluszékonysága
ritka: eszméletvesztésa, stupor, csökkent tudatállapota, hypertonia, koordinációs abnormalitása
Szembetegségek és szemészeti tünetek
ritka: miosis
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:
gyakori: székrekedés, hányinger, flatulentia, abdominalis spasmus, colica
nem gyakori: hasi fájdalmak, hasi diszkomfort, szájszárazság, felső hasi fájdalom, hányás, dyspepsia
ritka: ileusa (beleértve a paralitikus ileust), haspuffadás, megacolona (beleértve a toxikus megacolontb)
nem ismert: acut pancreatitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:
nem gyakori: bőrkiütés,
ritka: csalánkiütésa, viszketésa, angioödémaa, hólyagos bőrelváltozások, beleértve a Stevens-Johnson szindrómát, erythema multiformét és toxikus epidermalis necrolysist
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
ritka: vizelet-visszatartás
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
ritka: fáradtsága
a: Ez a tünet a loperamid-hidrokloridra kapott forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján került be. Mivel a forgalomba hozatal utáni káros mellékhatások meghatározási eljárása nem tesz különbséget akut és krónikus indikáció, illetve felnőttek és gyermekek között, a gyakoriságot a loperamid-hidrokloriddal végzett összes klinikai vizsgálat alapján határozták meg, beleértve a gyermekekkel (? 12 éves) végzett vizsgálatokat is (n=3683).
b: Lásd 4.4 pont.
Gyermekek és serdülők
A loperamid-hidroklorid biztonságosságát 607, 10-13 éves betegben értékelték ki, akik 13 kontrollált és nem-kontrollált klinikai vizsgálatban vettek részt, amelyekben loperamid-hidrokloridot használtak akut hasmenés kezelésére. Ebben a betegpopulációban a mellékhatásprofil általában hasonló volt ahhoz, amelyet a loperamid-hidrokloridnak felnőttekkel és 12 éves és annál idősebb gyermekekkel végzett klinikai vizsgálataiban tapasztaltak.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Toxicitás
1-6 hónapos gyermekeknél 1-2 mg/nap súlyos-nagyon súlyos mérgezést eredményezett. 4 hónapos gyermekeknél 10 mg nagyon súlyos mérgezést okozott. 4 éves gyermeknél 3 mg 16 óra alatt közepesen súlyos mérgezést okozott, míg 1 mg féléves gyermeknek, és maximum 12 mg 2 éves gyermeknek (akit gyomormosással kezeltek) enyhe mérgezést eredményezett. Felnőttnél 26 mg nem okozott semmilyen tünetet gyomormosás után.
Tünetek
A tünetek gyakran késnek, és a gyermekeknél ismételt dózisok után fordulnak elő. Túladagolás esetében (beleértve a máj-diszfunkció miatti relatív túladagolást is) központi idegrendszeri depresszió (bódulat, koordinációs abnormalitás, álmosság, miosis, izom-hypertonia és légzésdepresszió), vizelet-visszatartás és ileus léphet fel. Letargia, szédülés, confusio, hallucinációk, csökkent tudatállapot, kóma. Apnoe. Fokozott vagy csökkent izomtónus, opisthotonus. Bradycardia, kamrai extrasystolék. Hyperglycaemia. Hányinger, hányás, székrekedés, és ritka esetekben paralitikus ileus. A gyermekek érzékenyebbek lehetnek a központi idegrendszeri hatásokra, mint a felnőttek.
Azoknál a betegeknél, akik túladagolták a loperamidot, kardiális eseményeket, köztük a QT-szakasz és a QRS-komplexum megnyúlását, torsades de pointes-t, egyéb súlyos ventrikuláris aritmiát, szívmegállást és ájulást figyeltek meg (lásd 4.4 pont). Halálos kimenetelű esetekről is beszámoltak. A túladagolás kapcsán fény derülhet a fennálló Brugada-szindrómára.
Kezelés
Ha indokolt, gyomormosás, aktív szén. A megfigyelést 24 órára kell kiterjeszteni, ha nagy dózist vettek be. Ha túladagolás tünetei lépnek fel, antidotumként naloxont lehet beadni. Mivel a loperamid hatásideje hosszabb, mint a naloxoné (1-3 óra), a naloxon ismételt beadására lehet szükség. Ezért a beteget legalább 48 óra hosszat szoros megfigyelés alatt kell tartani, hogy kimutatható legyen a lehetséges központi idegrendszeri depresszió. Központi idegrendszeri és légzésdepresszió esetében 0,4 mg naloxon adható intravénásan (gyermekeknek 0,01 mg/ttkg intravénásan) ismételten, amíg kialakul a hatás, majd szükség esetén ismét adható. Lehetőleg ellenőrzött légzés. Disztóniás reakciókban, izomgörcsökben diazepámot kell adni. Tüneti terápia.
