Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció Tiszta, színtelen vagy csaknem színtelen, steril oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 500 mg nátrium-valproátot tartalmaz (433,9 mg valproinsav formájában) oldatos injekciónként (5 ml-es üvegampullánként). Ismert hatású segédanyagok: 117 mg nátrium-hidroxidot és 71,8 mg dinátrium-hidrogén-foszfát-dodekahidrátot tartalmaz üvegmapullánként. 3,54 mmol (vagy 81,5 mg) nátriumot tartalmaz 5 ml-ben. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Dinátrium-hidrogén-foszfát-dodekahidrát, nátrium-hidroxid, injekcióhoz való víz, nitrogén. Javallat4.1 Terápiás javallatok Epilepsziás rohamok kezelése, ha a valproinsav szájon át való adagolása átmenetileg nem lehetséges. Az alábbi esetekben hatékony: - generalizált rohamok, mint absence rohamok, myoclonusos rohamok, tónusos-clonusos rohamok, atóniás rohamok és kevert rohamformák - fokális rohamok, mint szimplex és komplex parciális rohamok, szekunder generalizált rohamok és specifikus szindrómák (West szindróma, Lennox-Gastaut szindróma). Bipoláris betegség mániás epizódjának kezelésére javasolt, amikor a lítium kezelés ellenjavallt, vagy a beteg nem tolerálja azt. A kezelés folytatása a mániás epizódot követően is megfontolandó azon betegeknél, akik jól reagáltak a valproát kezelésére az akut mániás állapot során. A Convulex 100 mg/ml oldatos injekció csecsemőknek és kisgyermekeknek csak kivételes esetekben, csak az előnyök és a kockázatok gondos mérlegelése után, különös óvatossággal adható és lehetőleg monoterápiában. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Leánygyermekek és fogamzóképes korú nők A valproát-kezelést az epilepszia vagy bipoláris zavar kezelésében jártas szakorvosnak kell elkezdeni és ellenőrizni. A valproát nem alkalmazható leánygyermekeknél és fogamzóképes korú nőknél, kivéve, ha az egyéb kezelések hatástalanok vagy nem tolerálhatók (lásd 4.4 és 4.6 pont), és a kezelés rendszeres felülvizsgálatakor az előnyt és kockázatot körültekintően újra kell értékelni. A valproát felírása és kiadása a valproát Terhességmegelőző programnak megfelelően történik (lásd 4.3 és 4.4 pont). A valproátot lehetőleg monoterápiaként kell felírni, a legkisebb hatásos adagban, amennyiben lehetséges retard gyógyszerformában. A napi adagot legalább két egyszeri adagra kell elosztani (lásd 4.6 pont). Adagolás Epilepszia A napi adagot egyénileg kell meghatározni a kor, a testsúly és a valproátra adott egyéni válasz alapján. A cél az, különösen terhesség alatt, hogy a megfelelő rohamkontrollt a lehető legkisebb adag mellett érjük el. Az optimális adagot a klinikai válasz alapján kell meghatározni, mivel nincsen a kezelés szempontjából releváns összefüggés a napi adag, a szérumkoncentráció és a terápiás hatás között. A beteg klinikai állapotának ellenőrzése mellett szóba jön a valproát plazmaszintjének ellenőrzése is, ha nem érhető el megfelelő rohamkontroll, vagy mellékhatások gyaníthatók. A terápiás tartomány általában 40-100 mg/l (300-700 µmol/l). Általánosságban az alábbi adagolási útmutató alkalmazandó: Lassú intravénás injekció formájában beadva a javasolt adag 5-10 mg nátrium-valproát testtömegkilogrammonként. Egy 65 kg-os felnőtt esetében ez kb. 500 mg nátrium-valproátnak, illetve egy ampullának felel meg. Infúzió formájában beadva a javasolt adag óránként 0,5-1 mg nátrium-valproát testtömeg-kilogrammonként. Alkalmazás per os valproinsav kezelésre beállított betegeknél: A per os adagolásról intravénás adagolásra való átálláskor azonos (1:1 arányú) adag alkalmazandó; a Convulex 100 mg/ml oldatos injekciót az utolsó per os adag után 12 órával kell beadni egy egyszeri injekció vagy infúzió formájában. Amennyiben gyorsan kell magas vérszintet elérni és fenntartani, a következő adagolás javasolt: 15 mg nátrium-valproát/ttkg intravénás injekció 5 percen belül beadva. 30 perccel később az infúzió elindítása 1 mg/ttkg/óra adagban a vérszint folyamatos ellenőrzése mellett a 75 µg/ml-es érték eléréséig. Az optimális kezelés egyéni beállításakor az adagot a beteg klinikai állapota alapján kell meghatározni. Ha a Convulex 100 mg/ml oldatos injekciót ismételten vagy folyamatos oldatos infúzió formájában alkalmazzák, a nátrium-valproát napi adagja nem haladhatja meg a 2500 mg-ot. Két hónapnál idősebb csecsemőknél és gyermekeknél a korábban per os alkalmazott adag (20-30 mg nátrium-valproát/ttkg/nap) általában fenntartható. Az intravénás injekció vagy infúzió adagja kb. 0,8-1,35 mg/ttkg/óra. Általánosságban az alábbi átlagos adagok alkalmazandók: * 20 mg nátrium-valproát/ttkg felnőtteknél és időseknél, * 25 mg nátrium-valproát/ttkg serdülőknél, * 30 mg nátrium-valproát/ttkg gyermekeknél. Bipoláris betegség mániás epizódjai esetén Felnőttek A napi adagot a kezelőorvosnak egyénre szabottan kell beállítania és ellenőriznie. A javasolt kezdő adag napi 750 mg. Ezen kívül a klinikai vizsgálatokban a valproát 20 mg/ttkg kezdő adagban elfogadható biztonságossági profillal rendelkezett. Elhúzódó hatóanyagleadású gyógyszerformák naponta egyszer vagy kétszer adhatók. Az adagot a lehető leggyorsabban fel kell emelni arra a legalacsonyabb hatásos adagra, amellyel a kívánt klinikai hatás elérhető. A napi adagot a klinikai válasznak megfelelően kell módosítani, azért hogy ilyen módon minden egyes beteg számára egyedileg történjen meg a legkisebb hatásos dózis megállapítása. A valproát átlagos napi adagja általában 1000 és 2000 mg között határozható meg. Azokat a betegeket, akik napi 45 mg/ttkg-nál magasabb adagot kapnak szorosan kell ellenőrizni. A bipoláris betegség mániás epizódjai esetén a kezelést egyénre szabottan, a legkisebb hatásos adaggal kell folytatni. Gyermekek és serdülők A Convulex 100 mg/ml oldatos injekció hatásossága 18 év alatti gyermekeknél a bipoláris zavar mániás epizódjainak kezelésében nem bizonyított. A gyermekek biztonságával kapcsolatos információk a 4.8 pontban találhatóak. Az infúzió sebessége: Ha 500 ml infúzióba 1 ampulla (= 500 mg nátrium-valproát) Convulex 100 mg/ml oldatos injekciót tesznek, az infúzió sebessége 1 ml oldatos infúzió/ttkg/óra. A valproinsav és egy másik antiepileptikum kombinálásakor az addig alkalmazott antiepileptikum adagját azonnal csökkenteni kell, főként a fenobarbitál esetében. Ha a korábban alkalmazott gyógyszer elhagyásra kerül, ez csak fokozatosan történhet. Mivel az enzimindukciós hatás reverzíbilis, az enziminduktor hatású antiepileptikumok elhagyását követően 4-6 héttel ellenőrizni kell a valproinsav szérumszintjét és csökkenteni kell a napi adagot, ha szükséges. A valproinsav szérumszintje (a reggeli első adag előtt mérve) nem haladhatja meg a 100 µg/ml-t. Vesebetegség vagy hypoproteinaemia fennállása esetén figyelembe kell venni, hogy megnő a valproinsav szabad frakciója a szérumban; szükség esetén csökkenteni kell az adagot. Az alkalmazás módja és tartama Intravénás használatra. A Convulex 100 mg/ml oldatos injekció lassan (3-5 perc alatt), kizárólag intravénásan adható be, ill. folyamatos vagy ismételt infúzió formájában is alkalmazható. A szövetkárosodás veszélye miatt kerülni kell az intraartériás alkalmazást, valamint azt, hogy a véna körüli szövetekbe kerüljön a szer (lásd a "Lokális tolerancia" bekezdést az 5.3 pontban). Csak a víztiszta és színtelen, ill. kissé sárgás színű oldatot szabad felhasználni. A Convulex 100 mg/ml oldatos injekciót tartalmazó oldatos infúziót az infúzió elkészítését követő 24 órán belül fel kell használni. Az oldat fel nem használt részét meg kell semmisíteni. Az infúzió elkészítéséhez az alábbi oldatok használhatók: - izotóniás nátrium-klorid oldat - 5%-os glükóz oldat - Ringer-laktát oldat. Amennyiben más gyógyszereket is adagolnak egyidejűleg intravénásan, a Convulex 100 mg/ml oldatos injekciót külön intravénás katéteren kell beadni. A Convulex 100 mg/ml oldatos injekciót per os készítményre kell átállítani, amint a beteg állapota ezt lehetővé teszi. A per os adagolást az infúzió vége után 12 órával kell elkezdeni. Vesekárosodásban szenvedő betegek Vesekárosodásban szenvedő betegeknél szükség lehet a dózis csökkentésére, vagy a dózis növelésére hemodializált betegeknél. A valproát dializálható (lásd 4.9 pont). Az adagolást a beteg klinikai monitorozása alapján kell módosítani (lásd 4.4 pont). Az antiepileptikus kezelés általában hosszú távú. A valproinsav tartalmú gyógyszeres kezelés beállítását, tartamát és elhagyását egyénileg kell meghatározni a neurológusnak vagy a gyermek-neurológusnak. Általánosságban az adag csökkentése és a gyógyszer elhagyása csak akkor jön szóba, ha a beteg legalább 2-3 éve rohammentes. A gyógyszert csak nagyon fokozatosan, egy-két év alatt szabad elhagyni; ez alatt az idő alatt az EEG nem mutathat romlást. Gyermekek esetében az adag csökkentésekor figyelembe lehet venni a kor miatt módosuló testtömegkilogrammra vonatkoztatott adagot. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A Convulex 100 mg/ml oldatos injekció a következő esetekben ellenjavallt: * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Akut hepatitis. * Krónikus hepatitis. * Máj- vagy hasnyálmirigy-működési zavarok. A beteg vagy a családtagja anamnézisében előforduló súlyos - elsősorban gyógyszerrel kapcsolatos - májbetegség. * Haemorrhagiás diathesis. * Hepaticus eredetű porphyria. Epilepszia kezelése * terhesség alatt, kivéve, ha nincs megfelelő alternatív kezelés (lásd 4.4 és 4.6 pont). * fogamzóképes korú nők esetében, kivéve, ha teljesülnek a Terhességmegelőző program feltételei (lásd 4.4 és 4.6 pont). Bipoláris zavar kezelése * terhesség alatt (lásd 4.4 és 4.6 pont). * fogamzóképes korú nők esetében, kivéve, ha teljesülnek a Terhességmegelőző program feltételei (lásd 4.4 és 4.6 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Terhességmegelőző program A valproát nagy teratogén potenciállal rendelkezik és az in utero valproát expozíciónak kitett gyermekeknél magas a veleszületett fejlődési rendellenességek és az idegrendszeri fejlődési zavarok kockázata (lásd 4.6 pont). A Convulex injekció a következő esetekben ellenjavallt: Epilepszia kezelése - terhesség alatt, kivéve, ha nincs megfelelő alternatív kezelés (lásd 4.3 és 4.6 pont). - fogamzóképes korú nők esetében, kivéve, ha teljesülnek a Terhességmegelőző program feltételei (lásd 4.3 és 4.6 pont). Bipoláris zavar kezelése - terhesség alatt (lásd 4.3 és 4.6 pont). - fogamzóképes korú nők esetében, kivéve, ha teljesülnek a Terhességmegelőző program feltételei (lásd 4.3 és 4.6 pont). A Terhességmegelőző program feltételei: A gyógyszert rendelő orvosnak ügyelnie kell arra, hogy - Minden esetben kellően mérlegelje az egyedi körülményeket, a beteg beleegyezésének biztosítása érdekében bevonja őt a megbeszélésbe, megvitassák a kezelési lehetőségeket, és hogy a beteg biztosan megértse a kockázatokat, és a kockázatok minimalizálásához szükséges intézkedéseket. - a terhesség lehetőségét minden nőbetegnél értékelte. - a beteg megértette és tudomásul vette a veleszületett fejlődési rendellenességek és idegrendszeri fejlődési zavarok kockázatait, beleértve e kockázatok mértékét is az in utero valproát expozíciónak kitett gyermekekre nézve. - a beteg megérti, hogy a kezelés megkezdése előtt terhességi tesztet kell végezni nála, és a kezelés alatt is, amennyiben szükséges. - a beteg tanácsadásban részesült a fogamzásgátlással kapcsolatban, és képes betartani, hogy hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazzon (a további részleteket lásd a bekeretezett figyelmeztetések Fogamzásgátlás alpontjában) a valproát-kezelés teljes időtartama alatt, megszakítás nélkül. - a beteg megérti, hogy szükség van a kezelés rendszeres (legalább évente) felülvizsgálatára egy epilepszia vagy bipoláris zavarok kezelésében jártas szakorvosnál. - a beteg megérti, hogy szükség van arra, hogy amint terhességet tervez, felkeresse kezelőorvosát, annak érdekében, hogy a fogantatást megelőzően, illetve a fogamzásgátlás abbahagyása előtt kellő idő álljon rendelkezésre az alternatív kezelési lehetőségek megvitatására és az átállásra. - a beteg megérti, annak fontosságát, hogy terhesség esetén azonnal keresse fel kezelőorvosát. - a beteg megkapta a betegeknek szóló útmutatót. - a beteg igazolta azt, hogy megértette a valproát alkalmazással kapcsolatos veszélyeket és a szükséges óvintézkedéseket (Éves kockázatokkal kapcsolatos információk tudomásulvételét igazoló űrlap). Ezek a feltételek a jelenleg még szexuálisan nem aktív nőkre is vonatkoznak, kivéve, ha a felíró orvos úgy ítéli meg, hogy olyan nyomós okok állnak fenn, amelyek azt jelzik, hogy nem áll fenn a terhesség kockázata. Leánygyermekek - A felíró orvosnak meg kell győződnie arról, hogy a leánygyermekek szülei/gondozói megértik azt, hogy amint a valproátot használó leánygyermek először menstruál, fel kell keresniük egy szakembert. - A felíró orvosnak meg kell győződnie arról, hogy a már menstruáló leánygyermekek szülei/gondozói átfogó tájékoztatást kapnak a veleszületett fejlődési rendellenességek és idegrendszeri fejlődési zavarok kockázatairól, beleértve e kockázatok mértékét is az in utero valproát expozíciónak kitett gyermekeknél. - A már menstruáló betegeknél, a felíró orvosnak évente újra kell értékelnie a valproát-kezelés szükségességét, és fontolóra kell vennie alternatív kezelési lehetőségeket. Amennyiben a valproát az egyedüli megfelelő kezelés, meg kell beszélniük a hatékony fogamzásgátlás szükségességét, valamint a Terhességmegelőző program összes többi feltételét. A szakembernek mindent meg kell tennie annak érdekében, hogy a leánygyermekeket még a felnőttkor elérése előtt átállítsa alternatív kezelésre. Terhességi teszt A terhességet a valproát-kezelés megkezdése előtt ki kell zárni. Nem kezdhető el a valproát-kezelés fogamzóképes korú nőknél egészségügyi szakember által igazolt, negatív terhességi teszteredmény nélkül (plazmával végzett terhességi teszt), a terhesség alatti nem kívánt alkalmazás elkerülése érdekében. Fogamzásgátlás A fogamzóképes korú nőknek, akiknek valproátot írtak fel, a valproát-kezelés teljes ideje alatt, megszakítás nélkül, hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. Ezeknek a betegeknek átfogó tájékoztatást kell kapniuk a terhesség megelőzésére vonatkozóan és a fogamzásgátlásra vonatkozó tanáccsal kell ellátni őket, ha nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást. Legalább egy hatékony fogamzásgátló módszert (lehetőleg egy felhasználó független módot, mint például méhen belüli eszköz vagy implantátum), vagy a fogamzásgátlás két kiegészítő változatát, ideértve a barrier-módszert is, kell alkalmazniuk. A fogamzásgátló módszer kiválasztásakor, minden esetben figyelembe kell venni az egyedi körülményeket, bevonva a beteget a megbeszélésbe, annak biztosítása érdekében, hogy beleegyezzen és betartsa a választott módszert. Még akkor is követnie kell a hatékony fogamzásgátlásra vonatkozó tanácsokat, ha amenorrheás. Ösztrogént tartalmazó gyógyszerek Az ösztrogént tartalmazó gyógyszerek, beleértve az ösztrogént tartalmazó hormonális fogamzásgátlók együttes alkalmazása valproáttal, potenciálisan csökkentheti a valproát hatásosságát (lásd 4.5 pont). Az ösztrogéntartalmú gyógyszerek felírásakor, illetve az azokkal történő kezelés abbahagyásakor a klinikai választ monitorozni kell (görcsküszöb változása, hangulatingadozás). Ezzel ellentétben a valproát nem csökkenti a hormonális fogamzásgátlók hatásosságát. A kezelés évenként végzett szakorvosi felülvizsgálata A szakorvosnak legalább évente egyszer felül kell vizsgálnia, hogy a valproát-e a legmegfelelőbb kezelés a beteg számára. A szakorvosnak a kezelés megkezdésekor és minden évente elvégzett felülvizsgálat során át kell beszélnie a beteggel az Éves kockázatokkal kapcsolatos információk tudomásulvételét igazoló űrlap tartalmát, és meg kell bizonyosodnia arról, hogy a beteg megértette az űrlapban leírtakat. Terhesség tervezése Epilepszia indikáció esetén, ha egy nőbeteg terhességet tervez, egy az epilepszia kezelésében jártas szakorvosnak újra kell értékelnie a valproát-kezelést, és mérlegelnie kell az alternatív terápiás lehetőségeket. Mindent meg kell tenni annak érdekében, hogy a beteget még a fogantatás és a fogamzásgátlás abbahagyása előtt a megfelelő alternatív kezelésre átállítsák (lásd 4.6 pont). Amennyiben az átállítás nem lehetséges, a betegnek további tájékoztatást kell kapnia a valproát magzatra gyakorolt veszélyeiről, hogy segítsen neki megalapozott döntést hozni a családtervezésre vonatkozóan. Bipoláris zavar indikáció esetén, ha a nőbeteg terhességet tervez, egy bipoláris zavar kezelésében jártas szakorvossal kell konzultálni, valamint a valproát-kezelést fel kell függeszteni, és amennyiben szükséges, alternatív kezelésre kell átállni még a fogantatás és a fogamzásgátlás abbahagyása előtt. Terhesség esetén Ha egy valproátot alkalmazó nő teherbe esik, azonnal szakorvoshoz kell irányítani a valproát-kezelés újraértékelése és alternatív lehetőségek megfontolása céljából. A terhesség alatt valproát expozíciónak kitett betegeket és partnereiket teratológiában jártas szakorvoshoz kell irányítani az expozíciónak kitett terhesség értékelése és tanácsadás céljából (lásd 4.6 pont). A gyógyszerésznek gondoskodnia kell arról, hogy - minden valproát kiadással együtt átadásra kerüljön a betegkártya, és hogy a betegek megértsék annak tartalmát. - a betegek azt a tanácsot kapják, hogy ne hagyják abba a valproát-kezelést, és azonnal keressenek fel egy szakorvost, ha terhességet terveznek, vagy azt gyanítják, hogy terhesek. Oktatóanyagok A terhesség alatti valproát expozíció elkerülése érdekében az egészségügyi szakemberek és a beteg támogatására a forgalomba hozatali engedély jogosultja oktatóanyagot készített, a fogamzóképes korú nőknél történő valproát alkalmazással kapcsolatos figyelmeztetések nyomatékosabbá tétele és útmutatás nyújtása céljából a terhességmegelőző program részleteit illetően. Minden valproátot alkalmazó fogamzóképes korú nőt el kell látni egy Betegeknek szóló útmutatóval és Betegkártyával. A kezelés megkezdésekor és a valproát-kezelés évenként történő felülvizsgálata során a szakorvosnak minden alkalommal használnia kell az Éves, kockázatokkal kapcsolatos információk tudomásulvételét igazoló űrlapot. Májműködési zavar Kialakulás körülményei: Kivételesen ritkán beszámoltak súlyos, néhány esetben halálos kimenetelű májkárosodásról. Az epilepszia terén szerzett tapasztalat arra utal, hogy a legnagyobb kockázatnak azok a politerápiával kezelt csecsemők és 3 éven aluli gyermekek vannak kitéve, akik súlyos rohamokban szenvednek, különösen agyi károsodás, mentális retardáció, kongenitális metabolikus zavar vagy degeneratív betegség fennállása esetén. A gyakoriság hároméves kortól jelentősen csökken, és az életkor növekedésével további csökkenés tapasztalható. A májkárosodás legtöbb esetben a terápia első 6 hónapjában lépett fel. Ráutaló jelek: A korai diagnózisban alapvető szerepet játszanak a klinikai tünetek. A veszélyeztetett betegeknél (lásd feljebb "Kialakulás körülményei" fejezet) a sárgaságot az alábbi tünetek előzhetik meg: - hirtelen fellépő nem specifikus tünetek, mint gyengeség, étvágytalanság, letargia, szédülés, néha ismétlődő hányással és hasi fájdalommal. - epilepsziás betegeknél a rohamok visszatérése. A betegek vagy családtagjaik figyelmét fel kell hívni arra, hogy a fenti tüneteket azonnal jelentsék orvosuknak. Ilyenkor azonnali klinikai és májfunkciós vizsgálatra van szükség. Észlelés: A kezelés előtt, majd az első 6 hónapban periodikusan ellenőrizni kell a májfunkciót. A szokásos laboratóriumi vizsgálatok közül a proteinszintézisre utalóaknak van a legnagyobb jelentősége, különösen a prothrombinszintnek. Kórosan alacsony prothrombinszint esetén, különösen, ha egyéb abnormalitások is fennállnak (a fibrinogén vagy más véralvadási faktorok szintjének jelentős csökkenése; bilirubin- és transzamináz-szint emelkedés), a Convulex terápia megszakítása válik szükségessé. Elővigyázatosságból az esetlegesen együtt adott szalicilátokat is le kell állítani, mivel azonos metabolikus utakon mennek keresztül. Pancreatitis Igen ritkán súlyos, akár halálos kimenetelű pancreatitist észleltek. A fiatal gyermekek a legveszélyeztetettebbek, a kockázat az életkorral csökken. A kockázati tényezők közé tartoznak a súlyos rohamok, a neurológiai károsodás és az antikonvulzív kezelés. A halálos kimenetel kockázata a pancreatitis-szel együttesen fennálló májelégtelenség esetén fokozódik. Óvintézkedések: - A kezelés megkezdése előtt, majd az első 6 hónapban periodikusan, valamint esetleges sebészeti beavatkozást megelőzően ellenőrizni kell a májfunkciós értékeket, különösen a magas kockázatú betegeken. A legtöbb antiepileptikumhoz hasonlóan enyhén emelkedett májenzim értékek fordulhatnak elő, különösen a kezelés kezdetén; rendszerint átmeneti, izolált eltérésekről van szó, klinikai tünetek nélkül. E betegeknél további laboratóriumi vizsgálatok elvégzése ajánlott (beleértve a prothrombin időt); szükség esetén a dózis változtatására, a laboratóriumi vizsgálatok megismétlésére lehet szükség. - Három éven aluli gyermekeknél monoterápia ajánlott, de a Convulex kezelést a májkárosodás és pancreatitis lehetősége miatt csak az előny/kockázat mérlegelését követően szabad megkezdeni (lásd 4.4 pont "Különleges figyelmeztetések" fejezet). - A szalicilátok együttes adását 3 éven aluli betegeknél a májtoxicitás veszélye miatt kerülni kell. - A kezelés megkezdése előtt, spontán vérzés vagy haematoma esetén, illetve sebészi beavatkozások előtt ellenőrizni kell a vörösvértest- és thrombocytaszámot, a vérzési időt és egyéb véralvadási paramétereket (lásd 4.8 pont). - Veseelégtelenségben a dózis csökkentése válhat szükségessé. Tekintettel arra, hogy a plazmaszint félrevezető lehet, a dózist a klinikai állapotnak megfelelően kell megállapítani. - Bár Convulex kezelés során csak kivételesen észleltek immunbetegséget, szisztemás lupus erythematosus esetén a készítmény csak az előny/kockázat mérlegelését követően alkalmazható. - Kivételesen ritkán pancreatitis eseteit észlelték; ezért hasi fájdalom esetén azonnali orvosi vizsgálatra van szükség. Pancreatitis esetén a valproát kezelést abba kell hagyni. - Az urea ciklus zavarának gyanúja esetén a kezelés megkezdése előtt - a valproát okozta hyperammonaemia veszélye miatt - metabolikus vizsgálatokat kell végezni. - A kezelés kezdetén a beteg figyelmét fel kell hívni a súlygyarapodás veszélyére, és annak minimalizálására megfelelő stratégiát kell alkalmazni. - Egyes in vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a nátrium-valproát stimulálja a HIV vírus replikációját. Ez a hatás azonban kismértékű, és függ az alkalmazott kísérletes modelltől és/vagy a valproátra in vitro kialakult individuális sejtválasztól. Ezen megfigyelések klinikai konzekvenciái nem ismertek. A fentieket azonban nem szabad figyelmen kívül hagyni, amikor a nátrium-valproát terápiában részesülő HIV-pozitív betegek vírustiterének rendszeres ellenőrzése során kapott eredményeket értékelik. - Alkalmazásának, ill. hatásának tartama alatt szeszesitalt fogyasztani tilos. - Ez a gyógyszer 81,5 mg nátriumot tartalmaz 5 ml-enként, ami a WHO által ajánlott maximális napi nátriumbevitel 4,1%-ának felel meg. A készítmény maximális napi adagja a WHO által ajánlott maximális nátriumbevitel 20,4 %-ának felel meg. A Convulex magas nátriumtartalmúnak tekinthető. Ezt különösen figyelembe kell venni az alacsony sótartalmú étrenden élők esetében. Öngyilkossági gondolatok és viselkedés Különböző javallatokban antiepileptikumokkal kezelt betegeknél beszámoltak öngyilkossági gondolatokról és öngyilkos magatartásról. Antiepileptikumok randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatainak meta-analízise során az öngyilkossági gondolatok és az öngyilkos magatartás kismértékben fokozott kockázatát mutatták ki. A kockázat mechanizmusa nem ismert és a rendelkezésre álló adatok alapján nem zárható ki a megnövekedett kockázat a nátrium-valproát vonatkozásában. Ezért fokozottan kell figyelni az öngyilkossági gondolatok és az öngyilkos magatartás kialakulására és szükség szerint megfelelő kezelést kell beállítani. Fel kell hívni a betegek, valamint gondozóik figyelmét arra, hogy öngyilkossági gondolatok és öngyilkos magatartás észlelésekor orvoshoz kell fordulni. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A kezelés első szakaszában, valamint a pszichomotoros teljesítményt befolyásoló hatásának időtartama alatt járművet vezetni vagy baleseti veszéllyel járó munkát végezni tilos. A továbbiakban az orvos egyedileg határozza meg a tilalom mértékét. A beteg figyelmét fel kell hívni az álmosság veszélyére, különösen antiepileptikum politerápia vagy benzodiazepinek együttes adása esetén. 4.9 Túladagolás Intoxikáció esetén gondolni kell arra, hogy a toxicitáshoz több gyógyszer egyidejű bevétele is hozzájárulhat, pl. öngyilkossági szándék esetén. Terápiás vérszint (tartomány: 40-100 µg/ml) mellett a nátrium-valproát toxicitása viszonylag alacsony. Nagyon ritka esetben előfordult akut toxicitás felnőtteknél és gyermekeknél 100 µg/ml feletti szérumszint mellett. Halálhoz vezető akut vagy krónikus túladagolásról csak elszigetelt esetekben számoltak be az irodalomban. a) A túladagolás tünetei: Jellegzetes tünet a zavartság, a szedáltság (néha kómáig mélyülve), a myasthenia, a hyporeflexia vagy az areflexia. Egyes esetekben hypotoniát, myosist, cardiovascularis és légzészavart, agyödémát és fokozott intracranialis nyomást, metabolikus acidózist észleltek. Magas szérumszint mellett neurológiai eltérések, pl. a rohamgyakoriság megemelkedése vagy viselkedésváltozás jelentkezhet felnőtteknél és gyerekeknél. Túladagolás esetén a valproát formula nátriumtartalma hypernatraemiához vezethet. b) Az intoxikáció kezelése: Specifikus ellenszer nincs. A kezelés ezért tüneti, amely a hatóanyag eltávolításából és a vitális működések fenntartásából áll. Továbbá, hemodialízis és forszírozott diurézis is hatékony lehet. A peritonealis dialízis úgy tűnik kevésbé hatékony. A szénnel történő hemoperfúzió, a teljes plazmacsere és a transzfúzió hatékonyságára vonatkozó adatok nem elegendőek. Enyhe ill. mérsékelt fokú intoxikáció esetén intenzív osztályos kezelés javasolt specifikus detoxikációs beavatkozások nélkül, de ellenőrizni kell a plazmakoncentrációt (főként gyermekeknél). Egyes esetekben beszámoltak arról, hogy a ködös tudatállapot kialakulása ellen az intravénás naloxon hatékonynak bizonyult. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A nátrium-valproát hatása egyéb gyógyszerekre * Neuroleptikumok, MAO-inhibitorok, antidepresszívumok és benzodiazepinek A nátrium-valproát potenciálhatja egyéb pszichotrop gyógyszerek, így a neuroleptikumok, MAO-inhibitorok, antidepresszívumok és benzodiazepinek hatását. Ezért klinikai monitorozás, szükség esetén az adag módosítása javasolt. * Fenobarbitál A nátrium-valproát emeli a fenobarbitál plazmakoncentrációját (a májban történő lebontás gátlása következtében), és ez szedatív hatáshoz vezethet, különösen gyermekekben. Ezért a kombinált kezelés első 15 napjában klinikai ellenőrzés, szedatív hatás esetén az adag azonnali csökkentése, szükség esetén a fenobarbitál plazmaszintjének meghatározása ajánlott. * Primidon A nátrium-valproát emeli a primidon plazmaszintjét, ami a mellékhatások (pl. szedáció) fokozódásához vezethet; ezek a tünetek azonban a hosszú távú kezelés során megszűnnek. Fokozott klinikai ellenőrzés, szükség esetén az adag módosítása ajánlott, különösen a kombinált kezelés kezdetén. * Etoszuximid A nátrium-valproát fokozhatja az etoszuximid szedatív hatását. * Fenitoin A nátrium-valproát csökkentheti a fenitoin teljes plazmaszintjét. A nátrium-valproát emeli a fenitoin szabad formájának mennyiségét, ami túladagolási tüneteket okozhat (a nátrium-valproát leszorítja a fenitoint a plazmafehérje-kötőhelyekről, valamint gátolja annak májbeli lebontását). Ezért fokozott klinikai ellenőrzés ajánlott; a fenitoin plazmaszintjének meghatározásakor a szabad formát kell figyelembe venni. * Karbamazepin Klinikai toxicitásról számoltak be nátrium-valproát és karbamazepin együttes adásakor (a nátrium-valproát fokozhatja a karbamazepin toxikus hatását). Fokozott ellenőrzés, szükség esetén az adag módosítása ajánlott. * Lamotrigin A bőrkiütések jelentkezésének kockázata fokozódhat a lamotrigin és a valproinsav együttes alkalmazásakor, illetve amikor lamotrigint alkalmaznak valproinsav kezelés során. A nátrium-valproát csökkentheti a lamotrigin metabolizmusát és fokozhatja átlagos plazmafelezési idejét. Az adag módosítására (a lamotrigin adagjának a csökkentésére) lehet szükség. * Zidovudin A valproinsav fokozhatja a zidovudin plazmakoncentrációját, ami az utóbbi toxicitásának fokozódásához vezet. * Nimodipin A nátrium-valproáttal és nimodipinnel egyidejűleg kezelt betegek esetében a nimodipin-expozíció 50%-kal emelkedhet. A nimodipin dózisát ezért csökkenteni kell hypotonia esetén. Egyéb gyógyszerek hatása a nátrium-valproátra Az enzimindukáló hatással rendelkező antiepileptikumok (pl. fenitoin, fenobarbitál, karbamazepin) csökkentik a nátrium-valproát szérumszintjét. Kombinált kezelés esetén az adagokat a klinikai válasznak megfelelően és a szérumszint ismeretében kell módosítani. Ugyanakkor felbamát és nátrium-valproát kombinációjakor a nátrium-valproát szérumkoncentrációja fokozódhat. A nátrium-valproát adagját megfelelően ellenőrizni kell. A meflokin fokozza a nátrium-valproát metabolizmusát, és görcskeltő hatással rendelkezik, ezért kombinált kezelés esetén epilepsziás rohamok jelentkezhetnek. A nátrium-valproát és az erős fehérjekötődést mutató gyógyszerek (acetilszalicilsav) együttes adásakor a szabad nátrium-valproát szintje növekedhet. A prothrombin aktivitás szoros ellenőrzésére van szükség K-vitamin antagonista antikoagulánssal való kezelés esetén. A nátrium-valproát szérumszintje fokozódhat cimetidin vagy eritromicin együttes adásakor (a májban történő metabolizmus csökkenése következtében). A nátrium-valproát és a klonazepám kombinációja az absence-rohamok gyakoriságának a növekedését (főleg gyermekkorban) és petit mal kialakulását okozhatja. Karbapenem (panipenem, meropenem, imipenem, ertapenem) és valproát együttes adásakor a valproát vérszint csökkenhet, esetenként görcsök együttes megjelenésével. Ezen antibiotikumok adásakor a valproát vérszint ellenőrzésére van szükség. A rifampicin csökkentheti a vér valproát-szintjét, mely a terápiás hatás elmaradását eredményezheti. Ennek megfelelően a valproát adagjának módosítása válhat szükségessé, ha rifampicinnel együtt alkalmazzák. Ösztrogént tartalmazó gyógyszerek, beleértve az ösztrogént tartalmazó hormonális fogamzásgátlókat is Az ösztrogén a valproát glükuronidációjában résztvevő UDP-glükuronil-transzferáz (UGT) izoformáit indukálja, és fokozhatja a valproát kiürülését, ami csökkentheti a valproát szérumszintjét, és potenciálisan csökkentheti annak hatásosságát (lásd 4.4 pont). A valproát szérumszintjének monitorozása megfontolandó. Ezzel ellentétben a valproát nem fejt ki enzimindukáló hatást, ezért az ösztroprogesztatív szerek hatását nem csökkenti a valproát a hormonális fogamzásgátlást alkalmazó nők esetében. Metamizol A valproát metamizollal való együttes alkalmazása, amely a metabolizáló enzimek, köztük a CYP2B6 és a CYP3A4 indukálója, a valproát plazmakoncentrációjának csökkenését okozhatja a klinikai hatásosság potenciális csökkenésével együtt. Ezért óvatosság szükséges, ha a metamizolt és a valproátot egyidejűleg használják, a klinikai választ és/vagy a gyógyszerszintet adott esetben ellenőrizni kell. További interakciók A valproát és a topiramát együttes alkalmazása okozhat encephalopathiát és/vagy hyperammonaemiát. Szorosan kell az olyan betegeket ellenőrizni a hyperammonaemiás encephalopathia tünetei és jelei irányában, akiket a két gyógyszerrel együttesen kezelnek. 6.2 Inkompatibilitások Amennyiben más gyógyszereket is alkalmaznak intravénásan, a Convulex 100 mg/ml oldatos injekciót külön katéteren keresztül kell beadni, mivel inkompatibilitás nem zárható ki. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A nemkívánatos hatások előfordulásának osztályozására a következő (MedDRA szerinti) terminológiát használjuk: Nagyon gyakori (?1/10), Gyakori (?1/100 - <1/10), Nem gyakori (?1/1000 - <1/100), Ritka (?1/10 000 - <1/1000), Nagyon ritka (<1/10 000), Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: A vérzési idő reverzibilis megnyúlása, a fibrinogénszint csökkenése, a thrombocyta-aggregatio gátlása, gyakran thrombocytopenia, ritkábban anaemia, leukopenia, pancytopenia fordulhat elő, különösen nagy adagok mellett, a kezelés korai szakában (a nátrium-valproát gátló hatást fejt ki a vérlemezke aktiváció második fázisára). Immunrendszeri betegségek és tünetek: Előfordulhat túlérzékenységi reakció. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: Ritkán: kóros elhízás. Nagyon ritkán hyponatraemia eseteit észlelték. Előfordult metabolikus acidózis is. Idegrendszeri betegségek és tünetek: Confusio, néhány esetben leírtak stuport, letargiát, átmeneti comát, encephalopathiát, átmeneti és/vagy dózisfüggő posturalis tremort. E tünetek vagy izoláltan, vagy a kezelés alatt fellépő rohamok számának fokozódásával együtt jelentkeztek, és az adag csökkentésével mérséklődtek. Leggyakrabban kombinált kezeléssel (különösen fenobarbitállal együtt), vagy a valproát adagjának hirtelen emelésével mutatnak összefüggést. Leírták reverzibilis demenciával járó reverzíbilis cerebralis atrophia nagyon ritka eseteit. Izolált reverzibilis parkinsonismus kialakulását is észlelték. Ataxia nem fordult elő gyakran. Nem ritkán mérsékelt hyperammonaemia alakulhat ki a májfunkciós tesztek kóros eltérései nélkül, ami általában nem befolyásolja a kezelés folytatását. Leírták hyperammonaemia és neurológiai tünetek együttes fellépését. Ezekben az esetekben további vizsgálatokat kell végezni (lásd 4.4 pont "Különleges figyelmeztetések" fejezet). A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei: Ritkán halláscsökkenést észleltek, azonban ezekben az esetekben ok-okozati összefüggés nem volt megállapítható. Érbetegségek és tünetek: Vasculitist jelentettek. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: A kezelés kezdetén gyakoriak a gastrointestinalis panaszok: nausea, gastralgia, diarrhoea. Leírták pancreatitis eseteit is, melyek ritkán halálos kimenetelűek voltak. Hasi panasz jelentkezése esetén a szérum amiláz meghatározása indokolt. Máj- és epebetegségek, illetve tünetek: Esetenként májműködési zavart, ritkán - akár fatális - májelégtelenséget okozhat, rendszerint a kezelés első 6 hónapjában (lásd 4.4 pont). A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Gyakori: a köröm és a körömágy rendellenességei. Bőrpírral járó kiütések, kivételesen toxikus epidermalis necrolysis, Stevens-Johnson szindróma, erythema multiforme. Átmeneti vagy dózisfüggő hajhullás jelentkezhet (göndör "új haj" kinövésével). A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: A hosszú távú kezelés során a csont ásványianyag-sűrűségének csökkenéséről, osteopeniáról, osteoporosisról és törésekről számoltak be. Nem tisztázott, hogy a Convulex oldatos injekció milyen módon befolyásolja a csontanyagcserét. Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: Gyakori: vizeletinkontinencia. Elvétve reverzíbilis Fanconi-szindrómát jelentettek, de a mechanizmus tisztázatlan. Nagyon ritkán enuresist írtak le. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek: Amenorrhoea és irreguláris ciklus előfordulhat. Veleszületett, örökletes és genetikai rendellenességek: Veleszületett fejlődési rendellenességek és fejlődési zavarok (lásd 4.4 és 4.6 pont). Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Igen ritkán perifériás ödéma fordulhat elő. A testsúly növekedhet. A testsúly fokozódása a polycystás ovárium szindróma rizikófaktora, erre fokozott figyelmet kell fordítani. Injekcióban történő beadást követő néhány percen belül hányinger, szédülés léphet fel, ami néhány percen belül megszűnik. Gyermekek és serdülők A valproát biztonságossági profilja a gyermekek és serdülők esetén hasonló a felnőttekéhez, de néhány mellékhatás súlyosabb vagy elsősorban a gyermek korcsoportban megfigyelt. Különösen fennáll a súlyos májkárosodás kockázata a csecsemőknél és kisgyermekeknél, főként 3 év alatti gyermekeknél. A kisgyermekek különösen ki vannak téve a pancreatitis veszélyének is. Ezek a kockázatok az életkor növekedésével csökkennek (lásd 4. 4 pont). A gyermek korcsoportban elsősorban pszichiátriai kórképek, például agresszió, izgatottság, figyelemzavar, rendellenes viselkedés, pszichomotoros hiperaktivitás és tanulási zavar figyelhető meg. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Antiepileptikumok; Zsírsav-származékok. ATC kód: N03AG01 Hatásmechanizmus A valproinsav egy antiepileptikum, amely strukturálisan nem hasonlít más antiepileptikumokhoz. A valproinsavnak antiepileptikus hatása van emberben. Feltételezik, hogy a valproinsav fokozza a GABA-mediált gátlást a GABA metabolizmus preszinaptikus szintjén és/vagy posztszinaptikusan közvetlenül a neuronális membrán ioncsatornáira hatva. A valproinsav rosszul oldódik vízben (1:800), de nátriumsó formájában vízoldékonnyá válik (1:0,4). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás, eloszlás Intravénás adagoláskor az egyensúlyi állapotra jellemző szérumkoncentráció néhány percen belül kialakul és az infúzió alatt végig fennmarad. A szérumkoncentráció átlagos terápiás tartománya 40 -100 µg/ml. 100 µg/ml felett megnőhet a mellékhatások incidenciája vagy akár intoxikációra utaló tünetek is jelentkezhetnek. A liquorban a valproinsav koncentrációja a szérumkoncentráció kb. 10%-a. A volumeneloszlás függ a kortól, általában 0,13-0,23 l/kg, fiatalabb egyéneknél pedig 0,13-0,19 l/kg. A valproinsav kb. 90-95%-a plazmafehérjékhez kötődik, döntően az albuminhoz. Nagyobb adagok mellett csökken a fehérjekötődés. A plazmafehérjékhez való kötődés kisebb mértékű időseknél és vese- vagy májbetegeknél. Egy vizsgálatban azt találták, hogy jelentősen beszűkült vesefunkció esetén megemelkedik a szabad frakció aránya (8,5-20%-ra). Hypoproteinaemia fennállása esetén a valproinsav összkoncentrációja (együttesen a szabad és a fehérjéhez kötött frakció) többé-kevésbé változatlan maradhat, de csökkenhet is a szabad frakció fokozott metabolizmusa miatt. Biotranszformáció, elimináció A biotranszformáció glükuronidáció, valamint ß, ? (omega) és ?-1 (omega-1) oxidáció segítségével történik. Renális elimináció után a beadott adag kb. 20%-a jelenik meg a vizeletben glükuronid-észter formájában. Több mint 20 metabolitot azonosítottak; az omega oxidáció révén keletkező metabolitokat hepatotoxikusnak tartják. A beadott valproinsav kevesebb, mint 5%-a ürül változatlan formában a vizelettel. A fő metabolit a 3-keto-valproinsav, amely a vizeletben megtalálható adag 20-40%-át teszi ki. Ezen metabolit antiepileptikus hatását egerekben kimutatták, de hatása emberekben tisztázatlan. Plazma clearance, plazma felezési idő Egy vizsgálatban a plazma clearance 12,7 ml/perc volt epilepsziás betegeknél és 5-10 ml/perc egészséges személyeknél; enzimindukciós hatású antiepileptikumok egyidejű alkalmazásakor megnő a plazma clearance. Monoterápia során a plazma felezési idő általában 12-16 óra és hosszú távú kezelés során is állandó marad. Ha a valproinsavat más gyógyszerekkel kombináljuk (pl. primidon, fenitoin, fenobarbitál, karbamazepin), felezési ideje 4-9 órára csökken le, az enzimindukció mértékétől függően. A plazma felezési idő újszülötteknél és 18 hónapnál fiatalabb csecsemőknél 10-67 óra. A leghosszabb felezési időt közvetlenül szülés után észlelték, két hónapos kor felett a felezési idő a felnőtt értékhez közelít. Májbetegeknél megnő a felezési idő. Túladagolás esetén 30 órát elérő felezési időt mértek. A terhesség harmadik trimeszterében megnő a volumeneloszlás, valamint a hepaticus és renalis clearance, ezért csökkenhet a plazmakoncentráció változatlan adag mellett is. Továbbá terhesség alatt megváltozhat a plazmafehérje kötődés mértéke is és megnőhet a valproinsav szabad (a terápiásan aktív) frakciója. Gyermekek és serdülők 10 éves kor felett a gyermekek és serdülők hasonló valproát clearance-ekkel rendelkeznek, mint amit felnőtteknél jelentettek. A 10 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegeknél a valproát szisztémás clearance-e az életkortól függően változik. Újszülötteknél és 2 hónaposnál fiatalabb csecsemőknél a valproát clearance csökken a felnőttekhez képest, és közvetlenül a születés után a legalacsonyabb. A tudományos szakirodalom áttekintése alapján a két hónaposnál fiatalabb csecsemőknél a valproát felezési ideje jelentős variabilitást mutatott 1 és 67 óra között. 2-10 éves gyermekeknél a valproát clearance 50%-kal magasabb, mint a felnőtteknél. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Akut toxicitás Különböző állatfajokkal végzett akut toxicitási vizsgálatokban a valproinsav LD50 értéke 750-950 mg/ttkg intravénás és 1200-1600 mg/ttkg per os adagolás után. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a nátrium-valproát akut toxicitása egerekben és patkányokban kissé kifejezettebb intravénás, mint per os adagolás során. Az iv. LD50 érték egerekben és patkányokban kb. 40-szer nagyobb, mint a javasolt maximális terápiás humán napi adag (40 mg/ttkg). Krónikus toxicitás Egy vadászkopókon végzett négy hetes toxicitási vizsgálatban a nátrium-valproát iv. adagolása során nem észleltek toxikus elváltozásokat 50 mg/ttkg/nap adagok mellett (két, 25 mg/ttkg-os adagra osztva). Krónikus toxicitási vizsgálatokban hereatrophiát, az ondóvezeték degenerációját és elégtelen spermatogenezist, valamint tüdő- és prosztata elváltozásokat észleltek 250 mg/ttkg feletti adagoknál patkányokban és 90 mg/ttkg feletti adagoknál kutyákban (per os adagolás). Ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban felnőtt patkányoknál 1250 mg/ttkg/nap, illetve kutyáknál 150 mg/ttkg/nap dózisú orális adagolást követően a herék degenerációját/atrophiáját vagy a spermatogenezis rendellenességeit és a herék súlyának csökkenését jelentették. Fiatal patkányoknál a herék súlyának csökkenése csak a maximális tolerált dózist (240 mg/ttkg/nap intraperitonealis vagy intravenás alkalmazásnál) meghaladó dózisoknál volt megfigyelhető, és szövettani elváltozás nem volt jelen. Tolerált dózisok esetén (legfeljebb 90 mg/ttkg/nap) nem észleltek a hím reproduktív szervekre gyakorolt hatást. Ezen adatok alapján a fiatal állatokat nem tekintették fogékonyabbnak here elváltozásokra a felnőttekhez képest. A herék elváltozásainak relevanciája a gyermekpopulációban nem ismert. Egy, patkányokkal végzett fertilitási vizsgálatban a valproát 350 mg/ttkg/nap dózisig nem változtatta meg a hím állatok reproduktív képességét. Ugyanakkor embereknél a férfi meddőséget nemkívánatos hatásként azonosították (lásd 4.6 és 4.8 pont). Mutagenitási és karcinogenitási potenciál A baktériumokon, valamint patkányokon és egereken végzett mutagenitási vizsgálatok negatívak voltak. Hosszú távú vizsgálatokat patkányokon és egereken végeztek. Nagyon nagy adagoknál hím patkányokban megnőtt a subcutan fibrosarcoma incidenciája. Reprodukciós toxicitás Oki összefüggést állapítottak meg a terhesség első, valamint a második trimeszterének korai részében fennálló valproinsav expozíció és a velőcsőzáródási rendellenességek (pl. spina bifida, meningomyelocele) és egyéb középvonali eltérések (pl. fiúgyermekeknél a hypospadiasis), valamint a sceletalis és cardialis rendellenességek fokozott kockázata között. Hasonló rendellenességek előfordultak más antiepileptikumoknál is, nagyjából hasonló gyakorisággal. A bilaterális radius aplasia ugyan ritka, de a valproinsav tartalmú gyógyszerek szerspecifikus hatása. A valproinsav terhesség alatti alkalmazását egyéb rendellenességekkel is összefüggésbe hozták, mint pl. a facialis diszmorfiával, esetenként mentális retardációval társulva, valamint a kéz- és lábujjak és körmök rendellenességeivel. HIV replikáció Egyes in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a nátrium-valproát stimulálhatja a HIV vírusok replikációját. Ez az in vitro hatás nem volt kifejezett és függött a kísérleti modell típusától és/vagy a valproátra adott egyes sejtreakcióktól. Mindazonáltal gondolni kell ezekre az eredményekre a HIV-pozitív, nátrium-valproáttal kezelt betegek vírus terhelésének rutin ellenőrzése során kapott adatok értékelésekor. Lokális tolerancia Viszonylag jó tolerancia volt észlelhető nyulakban a nátrium-valproát injekció egyszeri iv. adagolása során. Ugyanabba a fülvénába történő ismételt adagolás - 50 mg/ttkg adagban - ödémát, trombózist és a véna nekrózisát okozta. A kutyák jól tolerálták a 20 mg/ttkg napi kétszeri adagolását 5 napon keresztül, nem volt klinikai intoleranciára utaló jel. Nyulakban a véna köré történő egyszeri adagok beadása erythemát, oedemát és necrosist okozott. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 5 ml névleges térfogatú oldat piros törőponttal és narancssárga kódgyűrűvel ellátott színtelen, I-es típusú üvegampullában. 5 ampulla műanyag tálcán és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az oldatos injekciót közvetlenül felhasználás előtt kell elkészíteni (lásd 4.2 pont "Adagolás és alkalmazás"). Az elkészített oldatot 24 órán belül fel kell használni. A fel nem használt rész megsemmisítendő. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25°C-on tárolandó. A Convulex 100 mg/ml oldatos injekciót tartalmazó infúziót az elkészítést követően 24 órán belül fel kell használni, és felhasználásig legfeljebb 25°C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Eredeti csomagolásban: 60 hónap. A Convulex 100 mg/ml oldatos injekciót tartalmazó infúziót az elkészítést követően 24 órán belül fel kell használni, és felhasználásig legfeljebb 25°C-on tárolandó. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA G.L. Pharma GmbH 8502 Lannach, Schlossplatz 1 Ausztria 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-1112/13 5 × 5 ml I-es típusú üvegampullában 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. 04. 26. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. május 3. 2 1 OGYÉI/20338/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A valproát ellenjavallt bipoláris zavar kezelésére terhesség alatt. A valproát ellenjavallt epilepszia kezelésére terhesség alatt, kivéve, ha nincs megfelelő alternatíva az epilepszia kezelésére. A valproát ellenjavallt fogamzóképes korú nőknél, kivéve, ha teljesülnek a Terhességmegelőző program feltételei (lásd 4.3 és 4.4 pont). Teratogenitás és fejlődési zavarok Mind a valproát monoterápia, mind a valproát politerápia a terhesség kóros következményeivel jár. A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a veleszületett fejlődési rendellenességek nagyobb kockázatával jár az epilepszia-ellenes politerápia, beleértve a valproátot is, mint a valproát monoterápia. Kimutatták, hogy a valproát állatoknál és embereknél is átjut a placentán. Állatoknál: egereknél, patkányoknál és nyulaknál teratogén hatást észleltek (lásd 5.3 pont). Veleszületett fejlődési rendellenességek Egy meta-analízis adatai (beleértve regisztereket és kohorsz vizsgálatokat) azt mutatták, hogy a terhesség alatt valproát monoterápiában részesülő epilepsziás nők gyermekeinek 10,73%-a szenved veleszületett fejlődési rendellenességben (95% CI:8,16 - 13,29). Ez a kockázat a major fejlődési rendellenességeket tekintve nagyobb, mint az átlag lakosság esetén, ahol a kockázat körülbelül 2-3%. A kockázat dózisfüggő, de a küszöbérték, amely alatt nincs kockázat, nem megállapítható. A rendelkezésre álló adatok a minor és major fejlődési rendellenességek előfordulásának növekedését mutatják. A fejlődési rendellenességek leggyakoribb típusai közé tartoznak a velőcsőzáródási rendellenességek, facialis dysmorphismus, ajak- és szájpadhasadék, craniostenosis, szív-, vese és húgyúti rendellenességek, végtagfejlődési rendellenességek (ideértve a radius kétoldali aplasiáját) és a test különböző szerveit érintő multiplex anomáliák. In utero valproát-expozíció halláskárosodást vagy süketséget is eredményezhet a fül- és/vagy orrmalformációk (másodlagos hatás), és/vagy a hallásfunkciót érintő közvetlen toxikus hatás miatt. Az esetek egyoldali és kétoldali süketségről vagy halláskárosodásról egyaránt beszámolnak. Nem minden esetben számoltak be a károsodás kimeneteléről. Amennyiben a jelentések tartalmazták a károsodások kimenetelét, az esetek többségében ezek a rendellenességek maradandóak voltak. In utero valproát-expozíció veleszületett szemrendellenességeket okozhat (beleértve a colobomát, microphthalmiát), amelyeket más veleszületett rendellenességekkel együtt jelentettek. Ezek a szemrendellenességek befolyásolhatják a látást. Fejlődési zavarok Az adatok azt mutatják, hogy az in utero valproát expozíciónak káros hatásai lehetnek az expozíciónak kitett gyermekek mentális és fizikai fejlődésére. A kockázat dózisfüggőnek tűnik, de a küszöbértéket, mely alatt nincs kockázat, a rendelkezésre álló adatok alapján nem lehet megállapítani. Ezen hatások kockázatának pontos gesztációs ideje bizonytalan és a kockázat lehetősége az egész terhesség alatt nem zárható ki. In utero valproátnak kitett, óvodáskorú gyermekek körében végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy közel 30-40%-uk késést mutat a korai fejlődésben, úgymint a beszéd és járás késése, alacsonyabb intellektuális készségek, rossz nyelvi készségek (beszéd és beszédértés) valamint memória zavarok. Iskoláskorú (6 éves), in utero valproát expozíciós anamnézissel rendelkező gyermekeknél a mért intelligencia hányados (IQ) átlagosan 7-10 ponttal volt alacsonyabb, mint azoké a gyermekeké, akik egyéb antiepileptikum expozíciónak voltak kitéve. Bár zavaró tényezők szerepe nem zárható ki, bizonyíték van arra a valproátnak kitett gyerekek esetében, hogy az intellektuális zavar kockázata független lehet az anyai IQ-tól. Korlátozott számú adat áll rendelkezésre a hosszú távú következményeket illetően. A rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy az in utero valproát expozíciónak kitett gyermekeknél fokozott az autista spektrum rendellenességek kockázata (körülbelül háromszoros) és a gyermekkori autizmus (körülbelül ötszörös) az átlag népességhez viszonyítva. Korlátozott számú adat arra utal, hogy az in utero valproát expozíciónak kitett gyermekeknél nagyobb valószínűséggel alakulhat ki figyelemhiányos hiperaktivitás zavar (attention deficit/hyperactivity disorder = ADHD). Fogamzóképes korú nők Ösztrogént tartalmazó gyógyszerek Az ösztrogént tartalmazó gyógyszerek, beleértve az ösztrogént tartalmazó hormonális fogamzásgátlókat is, fokozhatják a valproát kiürülését, ami csökkentheti a valproát szérumszintjét, és potenciálisan csökkentheti annak hatásosságát (lásd 4.4 és 4.5 pontok). Ha egy nő terhességet tervez Epilepszia indikáció esetén, ha egy nőbeteg terhességet tervez, egy az epilepszia kezelésében jártas szakorvosnak újra kell értékelnie a valproát-kezelést, és mérlegelnie kell az alternatív terápiás lehetőségeket. Mindent meg kell tenni annak érdekében, hogy a beteget még a fogantatás és a fogamzásgátlás abbahagyása előtt a megfelelő alternatív kezelésre átállítsák (lásd 4.4 pont). Amennyiben az átállítás nem lehetséges, a betegnek további tájékoztatást kell kapnia a valproát magzatra gyakorolt veszélyeiről, hogy segítsen megalapozott döntést hozni a családtervezésre vonatkozóan. Bipoláris zavar indikáció esetén, ha a nőbeteg terhességet tervez, egy a bipoláris zavar kezelésében jártas szakorvossal kell konzultálni, valamint a valproát-kezelést fel kell függeszteni, és amennyiben szükséges, alternatív kezelésre kell átállni még a fogantatás és a fogamzásgátlás abbahagyása előtt. Terhes nők A valproát alkalmazása terhesség alatt ellenjavallt bipoláris zavar kezelésére. A valproát terhesség alatt ellenjavallt epilepszia kezelésére, kivéve, ha nincs megfelelő terápiás alternatíva (lásd 4.3 és 4.4 pont). Ha egy valproátot használó nő teherbe esik, azonnal szakorvoshoz kell irányítani alternatív terápiás lehetőségek megfontolása céljából. A terhesség alatt az anyai tónusos-clonusos görcsrohamok és a hypoxiával járó status epilepticus az anyai és a magzati halál kiemelt kockázatával járhatnak. Ha a valproát terhességre gyakorolt ismert kockázatai ellenére, és az alternatív kezelés gondos mérlegelését követően, kivételes esetben egy terhes nőnek mégis valproátot kell kapnia az epilepszia kezelésére, akkor javasolt, hogy: - A legkisebb hatásos adagban alkalmazzák és több kis adagra osszák el a napi valproát adagot és így vegyék be a nap folyamán. A retard gyógyszerforma alkalmazása előnyös lehet az egyéb gyógyszerformákhoz képest, a magas plazma csúcskoncentrációk elkerülése érdekében (lásd 4.2 pont). Minden, a terhesség alatt valproát expozíciónak kitett beteget és partnereiket egy teratológiában jártas szakorvoshoz kell irányítani az expozíciónak kitett terhesség értékelése és a vele kapcsolatos tanácsadás céljából. Speciális prenatális monitorozást kell végezni a velőcsőzáródási rendellenességek és más fejlődési rendellenességek lehetséges előfordulásának felderítésének érdekében. A terhességet megelőző folsavpótlás csökkentheti a velőcsőzáródási rendellenességek kockázatát, mely minden terhességben előfordulhat. Habár a rendelkezésre álló bizonyítékok nem utalnak arra, hogy a folsav megelőzi a valproát expozíció okozta veleszületett rendellenességeket vagy fejlődési rendellenességeket. Újszülöttkori kockázat - Nagyon ritkán haemorrhagias szindróma eseteit jelentették újszülötteknél, akiknek az édesanyja a terhesség alatt valproátot szedett. Ez a haemorrhagias szindróma thrombocytopeniaval, hypofibrinogenaemiaval és/vagy az alvadási faktorok csökkenésével függ össze. Afibrinogenaemiaról is beszámoltak, mely fatális kimenetelű lehet. Ezt a szindrómát azonban meg kell különböztetni a fenobarbitál és enziminduktorok okozta K vitamin csökkenéstől. Ezért az újszülöttnél thrombocytaszámot, fibrinogén plazmaszintet, véralvadási teszteket és véralvadási faktorokat kell vizsgálni. - Hypoglykaemia eseteiről számoltak be olyan újszülötteknél, akiknek az édesanyja a terhesség harmadik trimeszterében valproátot szedett. - Hypothyreosis eseteit jelentették olyan újszülötteknél, akiknek az édesanyja a terhesség alatt valproátot szedett. - Megvonási szindróma (különösen, agitáció, irritabilitás, hiper-ingerlékenység, nyugtalanság, hyperkinesis, tónuseloszlási zavar, remegés, görcsök és táplálkozási zavar) előfordulhat olyan újszülötteknél, akiknek az édesanyja a terhessége utolsó trimeszterében valproátot szedett. Szoptatás A valproát kiválasztódik a humán anyatejbe, koncentrációja az anyai szérumszint 1% és 10%-a között van. Haematológiai betegségeket mutattak ki kezelt nők szoptatott újszülöttjeinél/csecsemőinél (lásd 4.8 pont). A szoptatás abbahagyására, illetőleg a Convulex-kezelés abbahagyására/elvetésére vonatkozó döntést a szoptatás által a csecsemő, illetőleg a kezelés által az anya számára biztosított előnyök figyelembe vételével kell meghozni. Termékenység Amenorrhoea, polycystás ovarium és emelkedett tesztoszteron szintek eseteiről számoltak be valproátot használó nők esetében (lásd 4.8 pont). A valproát alkalmazása károsíthatja a férfiak nemzőképességét is (lásd 4.8 pont). Az esetjelentések azt mutatják, hogy a fertilitási zavarok megszűnnek a kezelés megszakítása után. | 
