Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletták. Metfogamma 500 mg filmtabletta: Fehér, sima fényes, kerek mindkét oldalán domború felületű filmtabletta. Törési felülete fehér színű. Metfogamma 850 mg filmtabletta: Fehér, hosszúkás, mindkét oldalán domború felületű, filmbevonatú tabletta, mindkét oldalán mélynyomású bemetszéssel. Törési felülete fehér színű. A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére, és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóWörwag Pharma GmbH & Co. KG Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Metfogamma 500 mg filmtabletta 500 mg metformin-hidrokloridot tartalmaz filmtablettánként, ami 390 mg metforminnak felel meg. Metfogamma 850 mg filmtabletta 850 mg metformin-hidrokloridot tartalmaz filmtablettánként, ami 663 mg metforminnak felel meg. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Metfogamma 500 mg filmtabletta: povidon K30 karboximetilkeményítő-nátrium kukoricakeményítő vízmentes kolloid szilícium-dioxid hipromellóz magnézium-sztearát talkum titán-dioxid (E171) propilénglikol makrogol 6000 Metfogamma 850 mg filmtabletta: povidon K25 hipromellóz titán-dioxid (E171) magnézium-sztearát makrogol 6000 Javallat4.1 Terápiás javallatok Prediabetes kezelése felnőtteknél, akiknél nagy a kockázata a manifeszt 2-es típusú diabetes mellitus kialakulásának (pl. károsodott glükóztolerancia (IGT), emelkedett éhgyomri plazma glükózszint (IFG) és az alábbiak bármelyike esetén: 60 év alatti életkor, BMI ?30 kg/m2, a családban első fokú rokonoknál előforduló diabetes, emelkedett trigliceridszintek, csökkent HDL-koleszterinszint, magas vérnyomás, HbA1c ?6,0%, terhességi diabetes a kórelőzményben). A 2-es típusú diabetes mellitus kezelésére, különös tekintettel a túlsúlyos betegekre, amikor a diéta, illetve a testmozgás önmagában nem eredményez megfelelő vércukorszintet. - Felnőttek számára a Metfogamma 500 mg és 850 mg filmtabletta monoterápiában, vagy más orális antidiabetikumokkal, illetve inzulinnal kombinálva adható. - Gyermekeknek 10 éves kortól és serdülőkorúaknak a Metfogamma 500 mg és 850 mg filmtabletta monoterápiában vagy inzulinnal kombinálva adható. A diabeteses szövődmények csökkenését mutatták ki túlsúlyos, 2-es típusú diabetesben szenvedő felnőtteknél, akik a diéta sikertelenségét követően elsőként metformin-hidroklorid-terápiában részesültek (lásd 5.1 pont). Polycystás ovarium szindróma (PCOS) kezelése. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Normál veseműködésű felnőttek (GFR ? 90 ml/perc) Monoterápia (prediabetes) Az ajánlott kezdő dózis napi 1 db filmtabletta (500 mg vagy 850 mg), amely szükség szerint napi 2 db filmtabletta (naponta kétszer 500 mg vagy 850 mg) adagra emelhető. A filmtablettát étkezések közben vagy étkezések után kell bevenni. A dózis lassú, fokozatos növelése javítja a gastrointestinalis toleranciát. A kezelőorvos határozza meg, ha a kezelést folytatni kell a rendszeres glykaemiás kontroll, ill. a rizikófaktorok figyelembevételével. Monoterápiában és egyéb orális antidiabetikumokkal való kombinációban A szokásos kezdő dózis naponta 2-3-szor 500 mg vagy 850 mg metformin-hidroklorid étkezés közben vagy után. 10-15 nap után a dózist a vércukorszintértékek alapján kell módosítani. A dózis lassú emelése javíthatja a gastrointestinalis toleranciát. A javasolt maximális dózis naponta 3 g metformin-hidroklorid, 3 adagra elosztva. Egy másik orális antidiabetikumról történő átállítás esetén először abba kell hagyni annak szedését, majd ezt követően kell elkezdeni a metformin-hidroklorid-kezelést a fent leírt adagolásnak megfelelően. Inzulinnal való kombinációban A metformin és az inzulin alkalmazható kombinációban a megfelelőbb vércukorszint-beállítás elérése érdekében. A szokásos kezdő dózis naponta 2-3-szor 500 mg vagy 850 mg metformin-hidroklorid, míg az inzulin dózisát a vércukorértékeknek megfelelően kell beállítani. Polycystás ovarium szindróma (PCOS) kezelése Metfogamma 500 mg filmtabletta A szokásos dózis naponta háromszor 500 mg metformin (3×1 db 500 mg filmtabletta). Metfogamma 850 mg filmtabletta A szokásos dózis naponta kétszer 850 mg metformin (2×1 db 850 mg filmtabletta). Idősek Időseknél a vesekárosodás lehetősége miatt a metformin-hidroklorid adagját a vesefunkció alapján kell meghatározni. Emiatt rendszeres vesefunkció-ellenőrzés szükséges (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás A GFR értékét a metformin-tartalmú készítménnyel folytatott kezelés megkezdése előtt és a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3-6 havonta történő ellenőrzése szükséges. GFR ml/perc Maximális napi összdózis (2-3 részre elosztva) További megfontolások 60-89 3000 mg A vesekárosodáshoz mérten megfontolandó az adagolás csökkentése. 45-59 2000 mg A laktátacidózis kockázatát esetlegesen növelő tényezőket (lásd 4.4 pont) számba kell venni, mielőtt a metformin-kezelés megkezdése felmerül. A kezdő dózis legfeljebb a maximális adag fele. 30-44 1000 mg < 30 - A metformin ellenjavallt. Gyermekek és serdülők Monoterápiában és inzulinnal való kombinációban A Metfogamma 500 mg és 850 mg filmtabletta 10 éves és annál idősebb gyermekeknek és serdülőkorúaknak adható. A szokásos kezdő dózis naponta egyszer 1db 500 mg vagy 850 mg metformin-hidroklorid filmtabletta étkezés közben vagy azt követően. 10-15 nap után a dózist a vércukorszintértékek alapján módosítani kell. A dózis lassú emelése javíthatja a gastrointestinalis toleranciát. A javasolt maximális dózis naponta 2 g metformin-hidroklorid, 2-3 részre elosztva. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Akut metabolikus acidózis bármely formája (például laktátacidózis, diabeteses ketoacidózis). * Diabeteses precoma. * Súlyos vesekárosodás (GFR < 30 ml/perc): * Akut állapotok, melyek a veseműködés megváltozásához vezethetnek, mint pl.: - dehidratio; - súlyos infekció; - shock. * Olyan betegségek, melyek szöveti hypoxiát eredményezhetnek (különösen akut betegség, vagy krónikus betegség rosszabbodása), mint pl.: - dekompenzált szívelégtelenség; - légzési elégtelenség; - közelmúltban lezajlott myocardialis infarctus; - shock. * Májelégtelenség, akut alkohol-intoxikáció, alkoholizmus. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Laktátacidózis A laktátacidózis, amely egy nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, leggyakrabban akut vesekárosodás esetén, szív- és légzőszervi megbetegedésben vagy szepszisben lép fel. Akut vesekárosodás esetén a metformin felhalmozódása következik be, ami növeli a laktátacidózis kockázatát. Dehidratio (súlyos hasmenés vagy hányás, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a metformin adagolását átmenetileg fel kell függeszteni, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egészségügyi szakemberrel. Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést esetlegesen akutan károsító gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem-szteroid gyulladáscsökkentők [non steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs]) adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májelégtelenség, a rosszul beállított diabetes, a ketózis, a tartós éhezés és bármilyen, hipoxiával társuló állapot, valamint laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerek együttadása (lásd 4.3 és 4.5 pont). A betegeket és/vagy gondozóikat tájékoztatni kell a laktátacidózis kockázatáról. A laktátacidózisra jellemző az acidotikus diszpnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az aszténia és a hipotermia, amit kóma követ. Feltételezett tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a metformin szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikai laboratóriumi eredmény a csökkent vér pH (< 7,35), az emelkedett plazma laktátszint (> 5 mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát/piruvát arány. Veseműködés A GFR-értéket a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont). A metformin ellenjavallt azon betegeknél, akiknél a GFR < 30 ml/perc, és adását átmenetileg fel kell függeszteni olyan állapotokban, amelyek a veseműködést módosítják (lásd 4.3 pont). Szívműködés Szívelégtelenségben szenvedő betegek a hypoxia és az elégtelen veseműködés fokozott kockázatának vannak kitéve. Stabil, krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknek a metformin rendszeres szív- és vesefunkció-ellenőrzés mellett adható. Akut és instabil szívelégtelenségben szenvedő betegeknek a metformin adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazása Jódtartalmú kontrasztanyagok intravaszkuláris alkalmazása kontrasztanyag-indukált nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával és a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.5 pont). Sebészeti beavatkozások A metformin adását az általános, spinális vagy epidurális anesztéziával járó műtét idejére fel kell függeszteni. A készítmény leghamarabb 48 órával a műtét, illetve az orális táplálásra való visszatérés után adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult. Gyermekek és serdülők A 2-es típusú diabetes mellitus diagnózisát a metformin-kezelés megkezdése előtt igazolni kell. Az egy évig tartó, kontrollos klinikai vizsgálatok szerint a metformin nem gyakorol hatást a növekedésre és a pubertásra, de erre vonatkozó hosszú távú vizsgálati adatok nem állnak rendelkezésre. Ezért a metforminnal kezelt gyermekeknél, különösen prepubertáskorban, a metformin e paraméterekre gyakorolt hatását ajánlott gondosan nyomon követni. 10-12 év közötti gyermekek Mindössze tizenöt 10 és 12 év közötti gyermeket vontak be a gyermekekkel és serdülőkkel végzett kontrollos klinikai vizsgálatokba. Bár a metformin hatásosságát és biztonságosságát tekintve nem volt különbség e gyermekek, illetve a náluk idősebb gyermekek és serdülők között, különös óvatosság szükséges 10-12 éves gyermekeknek történő felírásakor. Egyéb óvintézkedések - Minden betegnek folytatnia kell a nap folyamán egyenletesen elosztott szénhidrátot tartalmazó diétát. A túlsúlyos betegeknek továbbra is kalóriaszegény diétát kell tartaniuk. - A diabetes ellenőrzésére szolgáló rutin laboratóriumi teszteket rendszeresen el kell végezni. - A metformin csökkentheti a B12-vitamin szérumszintjét. Az alacsony B12-vitamin-szint kockázata növekszik a metformin dózisának, a kezelés időtartamának növelésével és/vagy olyan betegeknél, akiknél ismert, hogy B12-vitamin-hiányt okozó kockázati tényezők állnak fenn. B12-vitamin-hiány gyanúja esetén (például vérszegénység vagy neuropátia) ellenőrizni kell a B12-vitamin szérumszintjét. A B12-vitamin-hiány kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél rendszeres B12-vitamin-ellenőrzésre lehet szükség. A metformin-kezelést addig kell folytatni, ameddig az tolerálható, és nem ellenjavallt, valamint a B12-vitamin-hiány megfelelő korrekciós kezelését kell biztosítani a jelenlegi klinikai irányelveknek megfelelően. - A metformin önmagában nem okoz hypoglykaemiát, azonban óvatosság ajánlott, ha a gyógyszert inzulinnal vagy más orális antidiabetikumokkal (pl. szulfonilureákkal vagy meglitinidekkel) kombinációban adják. Csak az 500 mg-os hatáserősségre vonatkozik Ismert hatású segédanyag: A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagolási egységenként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Monoterápiában a metformin nem okoz hypoglykaemiát, ezért nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ugyanakkor a betegeket figyelmeztetni kell a hypoglykaemia veszélyére, ha a metformint más antidiabetikumokkal (például szulfonilureákkal, inzulinnal, meglitinidekkel) kombinációban alkalmazzák. 4.9 Túladagolás Nem tapasztaltak hypoglykaemiát a metformin-hidroklorid emelkedő dózisai mellett, még 85 g-os adag mellett sem, ilyen körülmények között azonban laktátacidosis kialakulásával kell számolni. A metformin jelentős túladagolása vagy párhuzamosan fennálló rizikófaktorok laktátacidosishoz vezethetnek. A laktátacidosis egy sürgős orvosi ellátást igénylő állapot, amely kórházi kezelést igényel. A hemodialízis a leghatékonyabb módszer a laktát és a metformin szervezetből való eltávolítására. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Együttadása nem ajánlott Alkohol Az alkoholintoxikáció fokozza a laktátacidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság vagy májkárosodás fennállásakor. Jódtartalmú kontrasztanyagok A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.4 pont). Óvatossággal adható kombinációk Egyes gyógyszerek, például az NSAID-ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz (COX)-2-inhibitorok, az ACE-gátlók, az angiotenzin-II-receptor-blokkolók, valamint a vízhajtók, különösen a kacsdiuretikumok károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis kockázatát. Ezen készítmények metforminnal együttes adásának megkezdésekor, illetve a kombinációs kezelés során a veseműködés szoros ellenőrzése szükséges. Intrinsic hyperglykaemiás aktivitással rendelkező gyógyszerek (pl. a glükokortikoidok [szisztémás és lokális alkalmazás esetén] és szimpatomimetikumok) Gyakoribb vércukorszint-ellenőrzésre lehet szükség, különösen a kezelés kezdetén. Amennyiben szükséges, a metformin adagját módosítani kell ilyen gyógyszerekkel folytatott terápia alatt és annak abbahagyása esetén. Organikus kation transzporterek (OCT) A metformin az OCT1 és OCT2 transzporternek is szubsztrátja. Együttadása metforminnal: * Az OCT1-inhibitorok (mint például a verapamil) csökkenthetik a metformin hatékonyságát. * Az OCT1-induktorok (mint például a rifampicin) fokozhatják a metformin tápcsatornából történő felszívódását és hatékonyságát. * Az OCT2-inhibitorok (mint például a cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimethoprim, vandetanib, izavukonazol) csökkenthetik a metformin vesén keresztül történő kiválasztását és ez a metformin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez vezethet. * Az OCT1- és OCT2-inhibitorok (mint például a crizotinib és olaparib) megváltoztathatják a metformin hatásosságát és vesén keresztüli eliminációját. Ezért óvatossággal kell eljárni, különösen vesekárosodásban szenvedő betegeknél, ha ezeket a gyógyszereket metforminnal együtt adják, mivel a metformin plazmakoncentrációja megemelkedhet. Ha szükséges, megfontolandó a metformin dózismódosítása, mivel az OCT-inhibitorok/induktorok megváltoztathatják a metformin hatékonyságát. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A kezelés kezdetekor a leggyakoribb mellékhatások a hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom és étvágytalanság, amelyek a legtöbb esetben maguktól elmúlnak. Ennek elkerülésére ajánlatos a metformin napi adagját 2-3 részre elosztani, és lassan emelni az adagokat. A következő mellékhatások jelentkezhetnek metformin-terápia mellett. Az előfordulási gyakoriságot a következőképpen határozzák meg: Nagyon gyakori: ? 1/10 Gyakori ? 1/100 - < 1/10 Nem gyakori ? 1/1000 - < 1/100 Ritka ? 1/10 000 - < 1/1000 Nagyon ritka < 1/10 000 Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Szervrendszeri kategória Mellékhatások Gyakoriság Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Csökkent B12-vitamin-szint, vagy B12-vitamin-hiány (lásd 4.4 pont) gyakori Laktátacidosis (lásd 4.4 pont) nagyon ritka Idegrendszeri betegségek és tünetek Megváltozott ízérzés gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyomor-bélrendszeri zavarok, mint a hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, étvágytalanság. Ezek a mellékhatások leggyakrabban a terápia megkezdésekor jelentkeznek, és a legtöbb esetben spontán oldódnak. A megelőzésükhöz a metformint napi 2-3 részre elosztott adagokban, étkezés közben vagy után javasolt bevenni. Az adag lassú emelése szintén javíthatja a gasztrointesztinális tolerálhatóságot. nagyon gyakori Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Májfunkciós eltérések, valamint hepatitis izolált esetei, amelyek a metformin elhagyását követően megszűnnek. nagyon ritka A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrreakciók, mint erythema, pruritus, urticaria nagyon ritka Gyermekek és serdülők A szakirodalmi és a forgalomba hozatalt követően gyűjtött adatok, valamint a kontrollos klinikai vizsgálatok alapján, amelyek a 10-16 év közötti, 1 évig kezelt gyermekekre korlátozódtak, a mellékhatások természetükben és súlyosságukban hasonlóak voltak a felnőtteknél leírtakéhoz. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Vércukorszint-csökkentő gyógyszerek, kivéve az inzulint. Biguanidok ATC kód: A10BA02 Hatásmechanizmus A metformin egy antihyperglykaemiás hatású biguanid, mind a bazális mind a posztprandiális hyperglykaemiát csökkenti. Nem serkenti az inzulinszekréciót, ezért nem okoz hypoglykaemiát. A metformin csökkenti a bazális hyperinsulinaemiát, és inzulinnal kombinálva csökkenti az inzulinszükségletet. A metformin több módon fejti ki antihyperglykaemiás hatását: A metformin csökkenti a máj glükóztermelését. * A metformin elősegíti a perifériás glükózfelvételt és -felhasználást, részben az inzulinhatás fokozása révén. * A metformin megváltoztatja a glükóz metabolizmusát a bélben: megnő a keringésből történő felvétel, és csökken a táplálékból történő felszívódás. A bélnek tulajdonítható további mechanizmusok közé tartozik a glukagonszerű peptid 1 (GLP-1) felszabadulásának növekedése és az epesav-visszaszívódás csökkenése. A metformin megváltoztatja a bél mikrobiomját. A metformin javíthatja a lipidprofilt hiperlipidémiás egyéneknél. Klinikai vizsgálatokban a metformin adását testtömeg-stabilizálódás vagy kismértékű testtömegvesztés kísérte. A metformin egy adenozin-monofoszfát-protein-kináz- (AMPK) aktivátor, és fokozza a sejtmembrán glükóz-transzporterek (GLUT) valamennyi típusának transzportkapacitását. A metformin a glikogén-szintázra hatva fokozza az intracelluláris glikogénszintézist. A metformin fokozza valamennyi jelenleg ismert membránhoz kötött glükóz-transzporter (GLUT) szállító kapacitását. Klinikai vizsgálatokban a metformin adását testtömeg-stabilizálódás vagy kismértékű testtömegvesztés kísérte. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az újonnan diagnosztizált 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél a 7-9% közötti kiindulási HbA1c-értékeket a metformin 2 éven át kb. 1,1-1,5%-kal csökkenti. Az éhgyomri vércukorszint-csökkenés mértéke ugyanezen időszak alatt 1,7 és 2,4 mmol/l (30-44 mg/dl) közötti. A metformin-kezelés csökkenti a macrovascularis hosszú távú szövődmények kockázatát a túlsúlyos, 2-es típusú diabetesben szenvedő felnőtt betegeknél. Egy prospektív, randomizált vizsgálat (UKPDS) bebizonyította a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő felnőtt betegek intenzív vércukorkontrolljának hosszú távú kedvező hatását. Az eredmények elemzése olyan túlsúlyos betegeknél, akiket az előzetes diéta eredménytelensége miatt metforminnal kezeltek, a következőket mutatta: - bármely diabeteses szövődmény abszolút kockázata szignifikáns mértékben csökkent a metformin csoportban (29,8 eset/1000 beteg-év), összevetve a csak diétán levő csoporttal (43,3 eset/1000 beteg-év), p=0,0023; illetve a kombinált szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoporttal (40,1 eset/1000 beteg-év), p=0,0034; - a diabetesszel összefüggő mortalitás abszolút kockázata szignifikáns mértékben csökkent: a metformin csoportban 7,5 eset/1000 beteg-év, míg a csak diétát tartó csoportban 12,7 eset/1000 betegév, p=0,017; - az összmortalitás abszolút kockázata szignifikáns mértékben csökkent: a metformin csoportban 13,5 eset/1000 beteg-év, míg a csak diétát tartó csoportban 20,6 eset/1000 beteg-év (p=0,011), a kombinált szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoportban pedig 18,9/1000 beteg-év (p=0,021) volt; - a myocardialis infarctus abszolút kockázata szignifikáns mértékben csökkent: a metforminnal kezelt csoportban 11 eset/1000 beteg-év, míg a csak diétát tartó csoportban 18 eset/1000 betegév (p=0,01) fordult elő. Szulfonilureához másodvonalbeli terápiaként hozzáadott metformin esetén nem volt kimutatható klinikailag előnyös hatás. 1-es típusú diabetesben a metformin és az inzulin kombinációját alkalmazták válogatott beteganyagon, de a kombinációs kezelés klinikai előnyeit nem sikerült hivatalosan igazolni. Az UKPDS vizsgálat 10 éves utánkövetése kimutatta, hogy azok a betegek, akik korai metformin kezelésben részesültek, tartós előnyt élveztek azokkal szemben, akik csak a kezdeti vizsgálat befejezését követően kaptak metformin-kezelést. Jelentős kockázatcsökkenés volt kimutatható valamennyi diabetes-függő végpont (21%, p = 0,01), a cukorbetegséggel összefüggő mortalitás (30%, p = 0,01), a bármely okból bekövetkező halál (27%, P = 0,002) és a szívinfarktus (33%, P = 0,005) vonatkozásában. Gyermekek és serdülők Korlátozott létszámú, 10-16 év közötti gyermekekkel végzett kontrollos klinikai vizsgálatok, egy éves kezelés után a felnőttekéhez hasonló szénhidrát-anyagcsere- választ mutattak. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A metformin-hidroklorid tabletták egyszeri orális alkalmazását követően a maximális plazmakoncentrációt (Cmax) 2,5 órán belül éri el (tmax). Az 500 mg vagy 850 mg metformin-hidroklorid filmtabletták abszolút biohasznosulása egészségeseknél kb. 50-60%. Egyszeri orális adag bevételét követően 20-30% volt a széklettel ürülő, fel nem szívódott frakció. Orális alkalmazást követően a metformin felszívódása nem teljes, és telíthetőség jellemzi. Feltételezhető, hogy a metformin felszívódásának farmakokinetikája nem lineáris. A javasolt metformin adagok és adagolási sémák esetén az egyensúlyi plazmakoncentráció 24-48 órán belül alakul ki, és általában nem éri el az 1 µg/ml-t. Kontrollos klinikai vizsgálatok során a metformin maximális plazmakoncentrációja (Cmax) nem haladta meg az 5 µg/ml-t, még maximális dózis esetén sem. A táplálék csökkenti és enyhén elnyújtja a metformin felszívódását. Egy 850 mg-os tabletta bevételét követően a maximális plazmakoncentráció 40%-kal, az AUC (görbe alatti terület) 25%-kal csökkent, és a maximális plazmakoncentráció eléréséhez szükséges idő 35 perccel megnyúlt. Ezen adatok klinikai jelentősége nem ismert. Eloszlás A plazmafehérjékhez történő kötődés mértéke elhanyagolható. A metformin bejut a vörösvértestekbe. A vérben alacsonyabb csúcskoncentráció mérhető, mint a plazmában, és hozzávetőlegesen azonos időben alakul ki. A vörösvértestek másodlagos megoszlási teret jelenthetnek. Az átlagos megoszlási térfogat (Vd) 63-276 l között változik. Biotranszformáció A metformin változatlan formában ürül a vizelettel. Embernél nem mutattak ki metabolitot. Elimináció A metformin renális clearance-e > 400 ml/perc, ami arra utal, hogy a metformin glomeruláris filtrációval és tubuláris szekrécióval választódik ki. Egyszeri orális adag bevételét követően a végső felezési idő kb. 6,5 óra. Ha a vesefunkció károsodott, a renális clearance a kreatinin-clearance-szel arányosan csökken, így a felezési idő megnyúlik, mely a metformin plazmaszintjének megemelkedéséhez vezet. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás A rendelkezésre álló adatok közepesen súlyos vesekárosodásra vonatkozóan ritkák, és nem adnak megbízható becslést a metformin szisztémás expozíciójára ezen betegcsoport esetében, összehasonlítva a normál veseműködéssel. Ezért a dózismódosítást a klinikai hatásossági/tolerabilitási szempontok alapján kell megtenni (lásd 4.2 pont). Gyermekek és serdülők Egyszeri dózissal végzett vizsgálat: egyszeri 500 mg metformin-hidroklorid adagok alkalmazását követően a gyermekeknél hasonló farmakokinetikai profil volt megfigyelhető, mint egészséges felnőtteknél. Többszöri dózissal végzett vizsgálat: az adatok egy vizsgálatra korlátozódnak. Egy héten át napi 2-szer 500 mg metformin adását követően beteg gyermekeknél a maximális plazmakoncentráció (Cmax) kb. 33%-kal, a szisztémás expozíció (AUC0-t) pedig kb. 40%-kal csökkent azokhoz a cukorbeteg felnőttekhez viszonyítva, akik 14 napon keresztül napi 2-szer 500 mg-ot kaptak. Tekintettel arra, hogy az adagokat egyedileg, a vércukorszintnek megfelelően kell beállítani, a fenti adatok limitált klinikai jelentőséggel bírnak. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és a fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Metfogamma 500 mg filmtabletta: 30, 60, 90, 120, 600, 1200 vagy 4800 db filmtabletta színtelen, átlátszó PVC/PVCD//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Metfogamma 850 mg filmtabletta: 30, 60, 90, 120, 600, 1200 vagy 4800 db filmtabletta színtelen, átlátszó PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport. Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Wörwag Pharma GmbH & Co. KG Flugfeld-Allee 24 71034 Böblingen Németország Tel.: +49 (0)7031/6204-0 Fax: +49 (0)7031/6204-31 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI Metfogamma 500 filmtabletta: OGYI-T-8209/14 30× OGYI-T-8209/15 60× OGYI-T-8209/16 90× OGYI-T-8209/17 120× OGYI-T-8209/18 600× OGYI-T-8209/19 1200× OGYI-T-8209/20 4800× Metfogamma 850 filmtabletta: OGYI-T-8209/01 30× OGYI-T-8209/02 60× OGYI-T-8209/03 90× OGYI-T-8209/04 120× (12×10) OGYI-T-8209/05 600× OGYI-T-8209/06 1200× OGYI-T-8209/07 4800× OGYI-T-8209/10 120× (6×20) OGYI-T-8209/11 120× (6×20) OGYI-T-8209/12 120× (12×10) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2001. október 25. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. február 16. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2024. január 05. 2 11 OGYÉI/70422/2023 OGYÉI/70425/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A nem kontrollált hyperglykaemia a fogamzás időszakában (perikoncepciós fázis) és a terhesség alatt, a veleszületett rendellenességeknek, a terhesség elvesztésének, a terhességi magas vérnyomásnak, a preeklampsziának és a perinatális mortalitásnak a fokozott kockázatával jár. Fontos, hogy a vércukorszintet szorosan a normál értékhez közelre állítsuk be a terhesség alatt, ezáltal csökkentve a hyperglykaemiával összefüggő káros következmények kockázatát az anya és gyermeke számára. A metformin átjut a placentán, akár az anyai szintekkel azonos koncentrációkat elérve. Egy regiszter alapú kohorszvizsgálat és terhes nőkről (több mint 1000 kitett kimenetel) közzétett nagy mennyiségű adat (metaanalízisek, klinikai vizsgálatok és nyilvántartások) nem jelezte veleszületett rendellenességek, sem magzati/újszülött toxicitás előfordulásának megnövekedett kockázatát perikoncepciós fázisban és/vagy a terhesség alatt történő metformin-expozíciót követően. Korlátozott számú és nem egyértelmű bizonyítékok állnak rendelkezésre a méhen belül metformin-expozíciónak kitett gyermekek testtömegére gyakorolt hosszú távú hatásról. Úgy tűnik, hogy a metformin nem befolyásolja a motoros és szociális fejlődést 4 éves korig a terhesség alatt expozíciónak kitett gyermekeknél, bár a hosszú távú eredményekre vonatkozó adatok korlátozottak. Klinikailag indokolt esetekben, a metformin alkalmazása megfontolható inzulin kiegészítéseként vagy alternatívájaként terhesség alatt vagy a fogamzás időszakában. Szoptatás A metformin kiválasztódik az anyatejbe. Nem figyeltek meg káros mellékhatásokat anyatejjel táplált újszülöttek, illetve csecsemők esetében. Mindazonáltal, mivel csak korlátozott számú adat áll rendelkezésre, az anyatejjel való táplálás nem javasolt metforminnal való kezelés ideje alatt. Meg kell fontolni a szoptatás befejezését, számításba véve a szoptatás előnyeit és a gyermeknél előforduló mellékhatások lehetséges kockázatát. Termékenység Hím és nőstény patkányok termékenységét nem befolyásolja metformin adása még 600 mg/ttkg/nap dózisban sem, amely megközelítőleg háromszorosa a maximálisan javasolt, testfelülethez viszonyított humán dózisnak. | 
