Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Rágótabletta. Eonic 4 mg rágótabletta: Krémszínű, mindkét oldalán domború felületű, közel ovális alakú rágótabletta, az egyik oldalán R13 mélynyomással. A tablettán sötétebb elszíneződések előfordulhatnak. Eonic 5 mg rágótabletta: Krémszínű, mindkét oldalán domború felületű, kerek rágótabletta, az egyik oldalán R14 mélynyomással. A tablettán sötétebb elszíneződések előfordulhatnak. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRichter Gedeon Vegyészeti Gyár NyRt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Eonic 4 mg rágótabletta: Egy rágótabletta 4,16 mg montelukaszt-nátriumot tartalmaz, ami 4 mg montelukasztnak felel meg. Ismert hatású segédanyag: 1,2 mg aszpartám rágótablettánként. Eonic 5 mg rágótabletta: Egy rágótabletta 5,20 mg montelukaszt-nátriumot tartalmaz, ami 5 mg montelukasztnak felel meg. Ismert hatású segédanyag: 1,5 mg aszpartám rágótablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Mannit Mikrokristályos cellulóz (E460) Hidroxipropil-cellulóz (E463) Sárga vas-oxid (E172) Kroszkarmellóz-nátrium Cseresznyearoma (maltrodextrin, módosított keményítő) Aszpartám (E951) Magnézium-sztearát Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Eonic 4 mg-os rágótabletta 2 és 5 év közötti gyermekek részére javallott. Az Eonic 5 mg-os rágótabletta 6 és 14 év közötti gyermekek részére javallott. Az Eonic az asztma adjuváns kezelésére javallt azoknál az enyhe vagy közepes fokú perzisztáló asztmában szenvedő betegeknél, akiknél az inhalációs kortikoszteroidok és a szükség szerint adagolt rövid hatású ß-agonisták nem biztosítják kielégítően az asztma klinikai kontrollját. Az Eonic az alacsony dózisú inhalációs kortikoszteroidok alternatív terápiája is lehet azoknál az enyhe, perzisztáló asztmában szenvedő betegeknél, akiknek közeli kórtörténetükben nem szerepel olyan súlyos asztmás roham, amely orális kortikoszteroid-használatot tett szükségessé, valamint azoknál, akikről bebizonyosodott, hogy nem képesek használni az inhalációs kortikoszteroidokat (lásd 4.2 pont). Az Eonic az asztma megelőzésére is javasolt azoknál, akiknél a predomináns ok a fizikai terhelés által kiváltott bronchoconstrictio. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Gyermekek és serdülők A 10 mg montelukaszt-tartalmú filmtabletta felnőttek, valamint 15 éves vagy idősebb serdülők esetében elérhető. 6 és 14 év közötti gyermekek részére az 5 mg-os rágótabletta áll rendelkezésre. 2 és 5 év közötti gyermekek részére a 4 mg-os rágótabletta áll rendelkezésre. Eonic 4 mg-os rágótabletta Gyermekeknek ez a gyógyszer csak felnőtt felügyelete mellett adható. Azon gyermekeknek nem adható, akiknél problémát okoz a rágótabletta elfogyasztása. Az Eonic 4 mg rágótabletta nem adható 2 évnél fiatalabb gyermekeknek. 2 és 5 év közötti gyermekek részére a javasolt adagolás napi egy 4 mg-os rágótabletta, amelyet este kell bevenni. Az Eonic rágótablettát nem szabad közvetlenül étellel együtt bevenni: a tablettát 1 órával az étkezés előtt vagy 2 órával az étkezést követően kell bevenni. Ebben a korcsoportban dózismódosítás nem szükséges. Eonic 5 mg-os rágótabletta Az Eonic 5 mg rágótabletta nem adható 6 évnél fiatalabb gyermekeknek. Az Eonic 5 mg rágótabletta biztonságossága és hatékonysága 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolt. 6 és 14 év közötti gyermekek részére a javasolt adagolás napi egy 5 mg-os rágótabletta, amelyet este kell bevenni. Ha az Eonic rágótablettát étkezéshez kötve alkalmazzák, a gyógyszert étkezés előtt egy órával vagy étkezés után két órával kell bevenni. Ebben a korcsoportban dózismódosítás nem szükséges. 2 éves kor alatti gyermekek Az Eonic 4 mg rágótabletta nem adható 2 évesnél fiatalabb gyermekeknek. Az Eonic 4 mg rágótabletta biztonságossága és hatásossága a 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolt. Általános ajánlások Az Eonic terápiás hatása az asztma-kontroll paramétereire egy napon belül jelentkezik. A betegeket tájékoztatni kell, hogy az Eonicot az asztma egyensúlyi állapotában és rosszabbodásának időszakaiban egyaránt folyamatosan kell szedni. Különleges betegcsoportok Veseelégtelenség, illetve enyhe vagy közepes fokú májkárosodás esetén nem szükséges a dózis módosítása. Súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. Az adagolás azonos fiúk és lányok részére. Az Eonic alkalmazása az alacsony dózisú inhalációs kortikoszteroidok helyettesítő terápiájaként enyhe, perzisztáló asztmában A montelukaszt alkalmazása monoterápiaként nem javasolt közepes fokú, perzisztáló asztmában. A montelukaszt használata az alacsony dózisú inhalációs kortikoszteroidok alternatív terápiájaként kizárólag azoknál az enyhe, perzisztáló asztmában szenvedő gyermekeknél jön szóba, akiknek közeli kórtörténetében nem szerepel olyan súlyos asztmás roham, amely orális kortikoszteroid-használatot tett szükségessé, valamint akikről bebizonyosodott, hogy nem tudják az inhalációs kortikoszteroidokat használni (lásd 4.1 pont). Az enyhe, perzisztáló asztma meghatározása: az asztma tüneteinek megjelenése hetente többször, de napi egynél kevesebbszer, az éjszakai tünetek megjelenése havi kettőnél többször, de heti egynél kevesebbszer, az epizódok közötti normális tüdőfunkcióval. Ha az ellenőrző vizsgálatig (általában egy hónapon belül) nem áll be az asztma kielégítő egyensúlyi állapota (asztma-kontroll), az asztma kezelésének lépésenkénti módszere alapján meg kell állapítani, hogy szükséges-e kiegészítő vagy eltérő gyulladáscsökkentő terápia. A betegek állapotát az asztma-kontroll szempontjából rendszeresen ellenőrizni kell. Az Eonic 4 mg-os rágótabletta az asztma megelőzéseként 2 és 5 év közötti betegeknél, akiknél a predomináns ok a fizikai terhelés által kiváltott bronchoconstrictio A 2 és 5 év közötti betegeknél a fizikai terhelés által okozott bronchoconstrictio a perzisztáló asztma predomináns megjelenési formája lehet, amely inhalációs kortikoszteroid-kezelést igényel. A betegeket 2-4 hét montelukaszttal történő kezelés után ellenőrizni kell. Ha a kezelés nem ér el kielégítő hatást, kiegészítő vagy eltérő terápiára lehet szükség. Az Eonic-terápia egyéb asztmakezeléssel összefüggésben Az inhalációs kortikoszteroidokkal kombinációban használt Eonic-terápia esetén nem szabad az inhalációs kortikoszteroidokat hirtelen felváltani az Eonic-kal (lásd 4.4 pont). Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A tablettákat lenyelés előtt szét kell rágni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A beteget figyelmeztetni kell, hogy a szájon át szedett montelukasztot soha ne használja az akut asztmás rohamok oldására, és az erre a célra megfelelő rohamoldó gyógyszere mindig legyen nála. Akut rohamok esetén rövid hatású inhalációs ß-agonistát kell alkalmazni. A betegnek mihamarabb orvoshoz kell fordulnia, ha a szokásosnál több rövid hatású ß-agonistára van szüksége. Az inhalációs vagy orális kortikoszteroidokat nem szabad hirtelen montelukaszttal felváltani. Nem áll rendelkezésre arra vonatkozó adat, hogy az orális kortikoszteroidok dózisa csökkenthető montelukaszt egyidejű alkalmazása esetén. Ritka esetekben az asztma-ellenes készítményekkel - beleértve a montelukasztot is - kezelt betegeknél szisztémás eosinophilia lépett fel, néhány esetben a Churg-Strauss-szindrómára jellemző vasculitis klinikai tüneteivel. A Churg-Strauss-szindrómát gyakran szisztémás kortikoszteroid-terápiával kezelik. Ezek az esetek néha az orális kortikoszteroid-terápia csökkentésével vagy megvonásával álltak összefüggésben. Bár a leukotriénreceptor-antagonizmussal kapcsolatos ok-okozati összefüggéseit nem állapították meg, a kezelőorvosnak figyelnie kell a következők megjelenésére: eosinophilia, vasculitises bőrkiütés, rosszabbodó pulmonalis tünetek, cardialis szövődmények és/vagy neuropathia. A fenti tüneteket mutató betegeket újra ki kell vizsgálni és kezelésüket át kell értékelni. A montelukaszt-kezelés nem befolyásolja azt a tényt, hogy acetilszalicilsav-érzékeny asztmában a betegeknek kerülniük kell az acetilszalicilsavat és az egyéb nem-szteroid gyulladáscsökkentőket. Neuropszichiátriai eseményeket (viselkedésbeli változásokat, depressziót és öngyilkossági hajlamot) jelentettek minden korcsoportnál a montelukaszt alkalmazása során (lásd 4.8 pont). A kezelés abbahagyása nélkül a tünetek súlyosak lehetnek és nem múlnak el. Emiatt a montelukaszt alkalmazását abba kell hagyni, ha neuropszichiátriai tünetek jelentkeznek a kezelés során. A betegek és/vagy gondviselőik figyelmét fel kell hívni a neuropszichiátriai események előfordulására, valamint utasítani kell őket, hogy értesítsék a kezelőorvost, ha ilyen jellegű viselkedésbeli változásokat tapasztalnak Segédanyagok Az Eonic 4 mg rágótabletta 1,2 mg aszpartámot tartalmaz tablettánként, amely dózisonként 0,674 mg fenilalaninnal egyenértékű. Az Eonic 5 mg rágótabletta 1,5 mg aszpartámot tartalmaz tablettánként, amely dózisonként 0,842 mg fenilalaninnal egyenértékű. Az aszpartám szájon át történő alkalmazást követően az emésztőrendszerben hidrolizálódik. A fő hidrolízistermékeinek egyike a fenilalanin. A gyógyszer ártalmas lehet a fenilketonuriában szenvedő betegek számára. Ezek a készítmények kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaznak rágótablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentesek". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A montelukaszt nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Néhány beteg azonban álmosságot vagy szédülést jelentett. 4.9 Túladagolás Perzisztáló asztmában szenvedő betegeken végzett vizsgálatokban felnőtteknek, a 22 héten át adott napi maximum 200 mg montelukaszt, valamint rövid távú vizsgálatokban, a kb. 1 héten át adott napi maximum 900 mg nem okozott klinikailag jelentős nemkívánatos eseményeket. A forgalomba hozatalt követően, valamint montelukaszttal végzett klinikai vizsgálatok során is beszámoltak akut túladagolásról, beleértve olyan jelentéseket, amelyek felnőttek és gyermekek esetében 1000 mg-os (egy 42 hónapos gyermekre számított hozzávetőleg 61 mg/kg) adagról is beszámoltak. A megfigyelt klinikai és laboratóriumi eredmények megegyeztek a felnőttekben és a gyermekekben megfigyelt biztonságossági profillal. A túladagolások túlnyomó részénél nem jelentettek mellékhatást. A túladagolás tünetei A leggyakrabban előforduló mellékhatások megfeleltek a montelukaszt biztonságossági profiljának és ide tartozott a hasi fájdalom, aluszékonyág, szomjúság, fejfájás, hányás és a pszichomotoros hiperaktivitás. Túladagolás kezelése A montelukaszt túladagolásának kezelésére vonatkozóan nem áll rendelkezésre specifikus információ. Nem ismert, hogy a montelukaszt eltávolítható-e peritoneális dialízissel vagy hemodialízissel. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A montelukaszt együtt adható az asztma megelőzésére és krónikus kezelésére rutinszerűen használt egyéb készítményekkel. Gyógyszerinterakciós vizsgálatok során a montelukaszt javasolt terápiás adagja nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást a következő gyógyszerek farmakokinetikájára: teofillin, prednizon, prednizolon, orális fogamzásgátlók (etinilösztradiol/ noretindron 35/1), terfenadin, digoxin és warfarin. Fenobarbitállal történő együtt adáskor a montelukaszt plazmakoncentráció-idő görbéje alatti terület (AUC) megközelítőleg 40%-kal csökkent. Mivel a montelukaszt a CYP 3A4, 2C8, és 2C9 enzimeken keresztül metabolizálódik, óvatosan kell eljárni, különösen gyermekek esetében, ha a montelukasztot CYP 3A4, 2C8, vagy 2C9 enziminduktorokkal (pl. fenitoin, fenobarbitál és rifampicin) együtt adják. Az in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a montelukaszt a CYP 2C8 enzim erős inhibitora. Egy montelukaszttal és roziglitazonnal (az elsődlegesen a CYP 2C8 által metabolizált gyógyszerek csoportjába tartozó kontroll-szubsztrát) végzett gyógyszer-gyógyszer interakciós klinikai vizsgálat adatai azonban azt bizonyították, hogy a montelukaszt in vivo nem gátolja a CYP 2C8 izoenzimet. A montelukaszt tehát várhatóan nem változtatja meg jelentős mértékben az ezen enzim által metabolizált gyógyszerek (pl. paklitaxel, roziglitazon és repaglinid) metabolizmusát. In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a montelukaszt a CYP 2C8 enzim, és kevésbé jelentős mértékben a 2C9 és 3A4 enzimrendszer szubsztrátja. Egy montelukaszttal és gemfibrozillal (mind a CYP 2C8 és 2C9 inhibitora) végzett gyógyszer-gyógyszer interakciós klinikai vizsgálat alapján gemfibrozil 4,4-szeresére növelte a montelukaszt szisztémás expozícióját. Nincs általános ajánlás a montelukaszt adagjának csökkentésére gemfibrozillal vagy egyéb, erős CYP 2C8 inhibitorral való együttes adás esetén, de a kezelőorvosnak tisztában kell lennie azzal, hogy a gyógyszer mellékhatásai fokozottan jelentkezhetnek. In vitro adatok alapján, a kevésbé erős CYP 2C8 inhibitorok (pl. trimetoprim) esetén nem várható klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatás. Itrakonazollal, egy erős CYP 3A4 inhibitorral való együttes adás nem okozott szignifikáns emelkedést a montelukaszt vérszintjében. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A montelukasztot a következők szerint értékelték, perzisztáló asztmában szenvedő betegek körében végzett klinikai vizsgálatokban: - a 10 mg-os filmtablettát kb. 4000, 15 éves, vagy annál idősebb felnőtt és serdülő betegen, - az 5 mg-os rágótablettát kb. 1750, 6-14 év közötti gyermeken és serdülőn, - a 4 mg-os rágótablettát 851, 2-5 év közötti gyermeken, A montelukasztot egy intermittáló asztmában szenvedő betegek körében végzett klinikai vizsgálatban értékelték: - 4 mg-os granulátum és rágótabletta 1038, 6 hónap és 5 év közötti gyermekgyógyászati beteg esetében. A klinikai vizsgálatok során a montelukaszttal kezelt betegek körében az alábbi, gyógyszer alkalmazásával összefüggő gyakori (> 1/100 - < 1/10) mellékhatások fordultak elő a placebóval kezelt betegekhez képest nagyobb incidenciával: Szervrendszer 15 éves vagy annál idősebb asztmás felnőttek és serdülők (két 12 hetes vizsgálat, n = 795) 6-14 éves asztmás gyermekek (egy 8 hetes vizsgálat, n = 201); (két 56 hetes vizsgálat, n = 615) 2-5 éves asztmás gyermekek (egy 12 hetes vizsgálat, n = 461) (egy 48 hetes vizsgálat; n = 278) Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás fejfájás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasi fájdalom hasi fájdalom Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók szomjúság Korlátozott számú betegen végzett, (felnőttek esetén maximum 2 évvel, 6-14 éves gyermekek esetén maximum 12 hónappal) meghosszabbított kezelés során a klinikai vizsgálatokban a biztonságossági profil nem változott. Összesen 502, 2 és 5 év közötti beteget kezeltek montelukaszttal legalább 3 hónapig, 338 beteget 6 hónapig vagy annál tovább és 534 beteget 12 hónapig vagy annál tovább. A biztonságossági profil ezeknél a betegeknél sem változott a meghosszabbított kezelés során. A mellékhatások táblázatos felsorolása A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatásokat az alábbi táblázat tartalmazza szervrendszer és specifikus mellékhatás szerinti csoportosításban. A gyakorisági kategóriákat a vonatkozó klinikai vizsgálatok alapján becsülték meg. Szervrendszer Nemkívánatos hatások Gyakorisági kategória* Fertőző betegségek és parazitafertőzések felső légúti fertőzés† Nagyon gyakori Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek megnövekedett vérzési hajlam Ritka thrombocytopenia Nagyon ritka Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenységi reakciók, beleértve az anaphylaxiát is Nem gyakori hepaticus eosinophil-beszűrődés Nagyon ritka Pszichiátriai kórképek rendellenes álmok (beleértve a rémálmokat is), insomnia, somnambulismus, szorongás, izgatottság (beleértve az agresszív viselkedést vagy ellenségességet is), depresszió, pszichomotoros hiperaktivitás (beleértve az ingerlékenységet, nyugtalanságot, tremort§ is) Nem gyakori figyelemzavar, memóriazavar, tic Ritka hallucinációk, dezorientáció, öngyilkos gondolatok és magatartás (öngyilkossági hajlam), obszesszív-kompulzív tünetegyüttes, dysphemia Nagyon ritka Idegrendszeri betegségek és tünetek szédülés, álmosság, paraesthesia/hypaesthesia, görcsrohamok Nem gyakori Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek szívdobogásérzés Ritka Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek epistaxis Nem gyakori Churg-Strauss-szindróma (CSS) (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka pulmonális eosinophilia Nagyon ritka Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasmenés‡, hányinger‡, hányás‡ Gyakori szájszárazság, dyspepsia Nem gyakori Máj- és epebetegségek, illetve tünetek emelkedett szérum transzaminázszint GPT (ALAT), GOT (ASAT) Gyakori hepatitis (beleértve a cholestaticus, a hepatocellularis és a kevert típusú májkárosodást is) Nagyon ritka A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bőrkiütés‡ Gyakori véraláfutások, urticaria, pruritus Nem gyakori angioedema Ritka erythema nodosum, erythema multiforme Nagyon ritka A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei arthralgia, myalgia, (beleértve az izomgörcsöket is) Nem gyakori Vese-és húgyúti betegségek és tünetek gyermekkori enuresis Nem gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók pyrexia‡ Gyakori asthenia/fáradtság, rossz közérzet, oedema Nem gyakori *Gyakorisági kategória: minden mellékhatás esetében a klinikai vizsgálat adatbázisában lejelentett előfordulás szerint: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (? 1/10 000). †Ez a mellékhatás, mely a montelukasztot kapó betegek körében a "Nagyon gyakori" jelentett kategóriába került, a klinikai vizsgálatokban placebót kapó betegeknél szintén a "Nagyon gyakori" jelentett kategóriába tartozott. ‡Ez a mellékhatás, mely a montelukasztot kapó betegek körében a "Gyakori" jelentett kategóriába került, a klinikai vizsgálatokban placebót kapó betegeknél szintén a "Gyakori" jelentett kategóriába tartozott. §Gyakorisági kategória: ritka. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Obstruktív légúti betegségekre ható szerek, leukotriénreceptor-antagonisták, ATC kód: R03D C03 Hatásmechanizmus A ciszteinil-leukotriének (LTC4, LTD4, LTE4) erős gyulladást kiváltó eikozanoidok, melyek különböző sejtekből, többek között mastocytákból vagy eosinophilekből szabadulnak fel. Az asztma ezen fontos mediátorai a légutakban található ciszteinil-leukotrién-receptorokhoz (CysLT) kötődnek és légúti történéseket okoznak, beleértve a bronchoconstrictiót, nyákelválasztást, az érpermeabilitás fokozódását és az eosinophil sejtek felszaporodását. Farmakodinámiás hatások A montelukaszt egy orálisan aktív vegyület, mely erős affinitással és nagy szelektivitással kötődik a CysLT1-receptorhoz. Klinikai vizsgálatokban a montelukaszt alacsony, akár már 5 mg-os adagban is gátolja a belélegzett LTD4 által indukált bronchoconstrictiót. A szájon át történő adagolást követően két órán belül bronchodilatatiót figyeltek meg. A ß-agonisták által kifejtett bronchodilatatiós hatás és a montelukaszt által létrehozott bronchodilatatio összeadódott. A montelukaszt-kezelés gátolta az antigén provokációt követően kialakuló korai és késői fázisú bronchoconstrictiót. A montelukaszt, a placebóhoz képest, csökkentette a perifériás vérben keringő eosinophilek számát felnőttekben és gyermekekben egyaránt. Egy különálló vizsgálatban a montelukaszt-kezelés szignifikánsan csökkentette a (köpetben mért) légúti eosinophilek, valamint a perifériás vérben keringő eosinophilek számát, egyidejűleg pedig javította a klinikai asztma-kontrollt. Klinikai hatásosság és biztonságosság Felnőttek körében végzett vizsgálatok során a napi egyszeri 10 mg-os dózisban adott montelukaszt, a placebóhoz képest jelentős javulást eredményezett a reggeli erőltetett kilégzési másodperctértfogatban (FEV1) (10,4% a 2,7%-kal szemben, a kezdeti értékekhez képest), a reggeli kilégzési csúcsáramlási sebességben (PEFR) (24,5 l/perc a 3,3 l/perccel szemben, a kezdeti értékekhez képest) és szignifikánsan csökkentette a teljes ß-agonista használatot (-26,1% a -4,6%-kal szemben, a kezdeti értékekhez képest). A betegek által jelentett nappali és éjszakai asztmatünetek értékelése szignifikánsan javult a placebóhoz képest. Felnőttek bevonásával végzett vizsgálatokban kimutatták, hogy a montelukaszt hatása hozzáadódik az inhalációs kortikoszteroidok klinikai hatásához (FEV1 százalékos változása a kezdeti értékekhez képest az inhalációs beklometazon+montelukaszt esetén 5,43%, beklometazon esetén 1,04%; ß-agonista használatának százalékos változása a kezdeti értékekhez képest az inhalációs beklometazon+montelukaszt esetén -8,70%, beklometazon esetén 2,64%). Az inhalációs beklometazonhoz (adagolóval adott napi kétszeri 200 mikrogramm) képest a montelukaszt gyorsabb kezdeti választ eredményezett, bár a 12 hetes vizsgálat teljes időtartama alatt a beklometazon átlagosan nagyobb terápiás hatást fejtett ki (FEV1 százalékos változása a kezdeti értékekhez képest montelukaszt esetén 7,49%, míg beklometazon esetén 13,3%; ß-agonista használatának százalékos változása a kezdeti értékekhez képest montelukaszt esetén -28,28%, beklometazon esetén -43,89%). Mindazonáltal a montelukaszttal kezelt betegek nagy százalékában hasonló klinikai hatást értek el, mint a beklometazonnal kezeltek körében (pl. a beklometazonnal kezelt betegek 50%-ánál mért, a kezdeti értékekhez képest legalább 11%-os FEV1-javulást a montelukaszttal kezelt betegek kb. 42%-a tapasztalta). Egy 12 hétig tartó, 2 és 5 év közötti gyermekek bevonásával végzett placebokontrollos vizsgálat során a napi egyszeri 4 mg dózisban alkalmazott montelukaszt, az egyidejű egyéb kezeléstől (inhalációs/porlasztott kortikoszteroidok vagy inhalációs/porlasztott nátrium-kromoglikát) függetlenül, javította az asztma-kontroll paramétereit a placebóhoz képest. A betegek 60%-a nem kapott egyéb asztma-kezelést. A montelukaszt szignifikánsan javította mind a nappali tüneteket (így a köhögést, a zihálást, a nehezített légzést, valamint a korlátozott aktivitást), mind az éjszakai tüneteket a placebóhoz viszonyítva. A montelukaszt ezen felül a placebónál szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentette a "szükség szerint" adagolt ß-agonisták használatát, illetve az asztma rosszabbodása miatt szükséges kortikoszteroidok sürgősségi alkalmazását is. A montelukasztot kapó betegeknek több asztma-mentes napja volt, mint a placebo-kezelésben részesülőknek. A kezelés hatása már az első adag után jelentkezett. Egy 12 hónapig tartó, placebokontrollos vizsgálat során, melyet 2-5 éves, exacerbációs epizódokkal járó, enyhe asztmában szenvedő gyermekek bevonásával végeztek, a napi egyszer 4 mg dózisban adott montelukaszt szignifikánsan (p? 0,001) csökkentette az asztmás exacerbációs epizódok (EE) éves arányát a placebóhoz képest (1,6 EE vs. 2,34 EE, ahol az EE meghatározása: ? 3 egymást követő nap, amikor a nappali tünetek enyhítésére ß-agonista vagy orális/inhalációs kortikoszteroid használatára, vagy asztma miatti hospitalizációra volt szükség). Az éves EE arány százalékos csökkenése 31,9% volt (95% KI: 16,9, 44,1). Egy placebokontrollos vizsgálatban, melyet 6 hónap és 5 év közötti életkorú, időszakos - de nem tartósan fennálló - asztmában szenvedő gyermekeken végeztek, a montelukaszt-kezelést 12 hónapon keresztül alkalmazták, vagy naponta egyszer 4 mg-os dózisokkal, vagy 12 napos kezelési sorozatok formájában, melyek mindegyikét az intermittáló tünetek felléptekor kezdték meg. A 4 mg montelukaszttal vagy placebóval kezelt betegek között nem figyeltek meg szignifikáns különbséget az olyan asztmarohammal végződő asztma-epizódok számát illetően, mely egészségügyi beavatkozást (például nem tervezett orvosi ellátást, sürgősségi ellátást vagy kórházi kezelést, illetve orális, intravénás vagy intramuszkuláris kortikoszteroid-kezelést) igényelt. Egy 8 hétig tartó, 6-14 éves betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban a napi egyszeri 5 mg-os dózisú montelukaszt a placebóhoz képest szignifikánsan javította a légzésfunkciót (FEV1: a kezdeti értékekhez képest történt változás 8,71% a 4,16%-kal szemben; reggeli PEFR: a kezdeti értékekhez képest történt változás 27,9 l/perc a 17,8 l/perccel szemben) és csökkentette a "szükség szerinti" ß-agonista használatot (a kezdeti értékekhez képest -11,7% a +8,2%-kal szemben). Egy 12 hónapig tartó vizsgálatban, amely a montelukaszt és az inhalációs flutikazon asztma-kontrollra gyakorolt hatásosságát hasonlította össze enyhe, perzisztáló asztmában szenvedő 6-14 éves betegeknél, a montelukaszt nem volt klinikailag kevésbé hatékony a flutikazonnál, az asztmás rohamok nélküli napok (rescue-free days, RFD) százalékos növelésében, amely a vizsgálat primer végpontja volt. A 12 hónapos kezelési periódusra átlagolva az RFD-k százalékos aránya 61,6-ről 84,0-ra nőtt a montelukaszt-csoportban és 60,9-ről 86,7-re a flutikazon-csoportban. A csoportok közötti korrigált átlagos különbség az RFD-k százalékos növekedésében statisztikailag szignifikáns volt (-2,8, 95% KI: -4,7, -0,9), de az előre meghatározott noninferioritási küszöbértéken belül maradt. Mind a montelukaszt, mind a flutikazon javulást eredményezett az asztma-kontroll másodlagos paramétereiben, amelyek értékelésre kerültek a kezelés 12 hónapja alatt: - A FEV1 1,83 literről 2,09 literre nőtt a montelukaszt-csoportban és 1,85 literről 2,14 literre a flutikazon-csoportban. A csoportok közötti korrigált - az élettel való elégedettség (LS) átlagos növekedésében mutatkozó különbség alapján - átlagos különbség a FEV1 növekedésében -0,02 liter volt, 95% KI: -0,06, 0,2. Az elvárt százalékos FEV1-érték növekedésének átlaga a kezdeti értékekhez képest 0,6% volt a montelukaszt-csoportban és 2,7% volt a flutikazon-csoportban. A két eredmény korrigált átlagos különbsége szignifikáns volt: -2,2%, 95% KI: -3,6%, -0,7%. - Azon napok százalékos aránya, amelyeken ß-agonista használatra volt szükség, lecsökkent 38,0%-ról 15,4%-ra a montelukaszt-csoportban, és 38,5%-ról 12,8%-ra a flutikazon-csoportban. A csoportok közötti korrigált átlagos különbség szignifikáns volt: 2,7, 95%, KI 0,9, 4,5. - Azon betegek százalékos aránya, akiknél asztmás roham lépett fel (asztmás rohamnak az asztmás állapot rosszabbodásának olyan időszakát tekintették, ami orális szteroid-kezelést, nem tervezett orvosi ellátást, sürgősségi ellátást vagy hospitalizációt igényelt) 32,2% volt a montelukaszt-csoportban és 25,6% volt a flutikazon-csoportban, az esélyarány (95% KI) szignifikáns volt: 1,38 (1,04, 1,84). - A vizsgálat során szisztémás (főleg orális) kortikoszteroidot használó betegek aránya 17,8% volt a montelukaszt-csoportban és 10,5% a flutikazon-csoportban. A csoportok közötti korrigált átlagos különbség szignifikáns volt: 7,3%, 95% KI: 2,9%, 11,7%. Egy felnőtteken végzett, 12 hetes vizsgálat során a fizikai terhelés által kiváltott bronchoconstrictio (excercise-induced bronchoconstriction, EIB) szignifikánsan javult (a FEV1 maximális csökkenése montelukaszt esetén 22,33%, míg placebo esetén 32,40% volt; a FEV1 kezdeti értékénél 5%-kal kisebb értékig történő visszaálláshoz szükséges idő a montelukaszt esetén 44,22 perc, a placebo esetén 60,64 perc volt). Ez a hatás állandó volt a vizsgálat 12 hete alatt. Az EIB csökkenését egy rövid távú, 6-14 éves betegeken végzett vizsgálat is kimutatta (a FEV1 maximális csökkenése montelukaszt esetén 18,27%, míg placebo esetén 26,11% volt; a kezdeti értékeket 5%-on belül megközelítő javuláshoz szükséges idő a montelukaszt esetén 17,76 perc, a placebo esetén 27,98 perc volt). A hatás mindkét vizsgálatban kimutatható volt a napi egyszeri adagolási intervallum végén is. Acetilszalicilsav-érzékeny asztmás betegeknél, akik egyidejű inhalációs és/vagy orális kortikoszteroid kezelésben részesültek, a montelukaszt a placebóhoz képest az asztma paramétereinek szignifikáns javulását eredményezte (a FEV1 változása a kezdeti értékekhez képest 8,55% volt a -1,74%-kal szemben, és a teljes ß-agonista-használat csökkenése a kezdeti értékekhez képest -27,78% volt a +2,09%-kal szemben). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A montelukaszt gyorsan felszívódik a szájon át történő alkalmazást követően. A 10 mg-os filmtabletta esetén a plazma csúcskoncentráció (Cmax) éhgyomorra beadva, felnőtteknél, a bevételt követően 3 óra (tmax) múlva alakul ki. Az átlagos orális biohasznosíthatóság 64%. Az standard étkezés nem befolyásolja az orális biohasznosíthatóság és a Cmax értékét. A biztonságosságot és hatásosságot olyan klinikai vizsgálatokban mutatták ki, ahol a 10 mg-os filmtablettát az étel elfogyasztásának időpontjától függetlenül alkalmazták. Az 5 mg-os rágótabletta Cmax értéke éhgyomorra beadva, felnőtteknél, a bevételt követő 2 órán belül alakul ki. Az átlagos orális biohasznosíthatóság 73%, amely 63%-ra csökken egy átlagos étkezés következtében. A 4 mg-os rágótabletta Cmax értéke éhgyomorra beadva, 2-5 éves gyermekeknél, a bevételt követő 2 órán belül alakul ki. Az átlagos Cmax 66%-kal magasabb, míg a Cmin alacsonyabb, mint azoknál a felnőtteknél, akik 10 mg-os tablettát kaptak. Eloszlás A montelukaszt több mint 99%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. Egyensúlyi állapotban a montelukaszt átlagos eloszlási térfogata 8-11 liter. Patkányokon radioaktív jelzett montelukaszttal végzett vizsgálatok a vér-agy-gáton történő minimális átjutást mutatták. Ezen felül az adagolást követő 24 órával a radioaktív jelzett anyag koncentrációja az egyéb szövetekben minimális volt. Biotranszformáció A montelukaszt nagymértékben metabolizálódik. Terápiás adagokkal végzett vizsgálatok során felnőttekben és gyermekekben, az egyensúlyi állapotban, a montelukaszt metabolitjainak plazmakoncentrációi nem voltak kimutathatóak. A montelukaszt metabolizmusában a citokróm P450 2C8 enzim játszik meghatározó szerepet. Ezen kívül a CYP 3A4 és 2C9 enzimek kisebb mértékben szintén hozzájárulhatnak a metabolizmushoz, bár az itrakonazol, amely ismerten CYP 3A4 inhibitor hatású, nem befolyásolta a montelukaszt farmakokinetikáját egészséges alanyokban, akik napi 10 mg montelukaszt kezelésben részesültek. Humán májmikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok eredményei alapján a montelukaszt terápiás plazmakoncentrációi nem gátolják a citokróm P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 és 2D6 enzimeket. A montelukaszt metabolitjainak hozzájárulása a terápiás hatáshoz minimális. Elimináció A montelukaszt átlagos plazma-clearance-e 45 ml/perc egészséges felnőttekben. Radioaktív jelzett montelukaszt orális adását követően, a radioaktivitás 86%-a az 5 napig gyűjtött székletből, és kevesebb mint 0,2%-a a vizeletből volt visszanyerhető. A montelukaszt orális biohasznosíthatóságával összevetve ez azt jelzi, hogy a montelukaszt és metabolitjai szinte kizárólag az epén keresztül eliminálódnak. Különleges betegcsoportok Időseknél, illetve enyhe vagy közepes májelégtelenségben szenvedő betegek esetén nincs szükség dózismódosításra. Vesekárosodásban szenvedő betegeken még nem végeztek vizsgálatokat. Mivel a montelukaszt és metabolitjai az epén keresztül ürülnek ki, a vesekárosodásban szenvedő betegeknél várhatóan nem szükséges az adagolás módosítása. Súlyos májelégtelenségben (Child-Pugh pontszám > 9) szenvedőkre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok a montelukaszt farmakokinetikájáról. A montelukaszt nagy dózisban (az előírt felnőtt dózis 20-60-szorosa mellett) történő alkalmazásakor a plazma teofillin koncentrációjának csökkenését figyelték meg. Ez a hatás az ajánlott napi egyszeri 10 mg-os adag alkalmazása esetén nem volt megfigyelhető. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Állatokon végzett vizsgálatokban kismértékű, átmeneti biokémiai változásokat figyeltek meg a szérum GPT (ALAT), glükóz, foszfor és triglicerid összetételében. A toxicitás jelei állatokban a fokozott nyálelválasztás, gastrointestinalis tünetek, laza széklet és az ionegyensúly felborulása voltak. Ezek a tünetek a klinikai szisztémás dózisexpozíció több mint 17-szeresénél jelentkeztek. Majmokban a nemkívánatos hatások 150 mg/kg/nap feletti dózisoknál jelentkeztek (> 232-szerese a klinikai dózisexpozíciónak). Állatokon végzett vizsgálatokban a montelukaszt nem befolyásolta a fertilitást vagy a reprodukciós teljesítményt a klinikai szisztémás expozíció több mint 24-szeresét meghaladó dózisokban. Kismértékű csökkenés volt megfigyelhető az utódok testsúlyában a nőstény patkányokon végzett fertilitási vizsgálatok során 200 mg/kg/nap dózisnál (több mint 69-szerese a klinikai szisztémás expozíciónak). Nyulakon végzett vizsgálatok során a klinikai szisztémás expozíció több mint 24-szeresének megfelelő szisztémás expozíció esetén, a befejezetlen csontosodás magasabb incidenciáját figyelték meg, a párhuzamosan megfigyelt kontroll állatokhoz képest. Patkányoknál nem észleltek rendellenességeket. Kimutatták, hogy a montelukaszt átjut a placentán és kiválasztódik a laktáló állatok tejébe. Nem okozott elhullást a montelukaszt egyszeri orális, legfeljebb 5 000 mg/kg dózisának beadása egereknél és patkányoknál (15 000 mg/m2 egerekben és 30 000 mg/m2 patkányokban), amely a maximális vizsgált dózis volt. Ez a dózis az ajánlott felnőtt humán dózis 25 000-szeresével ekvivalens (50 kg testsúlyú felnőtt beteg esetén). A montelukasztot nem találták fototoxikusnak egerekben UVA, UVB és a látható fényspektrumok esetén 500 mg/kg/nap (kb. több mint 200-szorosa a szisztémás expozíciónak) dózis esetén. A montelukaszt nem volt mutagén sem az in vitro, sem az in vivo vizsgálatok során, sem tumorképző a rágcsálófajokban. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Eonic 4 mg rágótabletta: 14, 20, 28, 30, 50, 56 vagy 84 db rágótabletta OPA-Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. Eonic 5 mg rágótabletta: 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98 vagy 100 db rágótabletta OPA-Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Nincsenek különleges előírások. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A fénytől és nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Richter Gedeon Nyrt. H-1103 Budapest Gyömrői út 19-21. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-20997/01 Eonic 4 mg rágótabletta (30×) OGYI-T-20997/04 Eonic 4 mg rágótabletta (28×) OGYI-T-20997/07 Eonic 4 mg rágótabletta (14×) OGYI-T-20997/08 Eonic 4 mg rágótabletta (56×) OGYI-T-20997/09 Eonic 4 mg rágótabletta (84×) OGYI-T-20997/02 Eonic 5 mg rágótabletta (30×) OGYI-T-20997/05 Eonic 5 mg rágótabletta (28×) OGYI-T-20997/10 Eonic 5 mg rágótabletta (14×) OGYI-T-20997/11 Eonic 5 mg rágótabletta (56×) OGYI-T-20997/12 Eonic 5 mg rágótabletta (84×) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. szeptember 2. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. július 17. 10 A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2024. február 24. 13 NNGYK/GYSZ/3637/2024 NNGYK/GYSZ/3639/2024 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Állatkísérletek nem igazoltak a terhességet vagy az embrionális/magzati fejlődést károsan befolyásoló hatásokat. A terhes nőkkel montelukaszt alkalmazása mellett végzett publikált prospektív és retrospektív kohorsz vizsgálatokból rendelkezésre álló adatok nem igazoltak a gyógyszerrel összefüggő kockázatot a jelentős fejlődési rendellenességek tekintetében. A rendelkezésre álló vizsgálatoknak metodológiai korlátai vannak, ide értve a kisszámú mintát, egyes esetekben a retrospektív adatgyűjtést, és az inkonzisztens komparátor csoportok alkalmazását. Az Eonic terhesség alatt csak akkor adható, ha az egyértelműen szükséges. Szoptatás Patkányokon végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a montelukaszt kiválasztódik az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Nem ismeretes, hogy a montelukaszt vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe. Az Eonic szoptató anyáknak csak akkor adható, ha az egyértelműen szükséges. | 
