Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Concor AMLO 5 mg/5 mg tabletta: Fehér vagy csaknem fehér, szagtalan, hosszúkás, enyhén domború, 9,5 mm hosszú és 4,5 mm széles tabletta, egyik oldalán bemetszéssel, másik oldalán MS jelzéssel. A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza. Concor AMLO 5 mg/10 mg tabletta: Fehér vagy csaknem fehér, szagtalan, kerek, lapos, metszett élű, 10 mm-es tabletta, egyik oldalán bemetszéssel, másik oldalán MS jelzéssel. A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza. Concor AMLO 10 mg/5 mg tabletta: Fehér vagy csaknem fehér, szagtalan, ovális, enyhén domború, 13 mm hosszú és 7 mm széles tabletta, egyik oldalán bemetszéssel, másik oldalán MS jelzéssel. A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza. Concor AMLO 10 mg/10 mg tabletta: Fehér vagy csaknem fehér, szagtalan, kerek, enyhén domború, 10 mm-es tabletta, egyik oldalán bemetszéssel, másik oldalán MS jelzéssel. A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Concor AMLO 5 mg/5 mg tabletta: 5,0 mg bizoprolol-fumarát 5,00 mg amlodipin (bezilát formájában) tablettánként, Concor AMLO 5 mg/10 mg tabletta: 5,0 mg bizoprolol-fumarát 10,0 mg amlodipin (bezilát formájában) tablettánként, Concor AMLO 10 mg/5 mg tabletta: 10,0 mg bizoprolol-fumarát, 5,00 mg amlodipin (bezilát formájában) tablettánként, Concor AMLO 10 mg/10 mg tabletta: 10,0 mg bizoprolol-fumarát, 10,0 mg amlodipin (bezilát formájában) tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása vízmentes kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát karboximetilkeményítő-nátrium (A-típus) mikrokristályos cellulóz Javallat4.1 Terápiás javallatok A Concor AMLO tabletta hypertonia kezelésére javallott szubsztitúciós terápiaként azon betegek számára, akik megfelelően vannak beállítva a kombinációban szereplő dózisokkal megegyező hatáserősségű készítmények külön-külön történő, egyidejű adása mellett. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Concor AMLO tablettával történő kezelés olyan betegek esetében javasolt, akiknek a vérnyomása megfelelően szabályozható a javasolt fix dózisú kombinációval azonos dózisú, az egyes hatóanyagokat külön-külön tartalmazó készítmények adásával. Adagolás Adagja naponta 1 tabletta a megadott hatáserősségből. A kezelést tilos hirtelen megszakítani, mert ez az állapot átmeneti rosszabbodásához vezethet. Különösen ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegeknél tilos a kezelést hirtelen abbahagyni. Az adag fokozatos csökkentése ajánlott. Májkárosodásban szenvedő betegek Májkárosodás esetén az amlodipin kiürülése a szervezetből elhúzódhat. Az enyhe-közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél adagolási javaslat az amlodipinre vonatkozóan nincs. Az amlodipin farmakokonetikáját nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Ezért májkárosodásban szenvedő betegeknek a készítmény fokozott óvatossággal adható (lásd 4.4 pont). Súlyos májkárosodás esetén a bizoprolol napi adagja nem haladhatja meg a 10 mg-ot. Vesekárosodásban szenvedő betegek Enyhe-közepesen súlyos vesekárosodás esetén nem szükséges a dózis módosítása. Az amlodipin plazmakoncentrációjának változása nem mutat összefüggést a vesekárosodás mértékével. Az amlodipin nem dializálható (lásd 4.4 pont). Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 20 ml/perc) esetén a bizoprolol napi adagja nem haladhatja meg a 10 mg-ot. Idősek Időseknek a szokásos adagok adhatók, mindazonáltal a dózis emelésekor fokozott óvatossággal tanácsos eljárni (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Concor AMLO biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél és 18 év alatti serdülőknél nem igazolták. Vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Az alkalmazás módja A Concor AMLO tablettát reggel, étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül, szétrágás nélkül kell bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok Az amlodipinhez kapcsolódóan: * Súlyos hypotonia * Keringési elégtelenség (beleértve a cardiogen shockot) * A balkamrai kiáramlási traktus obstrukciója (pl. szignifikáns aortastenosis) * Akut myocardialis infarctust követő hemodinamikailag instabil szívelégtelenség A bizoprololhoz kapcsolódóan: * Akut szívelégtelenség, vagy a szívelégtelenség azon dekompenzált esetei, ahol iv. inotróp szer adása szükséges * Cardiogen shock * II. vagy III. fokú AV-blokk (pacemaker nélkül) * Sick sinus szindróma * Sinuatrialis blokk * Tünetekkel járó bradycardia * Tünetekkel járó hypotonia * Súlyos asthma bronchiale * Perifériás érszűkület súlyos formái és a Raynaud-szindróma súlyos formái * Kezeletlen phaeochromocytoma (lásd 4.4 pont) * Metabolikus acidózis A Concor AMLO tablettához kapcsolódóan: * Amlodipin, dihidropiridin-származékok, bizoprolol és/vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt egyéb összetevői iránti túlérzékenység Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az amlodipinhez kapcsolódóan: Hypertensiv krízisben az amlodipin biztonságossága és hatásossága nem bizonyított. Szívelégtelenségben szenvedő betegek Szívelégtelenségben szenvedő betegek kezelésekor óvatosság szükséges. Egy hosszú távú, placebokontrollos, súlyos szívelégtelenségben (NYHA III. és IV. stádium) szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban az amlodipinnel kezelt csoportban a tüdőödéma előfordulási gyakorisága nagyobb volt a placebocsoporthoz képest (lásd 5.1 pont). Kalciumcsatorna-blokkolókat, beleértve az amlodipint is, óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek pangásos szívelégtelenségük van, mivel ezek növelhetik a jövőbeni cardiovascularis eseményeket és a mortalitást. Májkárosodás Májkárosodásban az amlodipin felezési ideje meghosszabbodik, és az AUC-értékek magasabbak. Pontos adagolási javaslat nincs, ezért ezeknek a betegeknek az amlodipint fokozott körültekintéssel kell adni. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében fokozott ellenőrzésre lehet szükség. Alkalmazása idősekben Idős betegek esetén dózisemeléskor fokozott körültekintéssel kell eljárni (lásd 5.2 pont). Veseelégtelenség Vesebetegeknek a szokásos adagok adhatók. Az amlodipin plazmakoncentrációjának változása a vesekárosodás mértékével nem hozható összefüggésbe. Az amlodipin nem dializálható. A bizoprololhoz kapcsolódóan: Különösen ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegeknél a bizoprolol-kezelést - a kivételesen indokolt eseteket leszámítva - tilos hirtelen abbahagyni, mivel ez a szívbetegség átmeneti rosszabbodásához vezethet (lásd 4.2 pont). A bizoprololt különös óvatossággal kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél a magas vérnyomáshoz vagy az angina pectorishoz szívelégtelenség társul. A bizoprololt csak különös óvatossággal szabad adni a következő esetekben: * A szérumglükózszint nagy ingadozásaival kísért diabetes mellitus; a hypoglykaemia tüneteit (pl. tachycardia, szívdobogásérzés vagy verejtékezés) a kezelés elfedheti. * Szigorú koplalás/diéta. * Egyidejű deszenzibilizációs terápia. A többi béta-blokkolóhoz hasonlóan a bizoprolol is fokozhatja az allergének iránti érzékenységet és az anaphylaxiás reakciók súlyosságát. Előfordulhat, hogy az ilyenkor alkalmazott adrenalin nem minden esetben fejti ki a kívánt hatást. * I. fokú AV-blokk. * Prinzmetal-angina. Koszorúér-vasospasmus eseteit figyelték meg. Az anginás rohamok nem zárhatók ki teljesen Prinzmetal-anginában szenvedő betegeknél bizoprolol adása esetén, a magas béta1-szelektivitás ellenére sem. * Perifériás érszűkülettel járó betegség (a tünetek felerősödhetnek, különösen a terápia megkezdésekor). * Azoknak a betegeknek, akiknek psoriasisa van, vagy anamnézisükben psoriasis szerepel, béta-blokkolókat (pl. a bizoprololt) csak az előny/kockázat gondos mérlegelését követően szabad adni. * A bizoprolol-kezelés elfedheti a hyperthyreosis tüneteit. * Phaeochromocytomában bizoprolol nem adható az alfa-receptor-blokád eléréséig. * Általános anesztézia esetén a béta-adrenerg receptorok gátlása csökkenti a szívritmuszavarok és a myocardialis ischaemia előfordulásának gyakoriságát az anesztézia indukciója és az intubáció alatt, valamint a műtétet követő időszakban. Jelenleg azt javasolják, hogy a béta-blokádot a perioperatív időszakban is fenn kell tartani. Az aneszteziológusnak tudnia kell a béta-receptor-blokkoló alkalmazásáról, mivel az más szerekkel kölcsönhatásba léphet, melynek eredményeként bradyarrythmia, a reflex tachycardia gyengülése, illetve a vérveszteség kompenzálását biztosító reflexek csökkenése léphet fel. Amennyiben indokolt a béta-blokkoló-kezelést a műtét előtt felfüggeszteni, akkor erre fokozatosan kerüljön sor, és a dózismegvonás mintegy 48 órával az anesztézia előtt fejeződjön be. * Bár a kardioszelektív (béta1-szelektív) béta-blokkolók kevésbé befolyásolhatják a tüdő működését a nem-szelektív béta-blokkolókhoz képest, mégis, a többi béta-blokkolóhoz hasonlóan obstruktív légúti tüdőbetegség esetén kerülni kell az alkalmazásukat, hacsak arra nem áll fenn valamilyen kényszerítő klinikai körülmény. Ha ilyen ok fennáll, a Concor ALMO csak óvatossággal alkalmazható. Asthma bronchiale, vagy egyéb obstruktív tüdőbetegség esetében, mely tüneteket okozhat, egyidejű bronchodilatátor-kezelést kell alkalmazni. Asztmás betegekben alkalmanként előfordulhat a légúti ellenállás növekedése, ilyenkor a béta2-stimuláns szer dózisának emelése válhat szükségessé. Segédanyagokkal kapcsolatban: A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az amlodipin kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A kezelés alatt jelentkező szédülés, fejfájás, fáradtság vagy hányinger esetén a reakcióképesség romolhat. Egy ischaemiás szívbetegekben végzett vizsgálat szerint a bizoprolol alkalmazása nem befolyásolja a járművezetéshez szükséges képességeket. Mégis, tekintettel a szerre adott egyéni reakciókban tapasztalható különbségekre, a járművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre kifejtett hatása nem zárható ki. Ez leginkább a terápia kezdeti szakaszában, a kezelés megváltoztatásakor, valamint alkohol együttes fogyasztása esetén fordulhat elő. 4.9 Túladagolás Amlodipinhez kapcsolódóan: Emberben a szándékos túladagolással kapcsolatos tapasztalatok korlátozottak. Tünetek A rendelkezésre álló adatok azt sugallják, hogy nagymértékű túladagolás fokozott perifériás értágulatot, és valószínűleg reflex tachycardiát okozhat. Jelentettek kifejezett és feltehetően tartós, szisztémás hypotoniát, beleértve a végzetes kimenetelű shockot. Ritka előfordulási gyakorisággal nem kardiogén eredetű tüdőödémát jelentettek az amlodipin-túladagolás következményeként, amely késői kezdettel (24-48 órával a bevétel után) jelentkezhet, és légzéstámogatást tesz szükségessé. A perfúzió és a perctérfogat fenntartására irányuló korai újraélesztési intézkedések (beleértve a folyadéktúlterhelést) kiváltó tényezők lehetnek. Kezelés Túladagolás esetén, klinikailag jelentős hypotonia jelentkezésekor aktív cardiovascularis támogatás, a szívműködés és légzésfunkció monitorozása, az alsó végtagok magasra helyezése, a keringő folyadéktérfogat és a vizelet mennyiségének ellenőrzése szükséges. Ha alkalmazása nem kontraindikált, az értónus és a vérnyomás normalizálására vazokonstriktor adható. A kalciumcsatorna-blokkoló hatás megszüntetésére iv. kalcium-glükonát adása hasznos lehet. A gyomormosás bizonyos esetekben hasznos lehet. Egészséges önkénteseknél 10 mg amlodipin bevétele után azonnal vagy 2 órán belül adott aktív szén szignifikánsan csökkentette az amlodipin felszívódását. Az amlodipin nem dializálható, mivel nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez. Bizoprololhoz kapcsolódóan: Tünetek A béta-blokkolók túladagolásakor várható leggyakoribb tünetek a bradycardia, hypotonia, bronchospasmus, akut szívelégtelenség és hypoglykaemia. Mindezidáig csak néhány bizoprolol-túladagolási esetről tudunk hypertoniás és/vagy ischaemiás szívbetegekben: ezekben az esetekben bradycardia és/vagy hypotonia volt tapasztalható - minden esetben csak átmenetileg. Az egyéni érzékenység és válaszreakció egyszeri nagy dózisú bizoprolol bevételére igen nagy szórást mutat, a szívelégtelenségben szenvedő betegek nyilvánvalóan érzékenyebbek a bizoprolol hatásaira. Kezelés Általánosságban, túladagolás esetén, a bizoprolol-terápiát meg kell szakítani és a megfelelő szupportív és tüneti terápiát kell alkalmazni. Korlátozott mennyiségű adat alapján a bizoprolol csak elenyésző mértékben dializálható. A béta-blokkolókra jellemző várható hatások és ajánlások alapján a következő általános intézkedések tehetők, amennyiben ez klinikailag indokolt: Bradycardia: iv. atropin adása. Megfelelő hatás hiányában óvatosan izoprenalin vagy egyéb pozitív kronotróp hatású szer adható. Bizonyos körülmények között pacemaker beültetése válhat szükségessé. Hypotonia: iv. folyadékpótlást és vazopresszor hatású szereket kell alkalmazni. Glükagon iv. alkalmazása hasznos lehet. AV-blokk (II. vagy III. fokú): gondos monitorozást igényel izoprenalin-infúzió adása, vagy pacemaker beültetése mellett. Szívelégtelenség akut rosszabbodása: iv. diuretikumok, pozitív inotróp szerek, vazodilatátor hatású szerek adása szükséges. Bronchospasmus: bronchodilatátor-terápia: izoprenalin, béta2-agonisták és/vagy aminofillin adása szükséges. Hypoglykaemia: iv. glükózt kell alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az amlodipinhez kapcsolódóan: Egyéb gyógyszerek hatása az amlodipinre * CYP3A4-inhibitorok: Az amlodipin egyidejű alkalmazása erős vagy közepesen erős hatású CYP3A4-inhibitorokkal (pl. proteáz-inhibitorok, mint például indinavir, szakvinavir és ritonavir; azol-típusú gombaellenes szerek, mint például flukonazol és itrakonazol; makrolidok, mint eritromicin vagy klaritromicin; verapamil vagy diltiazem) szignifikánsan megemelheti az amlodipin-expozíciót, ami a hypotonia megnövekedett kockázatát eredményezheti. Ezen farmakodinamikai változásoknak idősek esetében van nagyobb klinikai jelentősége. Ezért ellenőrzésre és dózismódosításra lehet szükség. * CYP3A4-induktorok: Ismert CYP3A4-induktorokkal való egyidejű alkalmazás esetén megváltozhat az amlodipin plazmakoncentrációja. Emiatt monitorozni kell a vérnyomást, és meg kell fontolni a dózis módosítását az egyidejű gyógyszeralkalmazás alatt és után is, különösen erős CYP3A4- induktorok (pl. rifampicin, közönséges orbáncfű - Hypericum perforatum) használata esetén. Az amlodipin együttadása grépfrúttal vagy gréprútlével nem javasolt, mert ez néhány betegnél az amlodipin biohasznosulásának növekedédéhez vezethet, fokozott vérnyomáscsökkentő hatást eredményezve. Dantrolén (infúzió) Állatoknál hyperkalaemiával társult letális kamrafibrillációt és keringés-összeomlást figyeltek meg verapamil és dantrolén intravénás adagolása után. A hyperkalaemia kockázata miatt, malignus hyperthermiára hajlamos betegek esetében valamint a malignus hyperthermia kezelése alatt a kalciumcsatorna-blokkolók, mint pl. az amlodipin, alkalmazását kerülni kell. Az amlodipin hatása egyéb gyógyszerekre Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása hozzáadódik az egyéb antihipertenzív hatású gyógyszerkészítmények vérnyomáscsökkentő hatásához. Takrolimusz Amlodipinnel történő együttes alkalmazáskor fennáll a kockázata annak, hogy a takrolimusz vérszintje megemelkedik, de ennek az interakciónak a farmakokinetikai mechamizmusa még nem teljesen ismert. A takrolimusz toxicitásának elkerülése érdekében azoknál a betegeknél, akik a takrolimusszal történő kezeléskor amlodipint kapnak, a takrolimusz vérszintjét monitorozni kell, és ha szükséges, akkor a takrolimusz dózisát módosítani kell. Ciklosporin Ciklosporinnal és amlodipinnel nem végeztek gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat egészséges önkéntesek vagy más betegcsoportok körében, kivéve a vesetranszplantált betegeket, akiknél a ciklosporin mélyponti koncentrációjának változó növekedését (átlagosan 0-40%) figyelték meg. Amlodipin-kezelésben részesülő vesetranszplantált betegek esetében fontolóra kell venni a ciklosporinszintek monitorozását, és szükség esetén csökkenteni kell a ciklosporin dózisát. Szimvasztatin 10 mg amlodipin többszöri alkalmazása 80 mg szimvasztatin egyidejű szedése mellett 77%-kal emelte a szimvasztatin-expozíciót, összehasonlítva a szimvasztatin önmagában történő alkalmazásával. Az amlodipinnel kezelt betegek esetében a szimvasztatin napi adagját 20 mg-ra kell csökkenteni. Klinikai kölcsönhatás-vizsgálatokban az amlodipin nem befolyásolta az atorvasztatin, a digoxin vagy a warfarin farmakokinetikáját. A bizoprololhoz kapcsolódóan: Nem javasolt kombinációk: * Verapamil-típusú kalcium-antagonisták és kisebb mértékben a diltiazem-típusúak: negatív irányban befolyásolják a kontraktilitást, az AV-átvezetést és a vérnyomást. A verapamil intravénás adása béta-blokkolóval kezelt betegeknél súlyos hypotoniához és atrioventricularis blokkhoz vezethet. * Centrális hatású vérnyomáscsökkentő szerek (pl. klonidin, metildopa, moxonidin, rilmenidin): a központi hatású vérnyomáscsökkentő szerekkel való együttes alkalmazás a pulzusszám és a perctérfogat csökkenéséhez, valamint vazodilatációhoz vezethet. A szer adásának hirtelen abbahagyása a "rebound hypertonia" jelenségének a kockázatát fokozhatja. Fokozott elővigyázatossággal adható kombinációk: * Dihidropiridin-típusú kalcium-antagonisták (pl. nifedipin): együttes alkalmazásuk fokozhatja a hypotonia kockázatát. Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél nem zárható ki a kamrai pumpafunkció további romlásának a kockázata. * I. osztályba tartozó antiaritmikumok (pl. dizopiramid, kinidin, lidokain, fenitoin, flekainid, propafenon): a pitvar-kamrai vezetési időre gyakorolt hatás és a negatív inotróp hatás felerősödhet. * III. osztályba tartozó antiaritmikumok (pl. amiodaron): a pitvar-kamrai vezetési időre gyakorolt hatás felerősödhet. * Paraszimpatomimetikumok: megnyúlhat az AV átvezetési idő és így fokozódhat a bradycardia kockázata. * Béta-blokkolót tartalmazó lokális készítmények (pl. zöld hályog kezelésére adott szemcseppek) fokozhatják a bizoprolol szisztémás hatását. * Inzulin és orális antidiabetikumok: a szérumglükózszintet csökkentő hatás felerősödése. A béta-adrenerg-receptorok gátlása elfedheti a hypoglykaemia tüneteit. * Anesztetikumok: a reflex tachycardia csillapodik és a hypotensio rizikója fokozódik (további információt lásd az általános érzéstelenítésről a 4.4 pontban). * Digitálisz glikozidok: a szívfrekvencia csökkenése, az AV vezetési idő megnyúlása. * Nem-szteroid gyulladáscsökkentő készítmények (NSAID-ok): A NSAID-ok csökkenthetik a bizoprolol vérnyomáscsökkentő hatását. * Béta-szimpatomimetikumok (pl. izoprenalin, dobutamin): együttadásuk a bizoprolollal mindkét szer hatását gyengítheti. * Béta- és alfa-szimpatomimetikumok (pl. noradrenalin, adrenalin): bizoprolollal kombinálva előtérbe kerülhet ezen hatóanyagoknak az alfa-adrenoceptor közvetítette vazokonstriktor hatása, melynek következtében vérnyomás-emelkedés jöhet létre. Nem szelektív béta-blokkolók alkalmazása esetén az ilyen interakciók megjelenését valószínűbbnek tartják. * Antihipertenzív szerekkel, valamint egyéb, vérnyomáscsökkenést kiváltó szerekkel (pl. triciklusos antidepresszánsok, barbiturátok, fenotiazinok) való együttes alkalmazás növelheti a hypotonia kockázatát. Megfontolást igénylő kombinációk: * Meflokin: fokozott a bradycardia kockázata. * Monoaminooxidáz-gátlók (kivéve MAO-B-gátlók): a béta-blokkolók vérnyomáscsökkentő hatása, de emellett a hypertoniás krízis kockázata is fokozódik. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A hatóanyagok külön-külön történő alkalmazása során megfigyelt mellékhatásokat az alábbi gyakorisági kategóriákba sorolva adjuk meg: Nagyon gyakori (? 1/10) Gyakori (? 1/100 - < 1/10) Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) Ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) Nagyon ritka (< 1/10 000) Nem ismert gyakoriság (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Amlodipinhez kapcsolódóan A leggyakrabban jelentett mellékhatások a kezelés során az aluszékonyság, a szédülés, a fejfájás, a palpitáció, a kipirulás, a hasi fájdalom, a hányinger, a bokaduzzanat, az ödéma és a fáradékonyság. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka: Leukopenia, thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka: Allergiás reakciók Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon ritka: Hyperglykaemia Pszichiátriai kórképek Nem gyakori: Depresszió, hangulatváltozások (beleértve a szorongást is), insomnia Ritka: Zavartság Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Aluszékonyság, szédülés, fejfájás (különösen a kezelés kezdetén) Nem gyakori: Tremor, dysgeuisa, syncope, hypaesthesia, paraesthesia Nagyon ritka: Hypertonia, perifériás neuropathia Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori: Látászavar (beleértve a kettős látást) A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori: Tinnitus Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori: Palpitáció Nem gyakori: Arrhythmiák (beleértve: bradycardia, kamrai tachycardia és pitvarfibrilláció) Nagyon ritka: Myocardialis infarctus Érbetegségek és tünetek Gyakori: Kipirulás Nem gyakori: Hypotensio Nagyon ritka: Vasculitis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori: Dyspnoe Nem gyakori: Köhögés, rhinitis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Hasi fájdalom, hányinger, dyspepsia, bélműködési zavarok (beleértve a hasmenést és a székrekedést) Nem gyakori: Hányás, szájszárazság Nagyon ritka: Pancreatitis, gastritis, gingiva hyperplasia Máj- és epebetegségek illetve tünetek Nagyon ritka: Hepatitis, sárgaság*, májenzimszint-emelkedés* A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei Nem gyakori: Alopecia, purpura, a bőr elszíneződése, hyperhidrosis, viszketés, kiütés, exanthema, urticaria Nagyon ritka: Angiooedema, erythema multiforme, exfoliativ dermatitis, Stevens-Johnson-szindróma, Quincke ödéma, fényérzékenység Nem ismert: Toxikus epidermalis necrolysis A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori: Bokaduzzanat, izomgörcsök Nem gyakori: Arthralgia, myalgia, hátfájás Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori: Vizeletürítési zavarok, nocturia, gyakoribb vizeletürítés A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori: Impotentia, gynecomastia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: Ödéma Gyakori: Fáradtság, asthenia Nem gyakori: Mellkasi fájdalom, fájdalom, rossz közérzet Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Nem gyakori: Testtömeg-növekedés ill. -csökkenés * az esetek többségében cholestasissal Kivételes esetekben extrapiramidális szindrómáról számoltak be. Bizoprololhoz kapcsolódóan Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Ritka: Emelkedett trigliceridszint Pszichiátriai kórképek Nem gyakori: Depresszió, alvászavarok Ritka: Rémálmok, hallucinációk Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Szédülés**, fejfájás** Ritka: Syncope Szembetegségek és szemészeti tünetek Ritka: Csökkent könnytermelődés (figyelembe kell venni, amennyiben a beteg kontaktlencsét visel) Nagyon ritka: Conjunctivitis A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Ritka: Hallászavarok Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori: AV-vezetési zavarok, a már fennálló szívelégtelenség rosszabbodása, bradycardia Érbetegségek és tünetek Gyakori: Hidegérzés vagy zsibbadás a végtagokon Nem gyakori: Hypotonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori: Bronchospasmus asthma bronchialés betegeknél vagy olyan betegeknél, akiknek az anamnézisben obstruktív légúti betegség szerepel Ritka: Allergiás rhinitis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Gastrointestinalis panaszok, mint például émelygés, hányás, hasmenés, székrekedés Máj- és epebetegségek illetve tünetek Ritka: Hepatitis A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Ritka: Túlérzékenységi reakciók, mint például viszketés, kipirulás (flush), bőrkiütés Nagyon ritka Alopecia; béta-blokkolók kiválthatják vagy súlyosbíthatják a psoriasist vagy psoriasis-szerű bőrelváltozást okozhatnak. A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori: Izomgyengeség és -görcsök A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Ritka: Erectilis diszfunkció Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: Fáradtság** Nem gyakori: Asthenia (erőtlenség)** Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Ritka: Májenzimek (ALAT, ASAT) szintjének emelkedése ** leginkább a kezelés első időszakában előforduló tünetek, melyek legtöbbször enyhék, és általában 1-2 héten belül megszűnnek. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: szelektív béta-blokkolók és más vérnyomáscsökkentők ATC kód: C07F B07 Az amlodipin hatásmechanizmusa: Az amlodipin a dihidropiridinek csoportjába tartozó, a kalciumionok beáramlását gátló (ún. lassú kalciumcsatorna-blokkoló vagy kalciumion-antagonista), és gátolja a kalciumionok beáramlását a sejtmembránon keresztül a szívizomsejtekbe és az erek simaizomsejtjeibe. Az amlodipin a vérnyomáscsökkentő hatását az erek simaizomzatának direkt relaxálása révén fejti ki. Az amlodipin anginaellenes hatásának pontos mechanizmusa nem teljesen ismert, de az amlodipin a teljes ischaemiás terhelést a következő két hatása útján csökkenti: 1) Az amlodipin tágítja a perifériás arteriolákat, és ezáltal csökkenti a teljes perifériás ellenállást (afterload), amivel szemben a szív dolgozik. Mivel a szívritmus nem változik, a szív kisebb terhelése csökkenti a szívizom energiafelhasználását és oxigénigényét. 2) Az amlodipin hatásmechanizmusához valószínűleg hozzátartozik, hogy tágítja a fő koszorúereket és a coronaria-arteriolákat mind az egészséges, mind az ischaemiás területeken. Az erek dilatációja növeli a szívizomzat oxigénellátását a coronariák spasmusa esetében (Prinzmetal vagy variáns angina). Farmakodinámiás hatások: Hypertoniás betegek esetén a napi egyszeri adag klinikailag szignifikáns mértékben, 24 órán át csökkenti a vérnyomást mind fekvő, mind álló helyzetben. A hatás lassan alakul ki, ezért akut hypotonia kialakulása az amlodipin alkalmazásakor nem jellemző. Angina pectorisban az amlodipin napi egyszeri adagja növeli a teljes terhelhetőségi időt, és az anginás roham, illetve az 1 mm-es ST-depresszió felléptéig eltelt időtartamot, valamint csökkenti az anginás rohamok gyakoriságát és a nitroglicerin tabletta-szükségletet. Az amlodipin nem hozható összefüggésbe káros metabolikus hatásokkal vagy a plazmalipidek változásával, asthma bronchialéban, diabetes mellitusban és köszvényben szenvedő betegeknek is adható. A bizoprolol hatásmechanizmusa: A bizoprolol magas béta1-szelektivitással rendelkező adrenoreceptor-blokkoló, ami sem Intrinsic Szimpatomimetikus Aktivitással (ISA), sem pedig klinikailag jelentős membránstabilizáló hatással nem rendelkezik. Igen csekély aktivitást mutat a béta2-receptorokhoz mind a bronchusok, mind az erek simaizomzatában ugyanúgy, mind az anyagcserében érintett béta2-receptorokon. Mindezek eredményeként általánosan elmondható, hogy a bizoprolol esetében nem várható a légúti ellenállásra, a béta2-mediált anyagcsere-folyamatokra kifejtett hatás. Béta1-szelektivitása túlterjed a terápiás dózistartományon. A bizoprololnak nincs kifejezett negatív inotróp hatása. A bizoprolol maximális hatását a per os bevételtől számított 3-4 óra múlva éri el. Plazmaeliminációs felezési ideje 10-12 óra, ennek köszönhetően napi egyszeri adagolás mellett 24 órás hatástartammal rendelkezik. Maximális antihipertenzív hatását a bizoprolol általában 2 hét után éri el. Akut esetben adva olyan koszorúér-betegségben szenvedő betegeknek, akiknek nincs krónikus szívelégtelensége, a bizoprolol csökkenti a szívfrekvenciát és a pulzustérfogatot, ebből eredően pedig a perctérfogatot és az oxigénfogyasztást. Krónikus kezelés során a kezdetben emelkedett perifériás rezisztencia csökken. A béta-blokkolók antihipertenzív hatását többek között a plazma reninaktivitás csökkentésével magyarázzák. A kombinációs készítmény farmakodinámiás hatása Ez a kombináció a két hatóanyag egymást kiegészítő hatásmechanizmusa (a vazoszelektív kalciumcsatorna-blokkoló amlodipin a perifériás rezisztencia csökkentésével és a kardioszelektív béta-blokkoló bizoprolol a perctérfogat csökkentésével) révén lehetővé teszi a vérnyomáscsökkentő és az antianginás hatás fokozását. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Amlodipin: Felszívódás, eloszlás, plazmafehérje-kötődés: Terápiás adagok per os adását követően az amlodipin jól felszívódik, a plazma csúcskoncentrációk a bevétel után 6-12 órán belül alakulnak ki. Abszolút biohasznosulása 64-80%. Eloszlási térfogata megközelítőleg 21 l/kg. In vitro vizsgálatok szerint a keringő amlodipin 97,5%-a kötődik a plazmafehérjékhez. Az amlodipin biohasznosulása nincs összefüggésben az étkezéssel. Biotranszformáció/elimináció: A terminális plazmaeliminációs felezési idő 35-50 óra, ez megfelel a napi egyszeri alkalmazásnak. Az amlodipin a májban nagymértékben metabolizálódik inaktív metabolitokká. A változatlan forma 10%-a, az inaktív metabolitok 60%-a a vizelettel választódik ki. Májkárosodás Az amlodipin májkárosodásban szenvedő betegnél történő alkalmazásáról nagyon kevés klinikai adat áll rendelkezésre. Májelégtelenségben szenvedő betegek esetében csökken az amlodipin-clearence, ami hosszabb felezési időt, és körülbelül 40-60%-kal magasabb AUC-értéket eredményez. Idős betegek A plazma csúcskoncentráció kialakulásának ideje idős és fiatalabb személyekben hasonló. Idős betegekben az amlodipin-clearance valamelyest csökken, az AUC és az eliminációs felezési idő nő. Pangásos szívelégtelenségben az AUC és a felezési idő növekedése a vizsgált korosztálynak megfelelő volt. Bizoprolol: Felszívódás: A bizoprolol per os alkalmazását követően közel teljes mértékben (> 90%) felszívódik a gastrointestinalis rendszerből. Mivel a "first-pass" metabolizmus kisfokú, körülbelül 10%, abszolút biológiai hasznosíthatósága per os alkalmazás után körülbelül 90%. Eloszlás: Megoszlási térfogata 3,5 l/ttkg. Plazmafehérjékhez körülbelül 30%-ban kötődik. Biotranszformáció és elimináció: A bizoprolol két, egymással egyenlő mértékű eliminációt biztosító úton választódik ki a szervezetből: 50%-ban a májban inaktív metabolitokká alakul, melyeket azután a vesék választanak ki. A fennmaradó 50% a veséken keresztül változatlan formában ürül. Mivel eliminációja egyenlő arányban oszlik meg a vesék és a máj között, enyhe vagy közepesen súlyos fokú vese-, vagy májkárosodás esetén rendszerint nem szükséges a dózis módosítása. A gyógyszer teljes clearance-értéke kb. 15 l/óra. A plazmaeliminációs felezési idő 10-12 óra. A bizoprolol kinetikája lineáris, független az életkortól. Kombinációs készítmény Egy farmakokinetikai interakciós vizsgálatban nem mutattak ki kölcsönhatást a két vegyület között. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Amlodipinnel kapcsolatban: Reproduktív toxicitás Patkányokkal és egerekkel végzett reprodukciós vizsgálatok a szülés időpontjának későbbre tolódását, a vajúdás időtartamának megnyúlását és az utódok alacsonyabb túlélését mutatták, az ember számára maximálisan javasolt dózis 50-szeresét alkalmazva, mg/ttkg-ra vonatkoztatva. Fertilitás károsodása Legfeljebb 10 mg/ttkg/napi dózisú (ami a mg/m2 alapon számolt maximálisan 10 mg javasolt humán dózis 8-szorosa*) amlodipinnel kezelt patkányoknál (hímek 64 napon át, nőstények 14 napon át párzás előtt) termékenységre gyakorolt hatás nem volt. Egy másik patkányokkal végzett vizsgálatban, amiben hím patkányokat kezeltek 30 napon keresztül, mg/kg-ra vonatkoztatva az embernél alkalmazott dózisokhoz hasonló amlodipin-bezilát adagokkal, csökkent a plazma folliculusstimuláló hormon- (FSH) és tesztoszteron szintje, valamint a spermium denzitásának, az érett spermiumok számának és a Sertolli-sejtek számának csökkenését tapasztalták. Karcinogenitás, mutagenitás Patkányok és egerek 2 éves táplálékhoz adott amlodipin-kezelése 0,5, 1,25 és 2,5 mg/ttkg/nap dózisszintet biztosító számolt koncentrációnál nem mutatott karcinogenitást. A legmagasabb adag (egereknél hasonló, patkányoknál a kétszerese a mg/m2 alapon javasolt 10 mg-os maximális klinikai dózisszintnek) megközelítette az egereknél mért maximális tolerálható adagot, azonban a patkányoknál nem. Mutagenitási vizsgálatok gyógyszerrel kapcsolatos hatást sem gén-, sem kromoszómaszinten nem mutattak. * 50 kg-os testtömeget véve alapul. Bizoprolollal kapcsolatban: A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukciós toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok alapján a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. A reprodukciós toxikológiai vizsgálatok során a bizoprolol nem befolyásolta a fertilitást vagy az általános reprodukciós képességet. A többi béta-blokkolóhoz hasonlóan a bizoprolol is mutatott anyai (csökkent táplálékbevitel és a testtömegmövekedés elmaradása) és embrionális/újszülöttkori toxicitást (embryoresorptio fokozott előfordulása, csökkent születési súlyú utód, lassult fizikális fejlődés), de teratogenitást nem észleltek. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 28, 30, 56 vagy 90 tabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban, dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Merck Kft., H-1117, Budapest, Október huszonharmadika utca 6-10. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI Concor AMLO 5 mg/5 mg tabletta OGYI-T-21623/01 30× OGYI-T-21623/02 90× Concor AMLO 10 mg/5 mg tabletta OGYI-T-21623/03 30× OGYI-T-21623/04 90× Concor AMLO 5 mg/10 mg tabletta OGYI-T-21623/05 30× OGYI-T-21623/06 90× Concor AMLO 10 mg/10 mg tabletta OGYI-T-21623/07 30× OGYI-T-21623/08 90× 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. február 1. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. március 1. 10 A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. július 1. 12 OGYÉI/42709/2022 OGYÉI/42710/2022 OGYÉI/42713/2022 OGYÉI/42714/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A bizoprolol olyan farmakológiai hatásokkal rendelkezik, melyek károsan befolyásolhatják a terhességet, és/vagy a magzatot/újszülöttet. Általában elmondható, hogy a béta-adrenerg-receptorokat blokkoló szerek csökkentik a placentalis perfúziót, ami összefüggésbe hozható a foetus növekedésbeli elmaradásával, az intrauterin halálozással, a spontán abortusszal és a koraszüléssel. Nemkívánatos mellékhatások (pl. hypoglykaemia, bradycardia) előfordulhatnak a magzatban vagy az újszülöttben. Ha béta-receptor-blokkoló alkalmazása szükséges, béta1-szelektív szer választandó. Az amlodipin biztonságosságát terhes nőkben nem igazolták. Állatkísérletekben nagy dózisok esetében reprodukciós toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont). A Concor AMLO alkalmazása nem javasolt a terhesség ideje alatt, hacsak nem egyértelműen szükséges. Amennyiben Concor AMLO adása szükséges, az uteroplacentalis véráramlást és a magzat növekedését szorosan monitorozni kell. Alternatív terápia alkalmazása megfontolandó, amennyiben bármilyen - a terhességre vagy a magzatra - káros hatás jelentkezik. Az újszülött állapotát gondosan monitorozni kell. Rendszerint a születés utáni első 3 napon várható hypoglykaemia és bradycardia előfordulása. Szoptatás Nincs arra vonatkozó adat, hogy a bizoprolol kiválasztódik-e az anyatejbe. Az amlodipin kiválasztódik a humán anyatejbe. Becslések szerint a csecsemő által felvett dózis az anyai dózis 3-7%-os interkvartilis tartományában található, de legfeljebb 15%. Ennél fogva a Concor AMLO tabletta alkalmazása a szoptatás alatt nem ajánlott. Termékenység Nincsenek humán adatok a termékenységre vonatkozóan a kombinációs készítmény esetén. Néhány kalciumcsatorna-blokkolóval kezelt betegnél a spermiumok esetén reverzibilis biokémiai változásokat figyeltek meg. Az amlodipinnek a termékenységre gyakorolt lehetséges hatásáról nincs elegendő klinikai adat. Egy patkánykísérletben a hímeknél a termékenységre gyakorolt nemkívánatos hatást észleltek (lásd 5.3 pont). Állatkísérletekben a bizoprolol nem befolyásolta a termékenységet vagy az általános reprodukciós képességeket (lásd 5.3 pont). | 
