Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: HMG-CoA-reduktáz-gátlók
ATC kód: C10A A07

Hatásmechanizmus
A rozuvasztatin a HMG-CoA-reduktáz szelektív és kompetitív inhibitora; ez egy sebesség meghatározó enzim, amely a 3-hidroxi-3-metilglutaril koenzim A-t mevalonáttá, a koleszterin prekurzorává alakítja. A rozuvasztatin elsődleges hatóterülete a máj, a koleszterincsökkentés célszerve.

A rozuvasztatin növeli a máj LDL-receptorainak számát a sejtek felszínén, ezzel fokozza az LDL felvételét és katabolizmusát, és gátolja a VLDL májban történő szintézisét, így csökkenti a VLDL és LDL részecskék teljes számát.

Farmakodinámiás hatások
A rozuvasztatin csökkenti az LDL-koleszterin, az összkoleszterin és trigliceridek megemelkedett szintjét, és növeli a HDL-koleszterint. Csökkenti továbbá az ApoB, a nem-HDL-C, a VLDL-C és a VLDL-TG szintjét és növeli az ApoA-1-szintet (lásd 3. táblázat). A rozuvasztatin csökkenti még az LDL-C/HDL-C, az összkoleszterin/HDL-C, a nem-HDL-C/HDL-C és az ApoB/ApoA-1 arányt.

3. táblázat: A dózis-válasz primaer hypercholesterinaemiában (IIa. és IIb. típus) szenvedő betegeknél (korrigált átlagos százalékos változás a kiinduláshoz képest)

Dózis
N
LDL-C
Össz-C
HDL-C
TG
nem-HDL-C
ApoB
ApoA-1
Placebo
13
-7
-5
3
-3
-7
-3
0
5
17
-45
-33
13
-35
-44
-38
4
10
17
-52
-36
14
-10
-48
-42
4
20
17
-55
-40
8
-23
-51
-46
5
40
18
-63
-46
10
-28
-60
-54
0

Terápiás hatás a kezelés megkezdése után 1 héten belül jelenik meg, a maximális válasz 90%-a pedig 2 héten belül érhető el. A maximális válasz általában a 4. hétre jelenik meg, és ezt követően fennmarad.

Klinikai hatásosság és biztonságosság
A rozuvasztatin hatásos hypercholesterinaemiás felnőttekben, hypertriglyceridaemiával vagy anélkül, a rassztól, nemtől vagy kortól függetlenül, ill. speciális betegcsoportokban, mint például diabeteseseknél vagy familiaris hypercholesterinaemiában.
Összesített fázis III. adatokból bebizonyították, hogy a rozuvasztatin a legtöbb IIa. és IIb. típusú hypercholesterinaemia kezelésében (átlagos kiindulási LDL-C kb. 4,8 mmol/l) hatékonyan éri el az Európai Atherosclerosis Társaság (EAS, 1998) irányelveiben lefektetett célértékeket; a 10 mg dózissal kezelt betegek kb. 80%-a elérte az EAS által javasolt LDL-C-célértéket (< 3 mmol/l).
Egy nagy vizsgálatban 435, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiás beteg kapott rozuvasztatint 20-80 mg dózisban, terápiás választól független titrálásos rendszerben. Minden dózis előnyös hatást gyakorolt a lipid-paraméterekre és a célértékek elérésére. A napi adag 40 mg-ra titrálását követően (12 hetes kezelés), az LDL-C 53%-kal csökkent. A betegek 33%-a érte el az EAS irányelveiben meghatározott LDL-C-szintet (< 3 mmol/l).

Egy terápiás választól független titrálást alkalmazó, nyílt vizsgálatban 42, homozygota familiaris hypercholesterinaemiás betegnél értékelték a rozuvasztatin 20-40 mg dózisaira adott választ. A teljes populációban az átlagos LDL-C-csökkenés 22% volt.

Korlátozott számú beteggel végzett klinikai vizsgálatokban a rozuvasztatinról bebizonyították, hogy a trigliceridek csökkentésében további hatékonyság mutatkozik, ha fenofibráttal kombinálva adják, niacinnal együtt pedig hatékonyabban növeli a HDL-C szintjét (lásd 4.4 pont).

Egy multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban (METEOR) 984, 45-70 éves beteg vett részt, akiknél alacsony volt a coronaria-betegség kockázata (ennek definíciója: a Framingham-kockázat < 10% 10 éven át), az átlagos LDL-C-szint 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl) volt, viszont szubklinikus atherosclerosis állt fenn (amelyet a carotis intima-média vastagságával [CIMT] mutattak ki); a betegeket napi egyszeri 40 mg rozuvasztatin- vagy placebocsoportba randomizálták 2 évre. A rozuvasztatin szignifikánsan lassította a maximális CIMT progresszióját a carotis 12 pontján a placebóhoz képest: ennek mértéke -0,0145 mm/év volt [95% konfidencia intervallum: -0,0196, -0,0093; p < 0,0001]. A kiinduláshoz képest a változás -0,0014 mm/év volt (-0,12%/év (nem szignifikáns)) a rozuvasztatincsoportban, szemben a placebocsoportban észlelt +0,0131 mm/év értékkel (1,12%/év (p < 0,0001)). A CIMT csökkenése és a cardiovascularis események kockázata között közvetlen kapcsolatot eddig nem mutattak ki. A METEOR vizsgálat populációjánál alacsony volt a coronaria-betegség kockázata, így ők nem a 40 mg rozuvasztatin célpopulációját képviselik. A 40 mg-os dózist csak olyan betegeknek javasolt felírni, akiknél súlyos hypercholesterinaemia áll fenn, magas cardiovascularis kockázat mellett (lásd 4.2 pont).

A "Sztatinok alkalmazásának igazolása primer prevencióban: rozuvasztatint értékelő intervenciós vizsgálat/Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin" (JUPITER) elnevezésű vizsgálat során a rozuvasztatin főbb, atheroscleroticus eredetű cardiovascularis eseményekre gyakorolt hatását 17 802 (50 éves vagy azt meghaladó korú) férfin és (60 éves vagy azt meghaladó korú) nőn vizsgálták.

A vizsgálat résztvevőit véletlenszerűen sorolták be a naponta egyszer placebóval (n = 8901) vagy 20 mg rozuvasztatinnal kezelt csoport egyikébe (n = 8901). Az utánkövetés időtartama átlagosan 2 év volt.

Az LDL-koleszterin szintje a rozuvasztatinnal kezelt csoportban a placebocsoporthoz képest 45%-kal (p < 0,001) csökkent.

A résztvevők egyik nagy kockázatú alcsoportjával (akiknél a kezdeti Framingham kockázati pontérték > 20% volt; n = 1558) végzett post-hoc elemzés azt mutatta, hogy rozuvasztatin-kezelés mellett a placebóhoz képest szignifikánsan csökken a cardiovascularis halálozást, a stroke-ot és a myocardialis infarctust magába foglaló összetett végpont kockázata (p = 0,028). Az 1000 betegévre vonatkoztatott eseménygyakoriság esetében az abszolút kockázatcsökkenés 8,8 volt. Az összhalálozás ennél a nagy kockázatú csoportnál nem változott (p = 0,193). A kezdetben SCORE ? 5% értéket mutató, nagy kockázatú alcsoportban (összesen 9302 résztvevő bevonásával) végzett post-hoc elemzés azt mutatta, hogy rozuvasztatin-kezelés mellett a placebóhoz képest szignifikánsan csökken a cardiovascularis halálozás, a stroke és a myocardialis infarctus alapján képzett összetett végpont kockázata (p = 0,0003) (a SCORE értékét extrapolálták annak érdekében, hogy a 65 éves kor feletti résztvevők adatai is bekerülhessenek az elemzésbe). Az eseménygyakoriság tekintetében az abszolút kockázatcsökkenés 5,1/1000 betegév volt. Az összhalálozás ennél a nagy kockázatú csoportnál nem változott (p = 0,076).

A JUPITER vizsgálat során a rozuvasztatinnal kezelt alanyok 6,6%-a, a placebóval kezelt alanyok 6,2%-a hagyta abba a vizsgálati készítmény szedését mellékhatás miatt. A kezelés abbahagyásához vezető leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: myalgia (0,3% rozuvasztatin, 0,2% placebo mellett), hasi fájdalom (0,03% rozuvasztatin, 0,02% placebo mellett) és bőrkiütés (0,02% rozuvasztatin, 0,03% placebo mellett). A placebóval megegyező, vagy annál nagyobb arányban fellépő leggyakoribb mellékhatások a húgyúti fertőzés (8,7% rozuvasztatin, 8,6% placebo mellett), a nasopharyngitis (7,6% rozuvasztatin, 7,2% placebo mellett), hátfájás (7,6% rozuvasztatin, 6,9% placebo mellett) és a myalgia (7,6% rozuvasztatin, 6,6% placebo mellett) voltak.

Gyermekek és serdülők

Egy kettős vak, randomizált, multicentrikus, placebokontrollos, 12 héten át tartó vizsgálat során (n = 176, 97 fiú és 79 lány), amit egy 40 hétig tartó (n = 173, 96 fiú és 77 lány), nyílt, rozuvasztatin adagemelési fázis követett, a heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő 10 - betöltött 18 év közötti gyermekek és serdülők (Tanner-stádium II-V, a lányok esetében a menarche legalább egy éve bekövetkezett) kaptak naponta 5, 10, illetve 20 mg rozuvasztatint vagy placebót 12 héten keresztül. Ezt követően 40 héten keresztül mindannyian naponta kaptak rozuvasztatint. A vizsgálat kezdetekor a betegek körülbelül 30%-a volt 10-13 éves és sorrendben 17%, 18%, 40%, illetve 25% volt Tanner II-es, III-as, IV-es, illetve V-ös stádiumban.

Az LDL-C-csökkenés mértéke napi 5 mg, 10 mg és 20 mg rozuvasztatin mellett sorrendben 38,3%, 44,6%, illetve 50,0% volt, szemben a placebo-csoport 0,7%-ával.

A 40 hétig tartó, nyílt fázis végén, aminek során legfeljebb naponta egyszer 20 mg céldózisig emelték az adagot, a 173 betegből 70 (40,5%) érte el a 2,8 mmol/l alatti LDL-C célértéket.

Az 52 hétig tartó kezelést követően nem észleltek a növekedésre, testtömegre, BMI-re vagy nemi érésre gyakorolt hatást (lásd 4.4 pont). Ez a vizsgálat (n = 176 résztvevővel) nem volt alkalmas a ritka gyógyszer-mellékhatások összehasonlítására.

A rozuvasztatint egy kétéves, nyílt végű vizsgálatban is értékelték, melyben a készítményt a céldózisig titrálták, 198, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, 6 - betöltött 18 éves kor közötti gyermeknél és serdülőnél (88 fiú és 110 lány, Tanner-skála < II-V). A kezdő dózis minden beteg számára naponta egyszer 5 mg rozuvasztatin volt. A 6-9 év közötti korú betegeknél (n = 64) az adagot a maximális, naponta egyszer 10 mg-ra, míg a 10 - betöltött 18 év közöttieknél (n = 134) szintén a maximális, naponta egyszer 20 mg-ra titrálták.

Huszonnégy hónap rozuvasztatin-kezelés után a kiinduláshoz képest az LS (Least Squares), vagyis a legkisebb négyzetek szerinti középértékű százalékos csökkenés az LDL-C-értékben -43% volt (kiindulási érték: 236 mg/dl, 24. hónap: 133 mg/dl). A legkisebb négyzetek (LS) szerinti középértékű százalékos csökkenései a kiindulási értékhez viszonyítva az egyes korcsoportokban az LDL-C-re vonatkozóan a következők voltak: -43% (kiindulási: 234 mg/dl, 24. hónap: 124 mg/dl), -45% (kiindulási: 234 mg/dL, 24. hónap: 124 mg/dl), és -35% (kiindulási: 241 mg/dl, 24. hónap: 153 mg/dl) sorrendben a 6 - < 10, 10 - < 14 és 14 - < 18 korcsoportokban.

A rozuvasztatin 5 mg, 10 mg és 20 mg hatáserősségben a kiindulási értékekkel összevetve statisztikailag szignifikáns átlagérték változásokat idézett elő a következő, másodlagos lipid- és lipoprotein-változók esetében is: HDL-C, TC, nem-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, nem-HDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Ezen változások mindegyike a javuló lipidválasz irányába tért el és több mint 2 évig fennmaradt.

A 24 hónapig tartó kezelést követően nem észleltek a növekedésre, testtömegre, BMI-re vagy nemi érésre gyakorolt hatást (lásd 4.4 pont).

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a rozuvasztatin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől homozygota familiaris hypercholesterinaemia, primaer kevert dyslipidaemia és a cardiovascularis események prevenciója indikációkban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás: A rozuvasztatin maximális plazmakoncentrációja körülbelül 5 órával az orális alkalmazást követően alakul ki. Az abszolút biohasznosulás körülbelül 20%.

Eloszlás: A rozuvasztatint nagymértékben veszi fel a máj, amely a koleszterinszintézis és az LDL-C-clearance elsődleges helyszíne. A rozuvasztatin eloszlási térfogata körülbelül 134 l. A rozuvasztatin körülbelül 90%-a kötődik plazmafehérjékhez, főleg albuminhoz.

Biotranszformáció: A rozuvasztatin korlátozott metabolizáción megy át (körülbelül 10%). Humán hepatocytákkal végzett in vitro metabolizációs vizsgálatok arra utalnak, hogy a rozuvasztatin a citokróm P450-alapú metabolizáció gyenge szubsztrátja. Leginkább a CYP 2C9 izoenzim vett részt a folyamatban, a 2C19, a 3A4 és a 2D6 pedig kisebb mértékben. Megállapították, hogy a fő metabolitok az N-dezmetil és a lakton metabolitok voltak. Az N-dezmetil metabolit kb. 50%-kal kevésbé aktív, mint a rozuvasztatin, a lakton formát pedig klinikailag hatástalannak tekintik. A keringő HMG-CoA-reduktázt gátló aktivitás több mint 90%-áért a rozuvasztatin felel.

Elimináció: A rozuvasztatin dózis kb. 90%-a változatlan formában ürül a széklettel (ahol a felszívódott és a felszívódásra nem került hatóanyag is megtalálható), a maradék pedig a vizelettel ürül. Körülbelül 5% változatlan formában ürül a vizeletben. Az átlagos eliminációs felezési idő a plazmából kb. 19 óra. Az eliminációs felezési idő nagyobb dózisoknál nem emelkedik meg. A plazmaclearance mértani középértéke kb. 50 liter/óra (a variációs koefficiens 21,7%). Más HMG-CoA-reduktáz-gátlókhoz hasonlóan a rozuvasztatin hepaticus felvételében az OATP-C membrántranszporter vesz részt. Ez a transzporter a rozuvasztatin hepaticus eliminációjában is fontos.

Linearitás: A rozuvasztatin szisztémás expozíciója a dózissal arányosan nő. A farmakokinetikai paraméterek többszöri napi adagolás után sem változnak.

Különleges betegcsoportok:

Életkor és nem: A rozuvasztatin farmakokinetikáját felnőtteknél a kor és a nem klinikailag jelentős mértékben nem befolyásolta. A rozuvasztatin farmakokinetikája heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél, illetve serdülőknél hasonló volt a felnőtt önkénteseknél tapasztalthoz (lásd alább a "Gyermekek" alpontot).

Rassz: Farmakokinetikai vizsgálatok alapján az átlagos AUC- és Cmax-érték ázsiai (japán, kínai, filippinó, vietnámi és koreai) betegeknél a kaukázusi betegeknél mért értékek kb. 2-szerese; ázsiai indiaiknál az AUC és a Cmax emelkedése kb. 1,3-szoros. Egy populációs farmakokinetikai analízis nem talált klinikailag jelentős különbségeket a kaukázusi és fekete bőrű csoportok farmakokinetikájában.

Veseelégtelenség: Egy vizsgálatban különböző fokú vesekárosodásban szenvedő betegek vettek részt; ebben az enyhe-közepes vesebetegség nem befolyásolta a rozuvasztatin és az N-dezmetil metabolit plazmakoncentrációját. Súlyos károsodásban (ClKr < 30 ml/min) a rozuvasztatin plazmakoncentrációja 3-szor, az N-dezmetil metabolité 9-szer volt magasabb, mint egészséges önkéntesekben. A hemodialízisben részesülő betegeknél a rozuvasztatin dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációja kb. 50%-kal magasabb volt, mint egészséges önkénteseknél.

Májelégtelenség: Egy változó súlyosságú májkárosodásban szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatban nem volt bizonyíték arra, hogy a rozuvasztatin expozíciója 7-es vagy alacsonyabb Child-Pugh pontszám alatt megemelkedett volna. Annál a két betegnél azonban, ahol a Child-Pugh pontszám 8 és 9 volt, a szisztémás expozíció legalább kétszer magasabb volt, mint az alacsonyabb Child-Pugh pontszám esetén. 9 fölötti Child-Pugh pontszámmal rendelkező betegekkel nincs tapasztalat.

Genetikai polimorfizmus: A HMG-CoA reduktáz-inhibitorok, köztük a rozuvasztatin diszpozíciója az OATP1B1 és BCRP transzportfehérjékkel hozható összefüggésbe. Az SLCO1B1 (OATP1B1) és/vagy ABCG2 (BCRP) genetikai polimorfizmusban szenvedő betegeknél fennáll a fokozott rozuvasztatin-expozíció kockázata. Az egyéni SLCO1B1 c.521CC és ABCG2 c.421AA polimorfizmus az SLCO1B1 c.521TT vagy ABCG2 c.421CC genotípushoz képest nagyobb mértékű rozuvasztatin-expozícióval (AUC) társul. Ezt a specifikus genotípust nem azonosították a klinikai gyakorlatban, de az igazoltan ilyen típusú polimorfizmusban szenvedő betegeknek alacsonyabb napi rozuvasztatin dózis ajánlott.

Gyermekek: Két, (tabletta formában adott) rozuvasztatinnal végzett farmakokinetikai vizsgálat, melybe heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, 10-17 éves vagy 6-17 éves kor közötti gyermekeket vontak be (összesen 214 beteget) azt igazolta, hogy a gyermekgyógyászati betegeknél az expozíció a felnőtt betegeknél megfigyelthez hasonló, vagy kisebb mértékű. A 2 éves periódus alatt a rozuvasztatin-expozíció előre jelezhető volt a dózis és az idő függvényében.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási és karcinogenitási - vizsgálatokból származó preklinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A hERG-re gyakorolt hatásokra specifikus teszteket nem végeztek. Azok a mellékhatások, amelyeket bár klinikai kísérletek során nem észleltek, de az állatkísérletek során a humán klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szinteknél jelentkeztek, a következők voltak: Ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban a rozuvasztatin farmakológiai hatásából eredő hepaticus hisztopatológiai elváltozásokat figyeltek meg egérben, patkányban és kisebb mértékben kutyák húgyhólyagjában, de majmokban nem. Emellett majmokban és kutyákban magasabb dózisok mellett testicularis toxicitást észleltek. A reproduktív toxicitás egyértelmű volt patkányoknál, ahol az alom mérete, tömege és a kölykök túlélése alacsonyabb volt az anyára toxikus dózisok mellett, amelyeknél a szisztémás expozíció többszörösen meghaladta a terápiás expozíció mértékét.