Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Szájnyálkahártyán alkalmazott spray Tiszta, sárga, jellegzetes szagú oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóEGIS Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Hatóanyag: 0,61 g nifedipint tartalmaz tartályonként. (A szórófej egyszeri lenyomása 5 mg hatóanyagot adagol). A tartályból minimum 100 adag permetezhető ki. Ismert hatású segédanyagok 12,304 g 96%-os etanolt tartalmaz tartályonként, a szórófej egyszeri lenyomása 100,85 mg etanolt adagol. A szórófej egyszeri lenyomása 32,82 mg propilén-glikolt adagol. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Málnaaroma, etil-oleát, propilén-glikol, makrogol 400, 96%-os etanol. Javallat4.1 Terápiás javallatok * Hipertóniás sürgősségi állapotok kezelése. * Fenyegető angina pectoris roham megelőzése. Krónikus stabil angina pectorisban vagy esszenciális hypertoniában szenvedő betegeknél a gyors kioldódású nifedipin (például a Cordaflex 5 mg/dózis szájnyálkahártyán alkalmazott spray) a cardiovascularis szövődmények (pl. myocardialis infarctus) és halál kockázatának dózisfüggő növekedését okozhatja. Ennek következtében a Cordaflex 5 mg/dózis szájnyálkahártyán alkalmazott spray csak abban az esetben alkalmazható, ha nem áll rendelkezésre más megfelelő kezelés. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A nifedipin napi maximális dózisa 60 mg. Hipertóniás sürgősségi állapotok, fenyegető angina pectoris roham Egyénileg, és az állapot súlyosságának megfelelően kell meghatározni. Hipertóniás sürgősségi állapot kezelésére a kezdő dózis általában 2 adag (10 mg). A maximális egyszeri dózis 4 adag (20 mg). Amennyiben a hatás nem kielégítő; a 10 mg-os dózis egy óra múlva megismételhető. 20 mg nifedipin alkalmazása után 2 órán belül újabb adagot alkalmazni nem szabad. Anginás roham megelőzésére 1-2 adag ajánlott. (lásd 4.4 pont). A Cordaflex 5 mg/dózis szájnyálkahártyán alkalmazott spray-t nem szabad grépfrútlével együtt alkalmazni (lásd 4.5 pont). CYP3A4 enzim-inhibitorokkal vagy -indukálókkal együtt adagolva szükség lehet a nifedipin adagjának módosítására vagy akár a nifedipin adagolás felfüggesztésére (lásd 4.5 pont). A kezelés időtartama előre nem meghatározható. Gyermekek és serdülők A nifedipin biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található. Idősek (> 65 év) Idős korban megváltozik a nifedipin farmakokinetikája, ezért kisebb adagra lehet szükség. Májkárosodás A nifedipin elsősorban a májban metabolizálódik, ezért májkárosodás esetén gondos megfigyelés, illetve súlyos esetekben dóziscsökkentés is szükséges lehet. Vesekárosodás Vesebetegek esetében nem szükséges a nifedipin dózismódosítása, az alkalmazás korlátozás nélkül folyatható (lásd 5.2 pont). Alkalmazás módja Szájnyálkahártyán történő alkalmazás. Nyelést követően a függőlegesen tartott tartályból a szórófej lenyomásával kell az 1-2 adagot szájnyálkahártyára juttatni, ezalatt belélegezni sem szabad és rövid ideig a nyeléstől is tartózkodni kell. A beteg figyelmét fel kell hívni a következőkre: Az adagolópumpát minden használat előtt - a védőkupak eltávolítása után - a szelep háromszori lenyomásával fel kell tölteni (háromszor a levegőbe pumpálni, hogy a permet megjelenjen). A fúvóka eltömődhet, ennek megelőzése érdekében a szórófejet minden alkalmazás után szárazra kell törölni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával (és más dihidropiridin vegyületekkel), vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * A Cordaflex 5 mg/dózis szájnyálkahártyán alkalmazott spray nem alkalmazható kardiovaszkuláris sokk, instabil angina vagy akut myocardialis infarctus során és az azt követő 4 héten belül. * Akut anginás roham kezelésére nem alkalmas. * A Cordaflex 5 mg/dózis szájnyálkahártyán alkalmazott spray biztonságossága malignus hypertoniában alkalmazva nem bizonyított. * A Cordaflex 5 mg/dózis szájnyálkahártyán alkalmazott spray nem adható együtt rifampicinnel, mivel a rifampicin enziminduktor hatása miatt a nifedipin nem éri el a hatékony szérumszintet (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A Cordaflex 5 mg/dózis szájnyálkahártyán alkalmazott spray myocardialis infarctus másodlagos prevenciójára nem alkalmazható. Óvatosan adható kifejezetten alacsony vérnyomás (súlyos hypotonia: 90 Hgmm alatti szisztolés vérnyomás), valamint manifeszt szívelégtelenség és súlyos aorta stenosis esetében. Az azonnali hatású nifedipin fokozott vérnyomásesést és reflex tachycardiát indukálhat, és ez olyan cardiovascularis szövődmények kialakulásához vezethet, mint a myocardialis vagy cerebrovascularis ischaemia. Mint egyéb vazoaktív gyógyszerek esetében is, igen ritkán angina pectoris rohamok léphetnek fel az azonnali hatású nifedipinnel kapcsolatban (spontán jelentették), különösen a kezelés elején. A klinikai vizsgálatok eredményei azt igazolják, hogy az angina pectorisos rohamok fellépése nem gyakori. Az angina pectorisban szenvedő betegeknél az angina pectoris roham gyakorisága, tartama, illetve súlyossága fokozódhat, különösen a kezelés kezdetén. Egyes esetekben myocardialis infarctus előfordulását írták le, bár azt nem lehetett megkülönböztetni az alapbetegség természetes lefolyásától. A Cordaflex 5 mg/dózis szájnyálkahártyán alkalmazott spray nem ad védelmet a béta-blokkoló-megvonás veszélyei ellen, ha bármely béta-blokkoló leállítására kerül sor, az csak az adag fokozatos csökkentésével, 8-10 nap alatt javasolt. A Cordaflex 5 mg/dózis szájnyálkahártyán alkalmazott spray alkalmazható kombinációban béta-blokkolókkal vagy más típusú vérnyomáscsökkentőkkel, de az additív hatás következtében fellépő esetleges orthostaticus vérnyomáscsökkenésre gondolni kell. A Cordaflex 5 mg/dózis szájnyálkahártyán alkalmazott spray nem védi ki a más vérnyomáscsökkentők felfüggesztését követő rebound hatást. Hypovolaemiás állapotokban a nifedipin antihipertenzív hatása fokozódik. Vesebetegségben nem szükséges a nifedipin adagját megváltoztatni. Dialízis-kezelést követően a pulmonalis nyomás csökkenése és a hypovolaemia miatt hatása fokozódhat, ezért az adag csökkentése javasolt. Nifedipin nem alkalmazható a terhesség alatt, kivéve az olyan klinikai állapotot, amikor a terhes nő kezelése nifedipint igényel. A nifedipin-kezelést a terhes nőknél kizárólag a súlyos hipertónia hagyományos kezelésre nem reagáló eseteinél lehet alkalmazni (lásd 4.6 pont). A nifedipin nem javasolt szoptatás ideje alatt, mert beszámoltak arról, hogy kiválasztódik az anyatejbe és nem ismert, hogy a nifedipin kis mennyiségének szájon át történő felszívódása milyen hatást vált ki (lásd 4.6 pont). A vérnyomást különös gondossággal kell monitorozni, ha a nifedipint intravénásan magnézium-szulfáttal adják együtt, a vérnyomás extrém csökkenésének lehetősége miatt, ami egyaránt veszélyeztetheti az anyát és a magzatot (lásd 4.6 pont). Májműködési zavarban a betegek gondos monitorozása, súlyos esetekben pedig a dózis csökkentése válhat szükségessé. A Cordaflex 5 mg/dózis szájnyálkahártyán alkalmazott spray csak óvatosan adható szívelégtelenségben szenvedő betegeknek. Esetenként a szívelégtelenség romlását figyelték meg nifedipin alkalmazása kapcsán. Az ajánlott dózisnál nagyobb adagokat alkalmazóknál megnövekedett mortalitást és morbiditást észleltek az ischaemiás szívbetegség kezelése kapcsán, főként a myocardialis infarctuson átesettek körében. A nifedipin-kezelés során a diabéteszes betegek fokozott ellenőrzése szükséges. A nifedipin a citokróm P450 3A4 enzimrendszeren keresztül metabolizálódik. Azok a gyógyszerek, amelyekről ismert, hogy gátolják, vagy serkentik ennek az enzimrendszernek a működését, befolyásolhatják a first-pass metabolizmust, vagy a nifedipin clearance-ét (lásd 4.5 pont). A citokróm P450 3A4 enzimrendszer ismert inhibitorai ezért megemelhetik a nifedipin plazmakoncentrációját. Ezek a gyógyszerek például: * makrolid antibiotikumok, (pl. eritromicin); * HIV-proteáz-inhibitorok (pl. ritonavir); * azol-típusú gombaellenes szerek (pl. ketokonazol); * antidepresszánsok: nefadozon, fluoxetin; * kinuprisztin/dalfoprisztin; * valproinsav; * cimetidin; * ciszaprid; * diltiazem. Ezeknek a gyógyszereknek az együttes adása esetén a vérnyomást monitorozni kell, és ha szükséges, a nifedipin dózisának csökkentését mérlegelni kell (lásd 4.5 pont). Különleges betegcsoportokban történő alkalmazását lásd a 4.2. pontban. Nifedipin-kezelés ideje alatt alkoholt fogyasztani tilos! Alkoholtartalma miatt elvonókezelés alatt álló alkoholbetegeknek nem adható! Ez a készítmény etanolt (alkohol) és propilén-glikolt tartalmaz. Ez a készítmény 100,85 mg 96%-os alkoholt (etanolt) tartalmaz adagonként. A készítmény 1 adagjában található alkoholmennyiség kevesebb mint 3 ml sörnek vagy 1 ml bornak felel meg. A készítményben található kis mennyiségű alkohol semmilyen észlelhető hatást nem okoz. Ez a gyógyszer 32,82 mg propilén-glikolt tartalmaz adagonként. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az egyénenként változó reakciók károsíthatják a járművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességet (lásd 4.8 pont). Ez különösen vonatkozik a kezelés kezdetére, a gyógyszeres kezelés változtatására és az egyidejű alkoholfogyasztásra. 4.9 Túladagolás Tünetek Súlyos nifedipin-intoxikáció esetén az alábbi tüneteket észlelték: Kómáig mélyülő tudatzavar, vérnyomásesés, tachycardiás/bradycardiás szívritmuszavarok, hyperglykaemia, metabolikus acidózis, hypoxia, cardiogen shock tüdőödémával. A túladagolás kezelése Ami a kezelést illeti, a hatóanyag eliminációja és a stabil cardiovascularis állapot helyreállítása élvez prioritást. Per os bevétel esetén alapos gyomormosás javallott, szükség esetén a vékonybél irrigációjával kombinációban. Az eliminációnak, amennyire csak lehet, teljesnek kell lennie, beleértve a vékonybelet is, hogy elkerülhető legyen a hatóanyag felszívódása. A hemodialízisnek nincs értelme, mert a nifedipin nem dializálható, azonban plazmapheresis javasolható (magas plazmafehérje kötődés, viszonylag alacsony eloszlási volumen). A bradycardiás szívritmuszavarok tünetileg béta-szimpatomimetikumokkal kezelhetők, életet veszélyeztető bradycardiás szívritmuszavarok jelentkezésekor pedig ideiglenes pacemaker használat javasolható. A cardiogen shock és az artériás vasodilatatio következtében kialakult hypotonia kalciummal kezelhető (10-20 ml 10%-os kalcium-glükonát oldat lassan, iv. adagolva, és szükség esetén megismételve). Ennek eredményeképpen a szérum kalciumszintje normálérték felső határát vagy annál kissé magasabb értéket érhet el. Ha a kalcium hatására a vérnyomás nem emelkedik kellő mértékben, vazokonstriktor hatású szimpatomimetikumokat, például dopamint vagy noradrenalint kell adni. Ezeknek a gyógyszereknek az adagját a beteg válaszreakciója alapján kell meghatározni. A pótlólagos folyadékbevitelt vagy volumenpótlást a fenyegető cardialis túlterhelés miatt haemodinamikai ellenőrzés mellett, óvatosan kell végezni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A nifedipint befolyásoló gyógyszerek A nifedipin metabolizációja a bélnyálkahártyában és a májban található citokróm P450 3A4 rendszeren keresztül történik. Az ezen enzimrendszert gátló vagy serkentő szerek megváltoztathatják a nifedipin first-pass metabolizmusát (per os adagolás esetén) vagy clearance értékét is (lásd 4.4 pont). Az interakció mértékét és időtartamát figyelembe kell venni a nifedipin következő gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazásakor: Rifampicin A rifampicin jelentősen serkenti a citokróm P450 3A4 rendszert. Rifampicinnel való együttadás esetében a nifedipin biológiai hasznosulása határozottan csökken, ezáltal hatásossága gyengül. A nifedipinnek rifampicinnel való kombinálása ezért ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A citokróm P450 3A4 alábbi gyenge vagy közepes gátlóinak együttadása esetén a vérnyomás monitorozása szükséges és a nifedipin-dózis csökkentése válhat szükségessé. (Lásd. 4.2 és 4.4 pont). Makrolid antibiotikumok (pl. eritromicin) Nem végeztek interakciós vizsgálatot a nifedipin és a makrolid antibiotikumok között. Bizonyos makrolid antibiotikumokról ismert, hogy gátolják más gyógyszerek metabolizmusát a citokróm P450 3A4 rendszeren keresztül. Ezért nem zárható ki a nifedipin plazmakoncentrációjának emelkedése együttes gyógyszeralkalmazás során (lásd 4.4 pont). Az azitromicinre, bár strukturálisan a makrolid antibiotikumok osztályába sorolható, a CYP 3A4 gátlás nem vonatkozik HIV-proteáz-inhibitorok (pl. ritonavir) Nifedipin és bizonyos HIV-proteáz-inhibitorok kölcsönhatásával foglalkozó klinikai vizsgálatot még nem végeztek. Az ebbe a csoportba tartozó gyógyszerekről ismert, hogy gátolják a citokróm P450 3A4 rendszert. Emellett kimutatták, hogy a gyógyszercsoport in vitro gátolja a nifedipin citokróm P450 3A4 enzimrendszer által mediált lebomlását is. Ezért nifedipinnel együtt alkalmazva nem zárható ki, hogy a nifedipin plazmakoncentrációja jelentősen megnövekszik a lelassult first-pass mechanizmus következtében, és nem zárható ki az elimináció lelassulása sem (lásd 4.4 pont). Azol antimikotikumok (pl. ketokonazol) Nifedipin és bizonyos azol antimikotikumok kölcsönhatásával foglalkozó klinikai vizsgálatot még nem végeztek. Az ebbe a csoportba tartozó gyógyszerekről ismert, hogy a citokróm P450 3A4 rendszert gátolják. Nifedipinnel való per os együttadás során a csökkent first-pass metabolizáció miatt a nifedipin szisztémás biohasznosulásában történő jelentős emelkedés nem zárható ki (lásd 4.4 pont). Fluoxetin Nifedipin és fluoxetin kölcsönhatásával foglalkozó klinikai vizsgálatot még nem végeztek. A fluoxetinről ismert, hogy in vitro gátolja a nifedipin citokróm P450 3A4 rendszer által mediált metabolizmusát. Nifedipinnel való együttadás során nem zárható ki a nifedipin plazmakoncentrációjának emelkedése (lásd 4.4 pont). Nefazodon Nifedipin és nefazodon kölcsönhatásával foglalkozó klinikai vizsgálatot még nem végeztek. A nefazodonról ismert, hogy gátolja más gyógyszerek citokróm P450 3A4 enzim rendszeren történő lebomlását. Ezért nem zárható, hogy a nifedipin plazmakoncentrációja megemelkedik, ha a két gyógyszert együtt alkalmazzák (lásd 4.4 pont). Kinuprisztin/Dalfoprisztin Nifedipin és kinuprisztin/dalfoprisztin együttes alkalmazása a nifedipin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez vezethet (lásd 4.4 pont). Valproinsav Nifedipin és valproinsav lehetséges kölcsönhatásával foglalkozó klinikai vizsgálatot nem végeztek. Mivel a valproinsav a hasonló szerkezetű kalciumcsatorna-blokkoló nimodipin plazmakoncentrációját enzimgátlással növeli, a nifedipin plazmakoncentrációjának növekedése, ezáltal hatásának fokozódása nem zárható ki (lásd 4.4 pont). Cimetidin Mivel a cimetidin a citokróm P450 3A rendszert gátolja, ezzel a nifedipin plazmakoncentrációját növeli, és a vérnyomáscsökkentő hatást fokozhatja (lásd 4.4 pont). Diltiazem Megemelheti a nifedipin expozícióját. További vizsgálatok Ciszaprid Ciszaprid és nifedipin együttes adása a nifedipin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez vezethet. A citokróm P450 3A4 rendszert indukáló antiepileptikumok, pl. fenitoin, karbamazepin, és fenobarbitál A fenitoin serkenti a citokróm P450 3A4 rendszert. Fenitoinnal való egyidejű adagolás esetén a nifedipin biohasznosulása mérséklődik, ezáltal hatásossága csökken. A két gyógyszer együttadása esetén a nifedipinre adott klinikai választ monitorozni kell, és szükség esetén megfontolandó a nifedipin dózisának megemelése. Amennyiben a két gyógyszer együttadása miatt a nifedipin adagjának emelésére kerül sor, a fenitoin-kezelés leállítását követően a nifedipin adag csökkentésének lehetőségét meg kell fontolni. Nifedipin és karbamazepin vagy fenobarbitál lehetséges kölcsönhatásával foglalkozó klinikai vizsgálatot még nem végeztek. Mivel mindkét gyógyszer a hasonló szerkezetű kalciumcsatorna-blokkoló nimodipin plazmakoncentrációját enzimindukcióval csökkenti, a nifedipin plazmakoncentrációjának csökkenése, és ezáltal hatásosságának mérséklődése nem zárható ki. Nifedipin hatása egyéb gyógyszerekre: Vérnyomáscsökkentők A nifedipin fokozhatja az együtt adott egyéb antihipertenzív gyógyszerek vérnyomáscsökkentő hatását, pl.: * diuretikum; * béta-blokkoló; * ACE-gátlók; * AT-1 antagonisták; * egyéb kalciumantagonisták; * alfa-adrenerg-gátló szerek; * PDE5-gátlók; * alfa-metildopa. Nifedipin és béta-blokkolók együttes adásakor a beteget gondosan monitorozni kell, mivel izolált esetekben a szívelégtelenség rosszabbodását észlelték. Digoxin Nifedipin és digoxin együttes adása a digoxin csökkent clearance-éhez vezethet, ami növeli a digoxin plazmakoncentrációját. Ezért digoxin-túladagolás veszélye miatt a beteget ellenőrizni kell, és ha szükséges, a digoxin plazmakoncentráció értékének figyelembevételével a glikozid dózisát csökkenteni kell. Kinidin Nifedipin és kinidin együttadása esetén a plazmában a kinidinszint csökken, míg a nifedipin adagolás megszüntetését követően a kinidin plazmakoncentrációjának határozott növekedése volt megfigyelhető egyedi esetekben. Ezért amikor a nifedipint kiegészítésként adják vagy adagolását megszüntetik, a kinidin plazmakoncentrációt ellenőrizni kell, s szükség esetén a kinidin dózis ismételt beállítása javasolt. Néhány szerző a nifedipin emelkedett plazmakoncentrációját írta le a két gyógyszer együttes adagolásakor, míg mások a nifedipin farmakokinetikájában nem figyeltek meg változást. Ezért, amennyiben meglévő nifedipin-terápia mellé kinidint adnak, a vérnyomást körültekintően monitorozni kell. Szükség esetén a nifedipin dózisát csökkenteni kell. Takrolimusz A takrolimusz metabolizációja a citokróm P450 3A4 rendszeren keresztül történik. Publikált adatok szerint nifedipinnel való együttes adagolás esetében a takrolimusz dózisa egyedi esetekben csökkenthető. A két gyógyszer együttes adásakor a takrolimusz plazmakoncentrációt ellenőrizni kell, és szükség esetén megfontolandó a takrolimusz dózisának csökkentése. Gyógyszer-étel kölcsönhatások: Grépfrútlé A grépfrútlé gátolja a citokróm P450 3A4 rendszert. A nifedipin és a grépfrútlé együttes adása ezért a nifedipin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez vezet, a csökkent first-pass lebomlás miatt. Következésképp a vérnyomáscsökkentő hatás erősödhet. A grépfrútlé rendszeres fogyasztása után ez a hatás legalább 3 napig tarthat az utolsó adag grépfrútlé megivása után. Ezért grépfrút/grépfrútlé fogyasztását kerülni kell nifedipin-kezelés során (lásd 4.2 pont). Egyéb kölcsönhatások A nifedipin a vizelet vanil-mandulasav (VMA) spektrofotometriás értékeinek növekedését okozhatja. A VMA meghatározására használt HPLC mérés eredményére nincs hatással. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A nifedipinnel végzett placebokontrollos vizsgálatokon (klinikai vizsgálatok adatbázisa: nifedipin n=2661; placebo n=1486; állapot: 2006. február 22., és az ACTION vizsgálat: nifedipin n=3825; placebo n=3840) alapuló, CIOMS III gyakorisági kategóriák szerint csoportosított mellékhatások (ADR) az alábbiakban kerülnek felsorolásra: A gyakori mellékhatások 3% alatti gyakorisággal fordultak elő, kivéve az ödéma (9,9%) és a fejfájás (3,9%). A nifedipint tartalmazó gyógyszerekkel jelentett mellékhatások gyakoriságát az alábbi táblázat foglalja össze. Az egyes gyakorisági csoportokon belül a nemkívánatos események csökkenő súlyosság szerint kerülnek bemutatásra. A gyakorisági kategóriák a következők: gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Agranulocytosis Leukopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Allergiás reakció Allergiás oedema/ angioedema (beleértve a gége-ödémát1) Viszketés Urticaria Kiütés Anaphylaxiás/ anaphylactoid reakció Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hyperglykaemia Pszichiátriai kórképek Szorongásos reakciók Alvászavarok Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Vertigo Migrén Szédülés Tremor Par-/Dysaesthesia Hypoaesthesia Aluszékonyság Szembetegségek és szemészeti tünetek Látászavarok Szemfájdalom Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Tachycardia Palpitatio Mellkasi fájdalom (angina pectoris) Érbetegségek és tünetek Oedema (beleértve a perifériás oedema) Vasodilatatio Hypotonia Syncope Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Orrvérzés Orrdugulás Dyspnoea, Pulmonalis oedema* Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Székrekedés Gastrointestinalis és hasi fájdalom Hányinger Emésztési zavar Puffadás Szájszárazság Fogíny hyperplasia Hányás Gastro-oesophagealis sphincter elégtelenség Máj-, és epebetegségek, illetve tünetek A májenzimszintek átmeneti megemelkedése Icterus A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Erythema Toxikus epidermális nekrolízis Fényérzékenység okozta allergiás reakció Tapintható purpura A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Izomgörcsök Ízületi duzzanat Arthralgia Myalgia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Polyuria Dysuria A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Merevedési zavar Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Rosszullét Nem specifikus fájdalom Hidegrázás 1Életet veszélyeztető lehet. *Eseteket jelentettek terhességben történő tokolitikus alkalmazással összefüggésben (lásd 4.6 pont). Malignus hipertóniában és hypovolaemiában szenvedő dializált betegeknél előfordulhat a vérnyomás határozott esése, ami a vasodilatatio következménye. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szelektív kalciumcsatorna-blokkolók, főként érhatásokkal; Dihidropiridin-származékok, ATC kód: C08C A05 A nifedipin egy l,4-dihidropiridin típusú kalciumantagonista. A kalciumantagonisták a kalcium ionoknak a sejtmembrán lassú kalciumcsatornáján keresztül a sejtbe történő beáramlását csökkentik. A nifedipin elsősorban a szívizmon, a szívkoszorúér simaizomsejtjein és a perifériás rezisztenciaereken fejti ki hatását. Fő hatását az artériafal simaizomsejtjeinek relaxációja útján fejti ki mind a szívkoszorúér-keringés, mind a perifériás keringés területén. A szívben a nifedipin a szívkoszorúereket, elsősorban a nagy rugalmas ereket tágítja, még a részben beszűkült területek szabad falszegmensében is. Ezen kívül a nifedipin a szívkoszorúerekben a vascularis simaizomtónus csökkentésével megelőzi az érgörcsöt. A végeredmény a szűkület után fokozott keringés és oxigénellátás. A nifedipin ezzel párhuzamosan a perifériás rezisztencia (utóterhelés) mérséklésével az oxigénigényt is csökkenti. A nifedipin hosszú távú alkalmazásával a szívkoszorúerek további ateroscleroticus laesioinak kialakulása megelőzhető. A nifedipin az arteriolák simaizomtónusának csökkentésével a megnövekedett perifériás rezisztenciát, és következésképpen a vérnyomást is mérsékli. A nifedipin-terápia megkezdésekor átmenetileg a szívfrekvenciában, és így a perctérfogatban is, reflexes növekedés fordulhat elő. Ez a növekedés a vasodilatatio kompenzálására viszont nem elegendő. Továbbá a nifedipin a nátrium- és vízkiválasztást rövid és hosszú távú alkalmazás esetén egyaránt fokozza. A nifedipin vérnyomáscsökkentő hatása legkifejezettebben hipertóniában szenvedő betegek esetében nyilvánul meg. Gyermekek és serdülők A nifedipin és más antihipertenzív szerek (különböző készítmények és dózisok) összehasonlításáról korlátozott információ áll rendelkezésre mind az akut hypertonia, mind a hosszan fennálló hypertonia vonatkozásában. A nifedipin antihipertenzív hatása bizonyított, de a dózisra vonatkozó ajánlások, a hosszú távú biztonságosság és a cardiovascularis kimenetelre gyakorolt hatás nem megalapozott. Hiányoznak a gyermekgyógyászati gyógyszerformák. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A nifedipin felszívódása a gyomor-béltraktusból gyakorlatilag teljes. A szájnyálkahártyáról felszívódó nifedipin hatása átlagosan 2-3 perc múlva kezdődik és mintegy 4-6 órán át tart. A gyors hatóanyag-leadású tablettából a nifedipin biohasznosulása 40-70%. A first-pass effektus 40-60%. Egy darab 10 mg-os filmtabletta bevételét követően a maximális plazmakoncentráció 30-60 perc múlva alakul ki. Táplálék egyidejű fogyasztása nem csökkenti a felszívódás mértékét, csak lassítja azt. Eloszlás A hatóanyag plazmafehérjékhez (albumin) való kötődése 94-97%-os. Megoszlási felezési ideje intravénás beadás után 5-6 perc. Biotranszformáció Per os adagolás után a nifedipin a bélfalban és a májban metabolizálódik, elsődlegesen oxidatív úton. A hatóanyag metabolizmusa során 3 farmakológiailag inaktív metabolit keletkezik. Metabolitok formájában választódik ki, elsősorban a vesén keresztül vizelettel és 5-15%-ban az epével a bélbe, székletbe. Változatlan formában csak nyomokban (0,1% alatt) mutatható ki a vizeletben. Elimináció Eliminációs felezési ideje 2-4 óra. Hosszú távú, szokásos dózisban való alkalmazás során nem tapasztaltak akkumulációt. A hatóanyag átjut a placentán és bekerül az anyatejbe. A vér-agy gáton 5%-nál kisebb mennyiség jut át. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegek és egészséges önkéntesek összehasonlításakor az eliminációban lényeges különbség nem volt kimutatható. Májkárosodás Májkárosodásban az eliminációs felezési idő kifejezetten megnyúlik és a teljes clearance csökken. Súlyos esetekben dóziscsökkentésre lehet szükség (lásd 4.4 pontban). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, egyszeri és ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Reprodukciós toxicitás: A nifedipin patkányokkal, egerekkel és nyulakkal elvégzett vizsgálatok során teratogén hatásúnak mutatkozott, ujj-anomáliákat, végtag-degenerációt, farkastorok, sternalis hasadék és bordadeformitás kialakulását okozta. Az ujj-anomáliákat és végtag-deformációkat valószínűleg az uterus elégtelen keringése okozta, de ezeket olyan állatoknál is megfigyelték, amelyeket kizárólag az organogenezis időszakát követően kezeltek nifedipinnel. A nifedipin adása különböző embriotoxikus, placentotoxikus és foetotoxikus hatásokat váltott ki: fejlődésben visszamaradt magzatok (patkányok, egerek, nyulak esetében), kis placenta és alul fejlett chorionbolyhok (majmoknál), embrionális vagy foetális elhalás (patkányok, egerek, nyulak esetében), túlhordás/csökkent neonatális túlélés (patkányoknál, más fajoknál nem értékelték). Az emberre jelentett veszély nem zárható ki, de az állatoknál tapasztalt teratogén, embriotoxikus és foetotoxikus hatásokat okozó összes dózis az anyaállatra is toxikus és az ajánlott maximális human dózis többszöröse volt. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 22 g oldat belül lakkozott alumínium spray tartályba töltve, ami mechanikus pumpával és szórófejjel van ellátva és PE védőkupakkal van lezárva. 1 tartály (1×22 g) dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A fénytől és a sugárzó hőtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Egis Gyógyszergyár Zrt. 1106 Budapest Keresztúri út 30-38. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-3725/03 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1994. január 1. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. június 08. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2020. április 18. --------------- ------------------------------------------------------------ --------------- ------------------------------------------------------------ 12 OGYÉI/15940/2020 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Nifedipin nem alkalmazható a terhesség alatt kivéve, az olyan klinikai állapotot, amikor a terhes nő kezelése nifedipint igényel. A nifedipin-kezelést a terhes nőknél kizárólag a súlyos hipertónia hagyományos kezelésre nem reagáló eseteinél lehet alkalmazni (lásd 4.4 pont). Terhes nőkre vonatkozóan megfelelő és jól kontrollált klinikai vizsgálatokból származó adatok nem állnak rendelkezésre. A rendelkezésre álló információ nem elegendő a magzatra vagy az újszülöttre kifejtett mellékhatás kizárásához. Állatkísérletes vizsgálatok során a nifedipin embriotoxikus, fetotoxikus és teratogén hatását igazolták (lásd 5.3 pont). A rendelkezésre álló klinikai bizonyítékok alapján prenatális alkalmazás esetén specifikus kockázatot nem azonosítottak, habár a perinatális aszfixia, a császármetszések, valamint a koraszülés és az intrauterin növekedésbeli elmaradás számának szaporodását jelentették. Nem tisztázott, hogy ezek a megfigyelések a hipertónia, mint alapbetegség, annak kezelése vagy egy speciális gyógyszermellékhatás eredményei. Akut pulmonalis oedemát figyeltek meg kalciumcsatorna-blokkolók (mint pl. a nifedipin) tokolitikus szerként történő alkalmazása során terhesség alatt (lásd 4.8 pont), különös tekintettel az iker (kettes vagy többes) terhességekben, intravénás alkalmazás során és/vagy béta2-agonistákkal történő együttes alkalmazás során. Szoptatás A nifedipin nem javasolt szoptatás ideje alatt. A nifedipin kiválasztódik az anyatejbe. Az anyatej nifedipin koncentrációja csaknem azonos az anya szérumkoncentrációjával. Az azonnali hatóanyag-leadású gyógyszerformák esetében javasolt a gyógyszer bevételét követően 3-4 órában felfüggeszteni a szoptatást vagy az ekkor lefejt anyatejet nem javasolt a gyermeknek adni, a csecsemőt érő nifedipin-expozíció csökkentése érdekében (lásd 4.4 pont). Termékenység In vitro megtermékenyítés során egyedi esetekben a kalciumantagonisták, mint pl. a nifedipin alkalmazása az ondósejtek fejrészében visszafordítható biokémiai változásokkal járt együtt, amelyek elégtelen spermafunkciót okozhatnak. Azoknál a férfiaknál, akik in vitro megtermékenyítéskor ismételten sem képesek gyermeket nemzeni, és akiknél ez semmilyen más okkal nem magyarázható, a lehetséges okok között a kalciumantagonistákra, mint pl. a nifedipinre is gondolni kell. | 
