Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció Tiszta, színtelen, steril vizes oldat, pH-értéke 3,7-5,1. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóEssential Pharma (M) Ltd. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 25 mg klomipramin-hidrokloridot tartalmaz 2 ml-es ampullánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása glicerin (E 422) injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok * Különböző etiológiájú és tünetekkel járó depressziós állapotok és zavarok, illetve depressziós epizódok kezelése. * Kényszeres zavarok. * Fóbiák. * Narcolepsiát kísérő cataplexia. * Krónikus fájdalom zavar. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek Az Anafranil-terápia megkezdése előtt a hypokalaemiát kezelni kell (lásd 4.4 pont). Az adagolást és az alkalmazást egyénileg kell megállapítani. Az optimális hatás elérését a lehető legkisebb adaggal kell megkísérelni, az adagot óvatosan emelve. A válaszreakció kialakulása után a relapszus elkerülése érdekében az optimális adagban fenntartó kezelést kell folytatni. Azoknak a betegeknek, akiknek az anamnézisében visszatérő depresszió szerepel, hosszabb ideig tartó fenntartó kezelésre van szükségük. A fenntartó kezelés időtartamát és a további kezelés szükségességét rendszeres időközönként felül kell vizsgálni. Óvintézkedésként ajánlott az Anafranil javasolt adagjainak pontos betartása, hogy elkerüljük az esetlegesen előforduló szerotoninerg toxicitást, és a QTc-prolongációt. Minden dózisemelést fokozott elővigyázatossággal kell végezni, ha egyidejűleg egyéb szerotoninerg szert, vagy a QT-intervallumot prolongáló készítményt is alkalmaznak (lásd 4.4 és 4.5 pont). Az Anafranil-kezelés hirtelen abbahagyását a megvonási tünetek lehetősége miatt kerülni kell. Ezért az adagolást a hosszú ideig tartó, rendszeres alkalmazást követően fokozatosan kell leállítani, és a beteget az Anafranil-kezelés abbahagyása után gondosan monitorozni kell. Intramuscularis injekció A kezelést intramuscularisan adott 25-50 mg-mal kell kezdeni, majd az adag növelése naponta 25 mg-mal történhet, amíg a beteg el nem éri a napi 100-150 mg-ot. Intravénás infúzió A kezelést napi egyszer intravénásan adott 50-75 mg-mal kell kezdeni. Gyermekek és serdülők Az Anafranil alkalmazása gyermekkorban és serdülőkorban nem ajánlott. Idősek (65 évesek és idősebbek) Az időskorú betegek általában erősebb válaszreakciót adnak az Anafranil-ra, mint a középkorúak, és az Anafranil-t óvatosan kell alkalmazni az idős korú betegeknél, és a dózist óvatosan kell emelni. Vesekárosodás Az Anafranil-t a beszűkült veseműködésű betegeknek óvatosan kell adni (lásd 4.4 pont). Májkárosodás Az Anafranil-t a beszűkült májműködésű betegeknek óvatosan kell adni (lásd 4.4 pont). Az alkalmazás módja Intramuscularis injekció Ha a beteg állapotában egyszer javulás áll be, akkor az intramuscularis injekciók számát fokozatosan csökkenteni kell, miközben a beteget per os fenntartó kezelésre kell átállítani. Intravénás infúzió * Az ampullák tartalmát 250-500 ml izotóniás só- vagy glükózoldattal fel kell oldani és alaposan összekeverni, és 1,5-3 óra alatt intravénásan infundálni. Az infúziós kezelés ideje alatt a betegeknél gondosan figyelni kell a mellékhatásokat. Különösen figyelni kell a vérnyomásra, mivel orthostaticus hypotonia alakulhat ki. Ha egyszer határozott javulás észlelhető, akkor az infúziós kezelést még 3-5 napig kell tovább adni. A válaszreakció fenntartása érdekében ezután a gyógyszert per os kell tovább adni. Két 25 mg-os tabletta általában egy 25 mg-os ampullával egyenértékű. Az infúziós kezelésről a per os fenntartó kezelésre fokozatosan át lehet térni úgy is, hogy először intramuscularis injekcióra váltanak. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy más dibenzazepin csoportba tartozó triciklusos antidepresszánsokkal vagy a gyógyszer 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * MAO-gátlókkal egyidejűleg, ill. MAO-gátlókkal való kezelés előtt vagy után az Anafranil-t 14 napig nem szabad adni (lásd 4.5 pont). Szelektív, reverzibilis MAO-A gátlókkal, pl. moklobemiddel történő együttadása szintén ellenjavallt. * A közelmúltban lezajlott myocardialis infarctus. * Veleszületett kórosan megnyúlt QT-idő. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Anafilaxiás sokk Izolált esetekben anafilaxiás shockot jelentettek. Óvatosság szükséges az Anafranil intravénás beadása esetében. Öngyilkossági gondolatok/öngyilkos magatartás Depresszió esetén fokozott az öngyilkossági gondolatok, az önkárosító magatartás és az öngyilkosság (öngyilkossággal kapcsolatos események) megjelenésének veszélye. A kockázat mindaddig fennáll, amíg jelentős remisszió nem következik be. Mivel előfordulhat, hogy a kezelés első néhány hete alatt, vagy még később sem történik javulás, a betegeket állapotuk javulásáig szoros ellenőrzés alatt kell tartani. Általános klinikai tapasztalat, hogy az öngyilkosság veszélye a gyógyulás korai szakaszában fokozódhat. Más olyan pszichiátriai állapotok is összefüggésbe hozhatók az öngyilkossággal kapcsolatos események megnövekedett kockázatával, melyek kezelésére az Anafranil szintén alkalmazható. Ráadásul, ezek az állapotok major depresszióval is együtt járhatnak. Ezért az egyéb pszichiátriai kórképekkel kezelt betegek esetén ugyanazokra az elővigyázatossági intézkedésekre van szükség, mint a major depresszióval kezelt betegeknél. Azok a betegek, akiknek kórelőzményében öngyilkossággal kapcsolatos események szerepelnek, vagy akiket jelentős mértékben foglalkoztatnak öngyilkossági gondolatok a terápia megkezdése előtt, az öngyilkossági gondolatok és kísérletek fokozott kockázatának vannak kitéve, ezért a kezelés alatt gondos megfigyelést igényelnek. A pszichiátriai betegségben szenvedő felnőttek bevonásával végzett, antidepresszánsokat vizsgáló, placebokontrollos klinikai vizsgálatok metaanalízise kimutatta, hogy a 25 évnél fiatalabb betegekben (gyermekek, serdülők és fiatal felnőttek) az öngyilkos magatartás kockázata az antidepresszánst szedőkben fokozottabb, mint a placebót szedőkben. A betegeket, különösen a magas kockázati csoportba tartozókat a gyógyszeres kezelés során gondos felügyelet alatt kell tartani, főként a terápia kezdetén, és a dózismódosításokat követően. A betegeket (és gondviselőiket) figyelmeztetni kell arra, hogy figyeljék a klinikai rosszabbodás, az öngyilkos magatartás vagy öngyilkossági gondolatok, vagy szokatlan magatartásbeli változások bármilyen megjelenését, és ha a felsorolt tünetek valamelyikét észlelik, sürgősen forduljanak orvoshoz. Azon betegekben akiknél megfigyelhetőek a fenti tünetek, megfontolandó a terápiás terv módosítása (beleértve a gyógyszer szedésének abbahagyását), különösen, ha ezen változások súlyosak, hirtelen jelentkeznek, vagy előzőleg nem szerepeltek a beteg aktuális tüneti között (lásd még a Kezelés megszakítása, a 4.4. pontban). Az Anafranil-lal kezelt betegek között alacsonyabb a halálos kimenetelű öngyilkossági kísérletek aránya, mint egyéb triciklusos antidepresszánsokkal kezelt betegek esetében. Egyéb pszichiátriai hatások Pánikbetegségben az Anafranil a kezelés kezdetén kifejezettebb szorongást válthat ki (lásd 4.2 pont). Ez a paradox hatás az első néhány napban a legkifejezettebb, majd 2 héten belül megszűnik. Triciklusos antidepresszánsokkal kezelt schizophren betegekben esetenként a pszichózis aktiválódását észlelték. Triciklusos antidepresszánsokkal kezelt ciklikus affektív betegek esetében a depressziós fázisban hipomániás vagy mániás epizódok jelentkezhetnek. Ilyen esetekben az Anafranil adagját csökkenteni kell, esetleg a kezelést abba kell hagyni és antipszichotikumokat kell adni. Az epizódok megszűnése után szükség esetén az Anafranil-kezelés ismét megkísérelhető kis adag alkalmazásával. Arra hajlamos betegekben a triciklusos antidepresszánsok farmakogén (deliráló) pszichózist okozhatnak, főleg éjjel. A kezelés abbahagyása után néhány nappal a tünetek megszűnnek. Kardiovaszkuláris betegségek Az Anafranil csak fokozott óvatossággal alkalmazható kardiovaszkuláris betegség esetén, különösen akkor, ha kardiovaszkuláris elégtelenség, ingerületvezetési zavarok (pl. atrioventricularis blokk I-III.) vagy arrhythmia áll fenn. Ilyen esetekben javasolt a szívműködés és az EKG rendszeres ellenőrzése. A terápiás dózist meghaladó klomipramin adagok vagy a terápiás szint feletti plazmakoncentráció fokozhatja a QTc-megnyúlás és különösen a torsades de pointes rizikóját, amint az a szelektív szerotonin reuptake-gátlókkal (SSRI) vagy a szerotonin és noradrenalin reuptake-gátlókkal (SNRI) való együttadás esetében előfordul. Ezért kerülni kell azon gyógyszerek egyidejű alkalmazását, amelyek a klomipramin felhalmozódását okozhatják. Ugyanígy kerülendő azon gyógyszerek alkalmazása is, amelyek a QTc-megnyúlását okozhatják (lásd 4.2 és 4.5 pont). Igazolták, hogy a hypokalaemia kockázati tényezője a QTc-megnyúlásnak és a torsades de pointes-nak. Emiatt a hypokalaemiát az Anafranil-terápia megkezdése előtt kezelni kell és az Anafranil-t óvatosan kell alkalmazni az SSRI, SNRI gyógyszerekkel vagy a diuretikumokkal kombinációban (lásd 4.2 és 4.5 pont). Az Anafranil-kezelés megkezdése előtt ajánlott a vérnyomást ellenőrizni, mert ortostaticus hypotonia vagy labilis keringés esetén vérnyomásesés következhet be. Szerotonin szindróma A szerotoninerg toxicitás veszélye miatt egyéb szerotoninerg szer együttes alkalmazása esetén ajánlott a javasolt adagok betartása és óvatosság az adagemeléskor. Szerotonin szindróma - tünetei a hyperpyrexia, myoclonus, nyugtalanság, görcsrohamok, delírium és kóma - fordulhat elő, ha a klomipramint szerotoninerg gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, amilyenek az SSRI-k, SNRI-k, a triciklusos antidepresszánsok és a lítium (lásd 4.2. és 4.5. pont). Ami a fluoxetint illeti, két-három hetes kimosódási időszak hagyása javasolt a fluoxetin terápia előtt, illetve után is. Konvulziók A triciklusos antidepresszánsok csökkentik a görcsküszöböt, így az Anafranil is fokozott óvatossággal adható epilepsziás betegeknek vagy olyan körülmények között, amikor a görcskészség fokozott, így pl. különböző eredetű agyi sérülések, neuroleptikumok egyidejű alkalmazása, alkohol vagy görcsgátló gyógyszerek (pl. benzodiazepinek) megvonása esetén. A görcs előfordulása függ az alkalmazott dózistól, ezért az ajánlott napi adagot nem szabad túllépni. A szerkezetileg rokon triciklusos antidepresszánsokhoz hasonlóan az Anafranil is csak igen gondos felügyelet mellett alkalmazható elektrokonvulzív terápiával együtt. Antikolinerg hatás Antikolinerg tulajdonságai miatt az Anafranil csak fokozott óvatossággal adható olyan betegeknek, akik anamnézisében emelkedett intraocularis nyomás, szűkzugú glaucoma vagy vizeletretenció (pl. prosztatabetegség) szerepel. A triciklusos antidepresszánsok antikolinerg hatása miatt csökken a könnyelválasztás és fokozódik a mucoid szekréció, ami a kontaktlencsét viselő betegek cornea epitheliumát károsíthatja. Különleges betegcsoportok A triciklusos antidepresszánsok csak fokozott óvatossággal adhatók súlyos májbetegség vagy mellékvesevelő tumor (pl. pheochromocytoma, neuroblastoma) esetén, mert ezekben a betegekben hypertoniás krízist válthatnak ki. Hyperthyroid vagy thyroid hormonkezelésben részesülő betegek esetén a lehetséges kardiális toxicitás miatt fokozott óvatosság szükséges. Máj- és vesebetegség esetén a májenzim-szinteket és a vesefunkciót rendszeresen ellenőrizni kell. Krónikus székrekedés esetén fokozott figyelem szükséges, mert a triciklusos antidepresszánsok paralitikus ileust okozhatnak, elsősorban idős és ágyhoz kötött betegek esetében. Időskorú betegeknél a triciklusos antidepresszánsok farmakogenikus (delíriummal járó) pszichózisokat provokálhatnak, különösen éjjel. Ezek a gyógyszer elvonása után néhány napon belül elmúlnak. Időskorú betegeknél a szívműködés és az EKG monitorozása javasolt. Triciklusos antidepresszánsokkal tartósan kezelt betegekben fokozott fogszuvasodással kell számolni, ezért rendszeres fogorvosi ellenőrzés szükséges. Gyerekek és fiatalkorúak növekedésére, érésére, kognitív és viselkedési fejlődésére vonatkozóan hosszú távú adatok nem állnak rendelkezésre. Fehérvérsejtszám Bár a fehérvérsejtszám változását csak igen ritkán észlelték Anafranil-lal kezelt betegekben, ajánlott a vérképet rendszeresen ellenőrizni és főleg a kezelés első néhány hónapjában, ill. tartós kezelés esetén fokozottan figyelni az olyan tünetekre, mint a láz és a torokfájás. Anesztézia Általános vagy helyi érzéstelenítés esetén az aneszteziológust tájékoztatni kell arról, hogy a beteg Anafranil-t szed (lásd 4.5 pont). A kezelés megszakítása A hirtelen megvonást a lehetséges mellékhatások miatt el kell kerülni. Ha a kezelés abbahagyásáról döntés születik, a gyógyszerelést fokozatosan, amilyen gyorsan lehet csökkenteni kell annak figyelembevételével, hogy a hirtelen megvonás bizonyos tüneteket okozhat (lásd 4.8 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Azokat a betegeket, akiknél Anafranil-t alkalmaznak, figyelmeztetni kell, hogy homályos látást és egyéb, idegrendszeri és pszichés zavarokat, például kóros álmosságot, figyelemzavart, confusiót, dezorientációt, a depresszió súlyosbodását, delíriumot, stb. észleltek (lásd 4.8 pont). Az ilyen hatások esetén a betegek nem vezethetnek gépjárművet, nem kezelhetnek gépeket, és nem csinálhatnak semmi olyant, ami éberséget követel. A betegeket arra is figyelmeztetni kell, hogy az alkohol, illetve egyéb gyógyszerek fokozhatják ezeket a mellékhatásokat (lásd 4.5 pont). 4.9 Túladagolás Túladagolásról injekció formájában nem számoltak be. Az alábbi információk a per os gyógyszerformákkal megfigyelt túladagolás esetekből származnak. Az Anafranil túladagolás tünetei hasonlóak a többi triciklusos antidepresszáns esetében leírtakhoz. A fő tünetek a szívrendellenességek és neurológiai zavarok. Gyermekek esetében bármely lenyelt mennyiséget súlyos, potenciálisan fatális esetnek kell tekinteni. A túladagolás tünetei Általában a bevétel után 4 órán belül jelentkeznek, de 24 óra múlva válnak a legsúlyosabbá. A késleltetett felszívódás (antikolinerg hatás), hosszú felezési idő és az enterohepatikus recirkuláció miatt a betegek 4-6 napig veszélyben vannak. Az alábbi jelek és tünetek megjelenésére lehet számítani: Központi idegrendszeri tünetek Somnolentia, stupor, kóma, ataxia, nyugtalanság, agitáció, fokozott reflexek, izomrigiditás, choreoathetosis, görcsök. Ezen kívül a szerotonin szindrómának megfelelő tünetek (pl. hyperpyrexia, myoclonus, delírium és kóma) figyelhetők meg. Szív-, és érrendszeri tünetek Hypotonia, tachycardia, arrhythmia, QTc-megnyúlás és ritmuszavarok a torsades de pointes-t beleértve, átvezetési zavarok, shock, szívelégtelenség, igen ritkán szívmegállás. Légzésdepresszió, cyanosis, hányás, láz, mydriasis, verítékezés és oliguria, ill. anuria is előfordulhat. A túladagolás kezelése Specifikus antidotuma nincs. A kezelés tüneti és szupportív. Túladagolás gyanúja esetén, főleg gyermekek esetében a beteget kórházba kell szállítani és legalább 72 órán keresztül szoros megfigyelés alatt kell tartani. Gyomormosást kell alkalmazni, ill. az eszméletén lévő beteget, amilyen hamar csak lehet, meg kell hánytatni. Eszméletlen beteg esetében a légutakat a gyomorszonda bevezetése előtt mandzsettás endotrachealis tubussal biztosítani kell, hánytatás nem alkalmazható. A gyomor kiürítése még 12 vagy több órával a túladagolás után is javasolt, mert a gyógyszer antikolinerg hatása a gyomorürülést késleltetheti. Aktív szénnel a gyógyszer felszívódásának mértéke csökkenthető. Fizosztigmin nem alkalmazható, mert súlyos bradycardiát, asystoliát és görcsöket okozhat. A klomipramin alacsony plazmaszintje miatt a hemodialízis vagy peritonealis dialízis hatástalan. 5. FARMAKOLOGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: psychoanalepticumok, nem szelektív monoamin reuptake-gátlók, ATC kód: N06A A04 Hatásmechanizmus Az Anafranil terápiás hatása feltevések szerint a szinaptikus résbe áramlott noradrenalin (NA) és szerotonin ( Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Ellenjavallathoz vezető kölcsönhatások MAO-gátlók Ha az Anafranil adására MAO-gátlóval való kezelést követően kerül sor, ez csak legalább két hetes időszak elteltével történhet, mert egyébként súlyos kölcsönhatások (pl. hypertensiv krízis, magas láz, valamint a szerotonin szindrómának megfelelő tünetek, pl. myoclonus, agitációs convulsiók, delírium és kóma) alakulhatnak ki. Ugyanilyen óvatosan kell eljárni, ha korábbi Anafranil-kezelés után egy MAO-gátló kerül alkalmazásra. Mindkét esetben az Anafranil vagy a MAO-gátló kezelést alacsony adaggal kell kezdeni, és az adagot fokozatosan kell emelni az esetleges kölcsönhatás monitorozásával (lásd 4.3 pont). Az Anafranil a reverzibilis MAO-A gátlóval (pl. moklobemid) való kezelés abbahagyása után 24 órával már adható, azonban Anafranil-kezelés után itt is be kell tartani a két hetes várakozási időt, ha a kezelést MAO-A gátlóval folytatják. A MAO-gátlók, melyek nagyhatású CYP2D6 gátlók is mint például a moklobemid, in vivo együttadása klomipraminal ellenjavallt (lásd 4.3 pont) Kölcsönhatások, melyek miatt az egyidejű alkalmazás nem ajánlott Antiaritmiás szerek Az antiaritmiás szerek (mint a kinidin és a propafenon), amelyek nagyhatású CYP2D6 gátlók, nem használhatók triciklusos antidepresszánsokkal kombinálva. Diuretikumok A diuretikumok alkalmazása hypokalaemiához vezethet, ami fokozza a QTc-megnyúlás és a torsades de pointes rizikóját, ezért a fennálló hypokalaemiát az Anafranil szedésének megkezdése előtt kezelni kell (lásd 4.2 és 4.4 pont). Szelektív szerotonin reuptake-gátlók (SSRI) Az SSRI-k, amelyek gátolják a CYP2D6-ot, mint a fluoxetint, paroxetint, vagy szertralint; és a többit, így a CYP1A2-t és a CYP2C19-et (pl. fluvoxamin), szintén megemelhetik a klomipramin plazmakoncentrációját, ami mellékhatásokkal járhat. Fluvoxamin egyidejű alkalmazásakor a klomipramin dinamikus egyensúlyi (steady-state) szintje mintegy a négyszeresére emelkedett (az N-demetil-klomipraminé kb. a felére csökkent), lásd 4.2 és 4.4 pont. SSRI-kel történő együtt adás esetén additív hatást fejthetnek ki a szerotoninerg rendszeren (lásd Szerotoninerg szerek). Szerotoninerg szerek Szerotonin szindróma fordulhat elő, ha a klomipramint szerotoninerg gyógyszerekkel alkalmazzák együtt, amilyenek a szelektív szerotonin reuptake-gátlók (SSRI), a szerotonin és noradrenalin reuptake-gátlók (SNRI), a triciklusos antidepresszánsok vagy a lítium (lásd 4.2 és 4.4 pont). A fluoxetint illetően két-három hetes kimosódási időszak hagyása javasolt a fluoxetin terápia előtt és után is. Kölcsönhatások, melyek az Anafranil hatásának növekedését okozzák A CYP2D6 gátlók egyidejű alkalmazása mindkét aktív összetevő koncentrációjának az emelkedéséhez vezethet, akár a kb. háromszorosáig, a debrizokvin/spartein extenzív metabolizáló fenotípusú betegek esetében, gyenge metabolizáló fenotípusúvá alakítva át őket. A CYP1A2, CYP2C19 és CYP3A4 gátlók egyidejű alkalmazása várhatóan megemeli a klomipramin és csökkenti az N-demetil-klomipramin koncentrációt, így ez nem szükségképpen érinti a farmakológia egészét. Terbinafin Az Anafranil orális gombaellenes terbinafinnel való együttadása, mely erős CYP2D6 inhibítor, a klomipramin és metabolitja az N-demetil-klomipramin megnövekedett expozícióját és felhalmozódását eredményezheti. Ezért terbinafinnel történő együttadás esetén az Anafranil dózismódosítása szükséges lehet. Cimetidin A 2-es típusú hisztamin (H2) receptor antagonista cimetidinnel (amely több P450 enzim, így a CYP2D6 és CYP3A4 gátlója) együtt történő alkalmazás megemelheti a triciklusos antidepresszánsok plazmaszintjét, ezért csökkenteni kell azok adagját. Orális fogamzásgátlók Az orális fogamzásgátlók (naponta 15 vagy 30 mikrogramm etinil-ösztradiol) és az Anafranil (naponta 25 mg) tartós alkalmazásakor nem írtak le kölcsönhatásokat. Nem ismert, hogy az ösztrogének gátolnák a klomipramin átalakításának fő enzimjét, a CYP2D6-ot, ezért kölcsönhatás nem várható. Noha az ösztrogén nagy adagjai (naponta 50 mikrogramm) és a triciklusos antidepresszáns imipramin között néhány esetben fokozott mellékhatásokat és terápiás hatást figyeltek meg, ezen esetek relevanciája nem egyértelműen vonatkozik a klomipraminra és a kisebb ösztrogén adagokra. A nagy adag (50 mikrogramm) ösztrogént szedő betegek esetében a triciklusos antidepresszánsok terápiás hatásának ellenőrzése, és szükség szerint dózismódosítás javasolt. Antipszichotikumok Az antipszichotikumok (pl. fenotiazinok) egyidejű alkalmazásakor megemelkedhet a triciklusos antidepresszánsok plazmaszintje, emiatt csökken a görcsküszöb és görcsrohamok alakulhatnak ki. A tioridazinnal való kombináció súlyos szívritmuszavart válthat ki. Metilfenidát A metilfenidát szintén megemelheti a triciklusos antidepresszánsok plazmaszintjét azzal, hogy gátolhatja a metabolizmusukat, és szükség lehet a triciklusos antidepresszánsok adagjának a csökkentésére. Valproát A valproát és a klomipramin egyidejű alkalmazása gátolhatja a CYP2C9 és/vagy UGT enzimeket, ami a klomipramin és a dezmetilklomipramin szérumszintjének növekedését eredményezi. Kölcsönhatások, melyek az Anafranil hatásának csökkenését okozzák Rifampicin A rifampicin (CYP3A és CYP2C indukáló) csökkentheti a klomipramin koncentrációját, mivel azoknak a gyógyszereknek az együttes alkalmazása, amelyek a citokróm P450 enzimek, különösen a CYP3A4, CYP2C19, és/vagy CYP1A2 ismert indukálói, felgyorsíthatja az Anafranil metabolizmusát, és ez által csökkentheti a hatását. Atikonvulzánsok Az antikonvulzánsok(CYP3A és CYP2C indukáló), mint pl. barbiturátok, karbamazepin, fenobarbitál és fenitoin csökkenthetik a klomipramin koncentrációját, mivel azoknak a gyógyszereknek az együttes alkalmazása, amelyek a citokróm P450 enzimek, különösen a CYP3A4, CYP2C19, és/vagy CYP1A2 ismert indukálói, felgyorsíthatja az Anafranil metabolizmusát, és ezáltal csökkentheti a hatását. Cigarettafüst A CYP1A2 ismert indukálói (pl. a nikotin, illetve a cigarettafüst egyéb összetevői) csökkentik a triciklusos szerek plazmaszintjét. Dohányosok esetében a klomipramin steady-state plazmaszintje a nemdohányzókéhoz képest a felére csökken (az N-demetil-klomipramin nem változik). Kölcsönhatás egyéb gyógyszerekkel Antikolinerg szerek A triciklusos antidepresszánsok fokozhatják ezen gyógyszerek (pl. fenotiazin, antiparkinson szerek, antihisztaminok, atropin, biperiden) szemre, központi idegrendszerre, béltraktusra vagy húgyhólyagra gyakorolt hatását. Antiadrenerg szerek Az Anafranil csökkentheti vagy megszüntetheti az adrenerg neuron blokkolók (pl. guanetidin, betanidin, rezerpin, klonidin és alfa-metildopa) vérnyomáscsökkentő hatását. (Szükség esetén egyéb antihipertenzívumot kell alkalmazni, pl. értágítókat vagy béta-blokkolókat.) Központi idegrendszeri depresszívumok A triciklusos antidepresszánsok fokozhatják az alkohol és egyéb centrális depresszívumok (pl. barbiturátok, benzodiazepinek vagy általános anesztetikumok) hatását. Szimpatomimetikumok Az Anafranil potenciálhatja az adrenalin, a noradrenalin, az izoprenalin, az efedrin és a fenilefrin (pl. helyi érzéstelenítők) szívre és érrendszerre kifejtett hatásait. Véralvadásgátlók Egyes triciklusos antidepresszánsok felerősíthetik a kumarin típusú gyógyszerek, pl. warfarin, véralvadásgátló hatását. Ez a metabolizmusuk (CYP2C9) gátlása révén következhet be. Nincsenek arra utaló bizonyítékok, hogy a klomipramin gátolná a véralvadásgátlók - pl. a warfarin - metabolizmusát, mindamellett a prothrombin szintjének a gondos ellenőrzése javasolt a gyógyszerek ezen osztályánál. A klomipramin a CYP2D6 aktivitásnak (spartein oxidáció) is az in vitro (Ki = 2.2 mikromol) és in vivo gátlója, ezért megemeli az együttesen alkalmazott olyan vegyületek szintjét, amelyeket elsősorban a CYP2D6 alakít át az extenzív metabolizálók esetében. 6.2 Inkompatibilitások Ismert inkompatibilitás: az injektálható Anafranil oldat és az injektálható diklofenák között. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása (Az alábbi nemkívánatos események között a per os gyógyszerformáknál megfigyeltek is felsorolásra kerülnek.) A nemkívánatos hatások általában enyhék és átmenetiek, a kezelés folytatásakor vagy az adag csökkentésekor elmúlnak. A mellékhatások előfordulása és súlyossága nem minden esetben arányos a gyógyszer plazmaszintjével, illetve adagjával. Bizonyos mellékhatásokat gyakran nehéz a depresszió tüneteitől megkülönböztetni, mint fáradtság, alvási zavarok, izgatottság, szorongás, székrekedés és szájszárazság. Amennyiben súlyos neurológiai vagy pszichiátriai tünetek jelentkeznek, az Anafranil adását abba kell hagyni. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra, az alábbi besorolást használva: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az alább felsorolt mellékhatások a klinikai vizsgálatokból, valamint a forgalomba hozatalt követő jelentésekből származnak. 1. táblázat A mellékhatások táblázatos összefoglalása Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka: leukopenia, agranulocytosis, thrombocytopenia, eosinophilia, purpura Endokrin betegségek és tünetek Nagyon ritka: elégtelen antidiuretikus hormon elválasztás szindróma (SIADH) Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka: anafilaxiás/anafilaktoid reakciók hypotoniával Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori: megnövekedett étvágy Gyakori: csökkent étvágy Pszichiátriai kórképek Nagyon gyakori: nyugtalanság Gyakori: zavart állapot, dezorientáltság, hallucináció (főleg idős és Parkinson-kóros betegekben), szorongás, agitáció, alvászavar, mánia, hipománia, agresszió, deperszonalizáció, a depresszió súlyosbodása, álmatlanság, rémálmok, delírium Nem gyakori: a pszichotikus tünetek aktivációja Nem ismert: öngyilkossági gondolatok* és öngyilkos magatartás* *Öngyilkossági gondolatról és öngyilkos magatartásról szóló eseteket jelentettek a klomipraminterápia alatt, vagy a kezelés megszakítását követő korai időszakban (lásd 4.4 pont). Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: szédülés, tremor, fejfájás, myoclonus, álmosság Gyakori: beszédzavar, paraesthesia, izommerevség, az ízérzés zavara, memóriazavar, a koncentrálóképesség csökkenése Nem gyakori: convulsio, ataxia Nagyon ritka: malignus neuroleptikus szindróma. Szembetegségek és szemészeti tünetek Nagyon gyakori: a vizuális akkomodáció zavarai, homályos látás Gyakori: mydriasis Nagyon ritka: glaucoma A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Gyakori: tinnitus Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori: sinus tachycardia, palpitáció, orthostaticus hypotoniaormál szívműködésű betegekben klinikailag nem releváns EKG-elváltozások (pl. ST és T változások) Nem gyakori: arrhythmia, vérnyomás-emelkedés Nagyon ritka: átvezetési zavarok (pl. QRS-komplexum kiszélesedése, megnyúlt QT-intervallum, PQ változások, szárblokk, torsades de pointes különösen a hypokalaemiában szenvedő betegek esetében) Érbetegségek és tünetek Gyakori: hőhullámok Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori: ásítozás Nagyon ritka: allergiás alveolitis (penumonitis) eosinophiliával vagy anélkül Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: hányinger, szájszárazság, székrekedés Gyakori: hányás, gastrointestinalis zavarok, hasmenés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: fáradtság Nagyon ritka: oedema (lokális vagy generalizált), hajhullás, hyperpyrexia, az injekció helyén (thrombophlebitis, lymphangitis, égő érzés, allergiás bőrreakció) Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon ritka: hepatitis sárgasággal vagy anélkül A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori: hyperhidrosis Gyakori: allergiás dermatitis (bőr kipirulása, urticaria), fényérzékenységi reakció, pruritus A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori: izomgyengeség Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nagyon gyakori: vizelési zavarok Nagyon ritka: vizeletretenció A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nagyon gyakori: libidózavar, erektilis diszfunkció Gyakori: galactorrhoea, az emlő megnagyobbodása Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori: testtömeg-növekedés Gyakori: emelkedett transzamináz-szint Nagyon ritka: abnormális EEG További, a forgalomba hozatalt követő jelentésekből származó, gyógyszer okozta mellékhatások A forgalomba hozatalt követő spontán jelentések alapján az alábbi, gyógyszer okozta mellékhatásokat azonosították az Anafranil per os vagy im./iv. adagolási formáival kapcsolatosan. Mivel ezeket a reakciókat egy bizonytalan méretű populációból, önkéntesen jelentették, ezért gyakoriságukat nem mindig lehet megbízhatóan megbecsülni Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert: szerotonin-szindróma, extrapyramidális zavarok (köztük akathisia és tardív dyskinesia) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem ismert: rhabdomyolysis (mint a neurolepticus malignus szindróma szövődménye) A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem ismert: ejakulációs zavar, késleltetett ejakuláció Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakoriság nem ismert: emelkedett prolaktinszint a vérben Megvonási tünetek A kezelés megszakításakor, vagy az adag hirtelen csökkentésekor gyakran fordul elő hányinger, hányás, hasi fájdalom, hasmenés, álmatlanság, fejfájás, idegesség és szorongás (lásd 4.4 pont). Csonttörések Javarészt 50 éves vagy idősebb betegekkel folytatott epidemiológiai vizsgálatok a csonttörések kockázatának növekedését mutatták SSRI-ket és TCA-kat szedő betegeknél. A kockázathoz vezető mechanizmus nem ismert. Idősek Az időskorú betegek különösen érzékenyek az antikolinerg, a neurológiai, pszichiátriai vagy cardiovascularis hatásokra. Metabolizáló és gyógyszer elimináló képességük csökkent lehet, ami a terápiás dózisok melletti plazmakoncentrációk emelkedésének kockázatához vezet. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5-HT) újrafelvételének gátlásán alapul, amelyek közül az 5-HT reuptake gátlás a fontosabb. Az Anafranil ezen kívül széles farmakológiai spektrumban fejt ki hatást, ami magában foglalja az alfa-1-adrenolitikus, antikolinerg, antihisztamin és antiszerotoninerg (5-HT-receptorgátló) hatást is. Farmakodinámiás hatások Az Anafranil a depressziós szindróma egészére hat, beleértve az alapvető, típusos tüneteket, mint a pszichomotoros lelassulás, a depressziós hangulat és a szorongás. Klinikai hatása rendszerint 2-3 heti kezelés után jelentkezik. Specifikus, antidepresszáns hatásától megkülönböztethető hatást fejt ki a kényszeres zavarokkal szemben. Szomatikus okból létrejövő vagy anélküli krónikus fájdalmak esetén az Anafranil elsősorban a szerotonin és a noradrenalin neurotranszmisszió fokozása útján fejti ki a hatását. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A naponta 50-150 mg intramuscularisan vagy intravénásán, ismételt jelleggel alkalmazott Anafranil steady-state plazmakoncentrációi a kezelés második hetében alakulnak ki. Ezek a klomipraminra <15 - 447 nanogramm/ml közötti, míg a farmakológiailag szintén aktív N-demetil-klomipraminra <15 - 669 nanogramm/ml közötti értékűnek adódtak. Eloszlás Plazmafehérjékhez kötődése 97,6%. A szervezetben a klomipramin széles körben megoszlik, látszólagos eloszlási térfogata kb. 12-17 l/ttkg. Koncentrációja a liquor cerebrospinalisban a plazma-koncentráció kb. 2%-a. A klomipramin az anyatejbe a plazmáéhoz hasonló koncentrációban jut át, és átjut a placentán. Biotranszformáció A klomipramin metabolizmusának fő útja a demetilezés, az aktív metabolit -demetil-klomipraminná alakul. Az N-demetil-klomipramin formálásában több citokróm P450 enzim vesz részt, főleg a CYP3A4, CYP2C19 és CYP1A2. A klomipramin és az N-demetil-klomipramin hidroxileződik, és 8-hidroxi-klomipramin, illetve 8-hidroxi-N-demetil-klomipramin keletkezik. A 8-hidroxi metabolitok aktivitását in vivo nem határozták meg. A klomipramin a 2-es pozícióban is hidroxileződik, az N-demetil-klomipramin pedig tovább demetilálódhat di-demetil-klomipraminná. A 2-, és 8-hidroxi metabolitok elsősorban glükuronidként választódnak ki a vizeletben. Az aktív komponensek, a klomipramin és N-demetil-klomipramin 2-, és 8-hidroxi-klomipraminná hidroxilezéssel végbemenő eliminációját a CYP2D6 katalizálja. Elimináció A klomipramin i.m. alkalmazás után átlagosan 25 órás (szélső értékek: 20-40 óra), i.v. alkalmazás után pedig átlagosan 18 órás terminális felezési idővel eliminálódik a plazmából. Az Anafranil egyszeri adagjának mintegy kétharmada választódik ki vízben oldódó konjugátumként a vizeletben, kb. egyharmada pedig a székletben. A vizeletben kiválasztódó változatlan klomipramin mennyisége az alkalmazott adag kb. 2%-ának, az N-demetil-klomipraminé pedig a 0,5%-ának felel meg. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések Az életkor hatása Idős betegeknél a klomipramin clearance-e a fiatalabb felnőtt betegekéhez viszonyítva relatíve alacsony. Arról számoltak be, hogy a terápiás dinamikus egyensúlyi állapotot alacsonyabb dózisok mellett el lehet érni, mint középkorú betegeknél. A klomipramint idős betegeknél óvatosan kell alkalmazni. Vesekárosodás Nincsenek a gyógyszer farmakokinetikájára vonatkozó specifikus jelentések beszűkült veseműködésű betegeknél. Bár a gyógyszer inaktív metabolitok formájában választódik ki a vizeletbe és a székletbe, az inaktív metabolitok felhalmozódása az anyavegyület és aktív metabolitjai következményes akkumulációját eredményezheti. Közepesen súlyos és súlyos mértékben beszűkült veseműködés esetén a kezelés alatt a beteg monitorozása javasolt. Májkárosodás A klomipramin a CYP2D6, a CYP3A4, a CYP2C19 és a CYP1A2 által, nagymértékben a májban metabolizálódik, és a beszűkült májműködés hatással lehet a farmakokinetikai tulajdonságaira. A klomipramint a beszűkült májműködésű betegeknél óvatosan kell alkalmazni. Etnikai szenzitivitás Bár az etnikai szenzitivitásnak és a rassznak a klomipramin farmakokinetikai tulajdonságaira gyakorolt hatását széles körűen nem vizsgálták, a klomipramin és aktív metabolitja metabolizmusát genetikai tényezők szabályozzák, amelyek a gyógyszer és aktív metabolitja gyenge és extenzív metabolizmusához vezetnek. Lehet, hogy a klomipramin fehér populációban észlelt metabolizmusa nem extrapolálható az ázsiaiakra, főként nem a japánokra és a kínaiakra, mert a két etnikai csoport között a klomipramin metabolizmusában kifejezett különbségek észlelhetők. 5.3 A preklinikai biztonságosságossági vizsgálatok eredményei Ismételt dózistoxicitás A klomipramin-hidroklorid mellett, a javasolt maximális humán dózis ?10-szeresét meghaladó dózisoknál a triciklusos vegyületekkel gyakorta együtt járó phospholipidosist és testiculáris elváltozásokat figyeltek meg. Reproduktív toxicitás Patkányoknál legfeljebb 24 mg/ttkg-os per os adagokig nem észleltek a reprodukciós teljesítményre, köztük a hím és a nőstény fertilitásra gyakorolt mellékhatásokat. Egereknél 100 mg/ttkg-os, patkányoknál 50 mg/ttkg-os és nyulaknál 60 mg/ttkg-os dózisokig nem mutattak ki teratogén hatásokat. Mutagenitás Különböző in vitro és in vivo mutagenitási vizsgálatokat végeztek, és a klomipramin-hidroklorid semmilyen mutagén aktivitását nem észlelték. Karcinogenitás Egereknél és patkányoknál 104 hetes klomipramin-hidroklorid-kezelés után nem volt karcinogenitásra utaló bizonyíték. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 2 ml oldat egy sárga színű kódgyűrűvel és egy kék törőponttal ellátott, színtelen forrasztott ampullába töltve. 10 db ampulla papírtálcában és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Intravénás infúzió Az ampullák tartalmát 250-500 ml izotóniás só- vagy glükózoldattal fel kell oldani, alaposan összekeverni, és 1,5-3 óra alatt intravénásan beadni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. Fénytől védve tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Essential Pharma (M) Ltd Vision Exchange Building Triq it-Territorjals, Zone 1, Central Business District, Birkirkara, CBD 1070, Málta 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-23146/01 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1993. augusztus 16. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. augusztus 10. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. július 11. 13 OGYÉI/31653/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Nem állnak rendelkezésre olyan adatok, melyek speciális ajánlást tennének szükségessé fogamzóképes korban lévő nők esetében. Az Anafranil terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében rendelkezésre álló korlátozott mennyiségű adat potenciális magzatkárosító vagy kongenitális malformációt okozó hatásra utal. Az Anafranil terhesség alatt csak akkor adható, ha a potenciális előny felülmúlja a magzatra kifejtett potenciális kockázatot. A triciklusos antidepresszánssal kezelt terhes nők újszülött csecsemőin a szülés utáni első néhány órában vagy napban megvonási tüneteket figyeltek meg, mint nehézlégzés, letargia, colica, irritabilitás, hypotonia vagy hypertonia, tremor/spasmus/convulsio. E tünetek elkerülése érdekében az Anafranil szedését, ha lehetséges fokozatosan kell abbahagyni a szülés számított időpontja előtt legalább 7 héttel. Szoptatás Szoptató beteg esetén az Anafranil adagját fokozatosan el kell hagyni, vagy a csecsemőt el kell választani, mivel az aktív hatóanyag átjut az anyatejbe. Termékenység Patkányoknál legfeljebb 24 mg/ttkg-os per os adagokig nem észleltek a reprodukciós teljesítményre, köztük a hím és a nőstény fertilitásra gyakorolt mellékhatásokat (lásd 5.3 pont). | 
