Mediris

Figyelmeztetés

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

* Postmenopausalis tünetek kezelésére csak abban az esetben alkalmazandó HRT, ha a tünetek kedvezőtlenül befolyásolják az életminőséget. Minden esetben legalább évente egyszer gondosan mérlegelni kell az előnyöket és a kockázatokat, és a HRT csak akkor folytatandó, ha az előnyök meghaladják a kockázatokat.

* Korai menopausa kezelésére alkalmazott HRT kockázatáról kevés adat áll rendelkezésre. Ugyanakkor, fiatalabb nőknél az alacsony abszolút kockázat miatt az előny-kockázat aránya kedvezőbb lehet, mint az idősebb nőknél.

Orvosi vizsgálat/ellenőrzés

* HRT kezdése vagy újrakezdése előtt komplett egyéni és családi anamnézist kell felvenni. Az orvosi vizsgálatot (a medence és az emlők vizsgálatát is beleértve) az ennek során nyert információk, valamint az ellenjavallatoknál és a figyelmeztetéseknél leírtak által vezérelve kell végezni. A kezelés alatt rendszeres - egyénre szabott gyakorisággal és jelleggel - orvosi vizsgálat ajánlott. Tájékoztatni kell a nőket, hogy az emlőjükben észlelt változások melyikét kell jelenteniük orvosuknak vagy a nővérnek (lásd alább: "Emlőrák"). A vizsgálatokat, beleértve a megfelelő képalkotó eljárásokat, például a mammográfiát, a jelenleg elfogadott szűrési gyakorlatnak megfelelően, egyénre igazítva kell elvégezni.

Felügyeletet igénylő állapotok
* Ha az alábbi állapotok bármelyike jelen van, előfordult korábban, és/vagy súlyosbodott terhesség vagy korábbi hormonkezelés alatt, a beteg szoros felügyeletre szorul. Gondolni kell arra, hogy ezek az állapotok kiújulhatnak vagy súlyosbodhatnak az Ovestin-kezelés alatt. Különösen az alábbiak:
- leiomyoma (méhfibroma) vagy endometriosis;
- thromboemboliás betegségek rizikófaktorai (lásd lentebb);
- ösztrogén-dependens tumorok rizikófaktorai, pl. emlőrák az elsőfokú rokonságban;
- hypertonia;
- májbetegségek (pl. adenoma);
- diabetes mellitus az erek érintettségével vagy a nélkül;
- cholelithiasis;
- migrén vagy (súlyos) fejfájás;
- szisztémás lupus erythematosus;
- endometrialis hyperplasia az anamnézisben (lásd alább);
- epilepsia;
- asthma;
- otosclerosis.

A terápia azonnali felfüggesztésének indokai:
A kezelés azonnal felfüggesztendő bármely ellenjavallat felfedezésekor vagy az alábbi helyzetekben:
* sárgaság vagy a májműködés romlása;
* a vérnyomás jelentős emelkedése;
* migrénjellegű fejfájás első jelentkezése;
* terhesség.

Endometrialis hyperplasia és carcinoma
* Ép méhhel rendelkező nőknél szisztémás ösztrogének hosszabb időn át, önmagukban történő alkalmazása esetén fokozott az endometrialis hyperplasia és a carcinoma kockázata.
* A hüvelyi alkalmazásra szánt Ovestin 1 mg/g krém esetében, amelynél a szisztémás ösztrogén-expozíció a normális postmenopausalis tartományban marad, a terápia progesztogénnel történő kiegészítése nem javasolt.
* A hüvelyben lokálisan alkalmazott ösztrogén esetében a hosszú távú (egy évet meghaladó) vagy az ismételt alkalmazás biztonságossága az endometriumra nézve nem tisztázott, ezért az ismételten végzett kezelést legalább évente felül kell vizsgálni.
* Az ellensúlyozatlan ösztrogén-stimuláció premalignus vagy malignus átalakuláshoz vezethet a reziduális endometriosisos gócokban, ezért a készítmény endometriosis miatt hysterectomián átesett nőknél történő alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges, különösen, ha reziduális endometriosis ismert.
* Amennyiben vérzés vagy pecsételő vérzés jelentkezik a terápia ideje alatt bármikor, ennek okát ki kell vizsgálni -a vizsgálatnak endometrium-biopszia is részét képezheti, az endometrium rosszindulatú elváltozásának kizárása érdekében.

Annak érdekében, hogy megelőzzék az endometrium stimulálását, a készítményt naponta egynél többször ne alkalmazzák (0,5 mg ösztriol) és ezt a maximális dózist ne alkalmazzák néhány hétnél hosszabb ideig (legfeljebb 4 hétig). Egy epidemiológiai vizsgálatban azt találták, hogy az ösztriol tartós, kis dózisú orális (nem vaginalis) alkalmazása megnövelheti az endometriumrák kockázatát. A kockázat a kezelés időtartamával nőtt, és a kezelés abbahagyása után 1 éven belül megszűnt. A megnövekedett kockázat főként kevésbé invazív és magasan differenciált tumorokra vonatkozik.

A szisztémás HRT a következő kockázatokkal jár, amelyek a hüvelyben alkalmazott Ovestin 1 mg/g krém-re - ahol a szisztémás ösztrogén-expozíció a normál postmenopausalis tartomány közelében marad - kevésbé vonatkozik. A készítmény hosszú távú vagy ismételt alkalmazása esetén azonban figyelembe kell venni ezeket.

Emlőrák
* Egy nagy volumenű metaanalízisből származó epidemiológiai bizonyítékok arra utalnak, hogy a vaginálisan alkalmazott, kis dózisú ösztrogénnel kezelt, emlőrák szempontjából negatív anamnézisű nőknél nem növekszik az emlőrák kockázata. Nem ismert, hogy a vaginálisan alkalmazott, kis dózisú ösztrogének elősegítik-e az emlőrák kiújulását.
A HRT, különösen az ösztrogén-progesztogén kombinált kezelés növeli a mammográfiai denzitást, ami hátrányosan befolyásolhatja az emlőrák radiológiás észrevételét. A klinikai vizsgálatokban jelentették, hogy a megnövekedett mammográfiás denzitás kialakulásának valószínűsége az ösztriollal kezelt betegeknél alacsonyabb volt, mint a más ösztrogénekkel kezelt betegeknél.
* Nem ismert, hogy az Ovestinnél fennállnak-e ezek a kockázatok. Több, populáción alapuló eset-kontroll vizsgálatban az ösztriol alkalmazása - a többi ösztrogénnel ellentétben - nem járt együtt az emlőrák fokozott kockázatával. Mindazonáltal ezeknek az eredményeknek a klinikai vonatkozásai jelenleg még nem ismertek. Ezért fontos, hogy az emlőrák kockázatát megbeszéljük a beteggel és a HRT ismert előnyeivel szemben mérlegeljük.

Petefészekrák
A petefészekrák sokkal ritkábban fordul elő, mint az emlőrák.
Egy nagy esetszámú metaanalízisből származó epidemiológiai adatok arra utalnak, hogy a szisztémás HRT-ként csak ösztrogént szedő nőknél kissé fokokozott a kockázat, ami az alkalmazás első 5 évén belül válik nyilvánvalóvá, és a terápia abbahagyása után idővel csökken.

Vénás thromboembolia
* A szisztémás HRT kapcsolatban áll a vénás thromboembolia (VTE), azaz a mélyvénás thrombosis és a tüdőembólia kialakulásának 1,3-3-szoros kockázatemelkedésével. Az esemény bekövetkezésének nagyobb esélye van a HRT-kezelés első évében, mint később (lásd 4.8 pont).
* Az ismert thrombophiliás betegségekben szenvedő betegeknél fokozott a VTE kialakulásának kockázata. A HRT növelheti ezt a kockázatot. A HRT ezért ellenjavallt ezeknél a betegeknél (lásd 4.3 pont).
* A VTE általánosan elfogadott rizikófaktorai közé tartozik az ösztrogének használata, az idősebb életkor, nagyobb műtétek, az elhúzódó immobilizáció, az obesitas (BMI >30 kg/m2), a terhesség/postpartum periódus, a szisztémás lupus erythematosus (SLE) és a rák. A varicosus vénák tekintetében nincs konszenzus.
* Ahogy minden postoperatív betegnél, a műtétet követő VTE megelőzésére itt is különös figyelmet kell fordítani. Ahol az elektív műtétet követően elhúzódó immobilizáció várható, a HRT 4-6 héttel korábbi ideiglenes leállítása javasolt. A kezelést akkor szabad újból elkezdeni, amikor a nő már teljesen mozgásképessé vált.

* Ha az Ovestin-t a nők "pre- és postoperatív kezelésére" alkalmazzuk, a thrombosis elleni profilaktikus kezelés megfontolandó.

* Ha a nő anamnézisében a VTE nem szerepel, de az elsőfokú rokonság anamnézisében viszont szerepel a fiatalkori thrombosis, szűrés végezhető a nőnél a szűrés korlátainak ismertetésével (a thrombophiliára hajlamosító rendellenességek csak egy része azonosítható a szűréssel). Amennyiben olyan thrombophiliára hajlamosító rendellenességet azonosítanak, amely a családtagokban thrombosist idézett elő, vagy ha a rendellenesség "súlyos" (például antithrombin-, protein-S-, vagy protein-C-hiány, vagy e rendellenességek kombinációja), a HRT ellenjavallt.

* Azoknál a nőknél, akiknél az antikoaguláns-terápiát tartósan alkalmazzák, a HRT alkalmazásának előnyeit és kockázatait alaposan mérlegelni kell.

* Ha a VTE a kezelés megkezdése után fejlődik ki, a terápiát abba kell hagyni. Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy esetleges thromboemboliás tünetek (pl. a lábak fájdalmas megdagadása, hirtelen mellkasi fájdalom, nehézlégzés) észlelése esetén azonnal értesíteniük kell orvosukat.

Szívkoszorúér-betegség (CAD)
Ösztrogén-terápia:
A randomizált kontrollált adatok alapján a hysterectomián átesett, kizárólag ösztrogén terápiában részesülő nőknél a CAD kockázata nem emelkedik.

Ischaemiás stroke
A szisztémás, csak ösztrogénnel végzett terápia kapcsolatban áll az ischaemiás stroke kialakulásának 1,5-szeres kockázatával. A relatív kockázat nem változik az életkorral vagy a menopausa óta eltelt idővel. Mivel alapvetően a stroke kockázata erősen életkorfüggő, a stroke általános kockázata a HRT-kezelésben részesülő nőknél az életkor előrehaladtával megnövekszik (lásd 4.8 pont).

Egyéb állapotok
* Az ösztrogének folyadékretenciót okozhatnak, ezért a szív-, vagy veseelégtelenségben szenvedő betegek fokozott figyelmet igényelnek.
* A már meglévő hypertrigliceridaemiában szenvedő nők ösztrogén- vagy hormonpótló kezelése során szoros felügyelet szükséges, mert ösztrogén-kezeléssel összefüggésben leírták, hogy ebben az állapotban a plazma-trigliceridszint jelentős emelkedésének ritka esetei pancreatitishez vezettek.
* Az exogén ösztrogének örökletes, illetve nem örökletes (szerzett) angiooedema tüneteinek kialakulását vagy a meglévő tüneteinek exacerbatióját okozhatják.
* Az ösztrogének megnövelik a pajzsmirigyhormon-kötő globulin (TBG) mennyiségét, ami megnöveli a teljes keringő pajzsmirigyhormon mennyiséget, amit a fehérjéhez kötött jód (Protein-Bound Iodine - PBI), a T4-szint (oszlop vagy radio-immunoassay) vagy T3-szint (radio-immunoassay) révén mérnek. A T3-gyanta-felvétel (T3RU) csökkent, ami a megemelkedett TBG-t tükrözi. A szabad T4- és a szabad T3-szint nem változik. A szérumban megemelkedhet más kötőfehérjék szintje, pl. a kortikoidkötő globulin (Corticosteroid-Binding Globulin - CBG) mennyiségének növekedése a keringő kortikoszteroidok, illetve a nemihormonkötő globulin (Sex Hormone-Binding Globulin - SHBG) mennyiségének növekedése a nemi szteroidok keringő mennyiségének növekedéséhez vezet. A szabad vagy biológiailag aktív hormonok koncentrációi nem változnak. Más plazmafehérjék szintje megemelkedhet (angiotenzinogén/renin-szubsztrát, alfa-1-antitripszin, cöruloplazmin).
* A HRT-kezelés nem javítja a kognitív funkciókat. Vannak arra utaló eredmények, hogy a folyamatos kombinált kezelést vagy kizárólag ösztrogén HRT-kezelést 65 éves koruk után elkezdő nők esetleges demenciájának kockázata emelkedett.
* Az Ovestin nem alkalmas fogamzásgátlóként való alkalmazásra.
* Az Ovestin krém cetil-alkoholt és sztearil-alkoholt tartalmaz, amelyek helyi bőrreakciókat okozhatnak (pl.: kontakt dermatitisz).

Hepatitis C kezelésére alkalmazott gyógyszerek egyidejű alkalmazása
A (dazabuvirral vagy a nélkül alkalmazott) ombitaszvir-hidrát/paritaprevir-hidrát/ritonavir kombinált gyógyszeres protokollal végzett klinikai vizsgálatok során a normál érték felső határánál (ULN) 5× nagyobb GPT- (glutamát-piruvát-transzamináz) emelkedések szignifikánsan gyakrabban fordultak elő azon női alanyok esetében, akik etinilösztradiol-tartalmú gyógyszert szedtek. Azoknál a nőknél, akik etinilösztradioltól eltérő ösztrogéneket szedtek, pl. ösztradiolt, ösztriolt vagy konjugált ösztrogéneket, a GPT-emelkedés aránya hasonló volt azokéhoz, akik nem szedtek semmilyen ösztrogént; habár az ilyen egyéb ösztrogéneket szedő alanyok korlátozott száma miatt körültekintéssel kell eljárni a (dazabuvirral vagy a nélkül alkalmazott) ombitaszvir-hidrát/paritaprevir-hidrát/ritonavir kombinált gyógyszeres protokollal történő együttes alkalmazás esetén (lásd 4.5 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nincs arra utaló adat, hogy az Ovestin krém befolyásolja a betegek gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességét.

4.9 Túladagolás

Az ösztriol akut toxicitása állatokban igen csekély mértékű. Az Ovestin hüvelyi alkalmazása után a túladagolás valószínűtlen. Nagyobb mennyiség alkalmazása esetén hányinger, hányás és nőknél megvonásos vérzés alakulhat ki. Specifikus antidotum nem ismert. Szükség szerint tüneti kezelés alkalmazandó.