Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por belsőleges szuszpenzióhoz. Bézs/halványsárga, sárga színű por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóAbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 100 mg ritonavirt tartalmaz egy tasak belsőleges szuszpenzióhoz való por. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Kopovidon Szorbitán-laurát Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Javallat4.1 Terápiás javallatok A ritonavir más antiretrovirális szerekkel kombinálva HIV-1-vírussal fertőzött betegek kezelésére javallt (felnőttek és 2 éves, illetve ennél idősebb gyermekek). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A ritonavirt csak a HIV-fertőzés kezelésében jártas orvosok alkalmazhatják. Adagolás A ritonavir adása farmakokinetikai hatásnövelő szerként Ha a ritonavirt farmakokinetikai hatásnövelő szerként egy másik proteázinhibitorral alkalmazzák, akkor az adott proteázinhibitor Alkalmazási előírását is el kell olvasni! Az alábbi HIV-1-proteázinhibitorokat engedélyezték a ritonavirrel, mint farmakokinetikai hatásnövelő szerrel, való együttes alkalmazásra, a megadott dózisokban: Felnőttek Amprenavir (napi kétszer 600 mg) ritonavirrel (napi kétszer 100 mg) Atazanavir (napi egyszer 300 mg) ritonavirrel (napi egyszer 100 mg) Fozamprenavir (napi kétszer 700 mg) ritonavirrel (napi kétszer 100 mg) Lopinavirt és ritonavirt tartalmazó összetett készítmény (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg vagy 800 mg/200 mg Szakvinavir (napi kétszer 1000 mg) ritonavirrel (napi kétszer 100 mg) korábban antiretrovirális kezelésben részesült betegeknél. Bevezető kezelés a korábban antiretrovirális kezelést nem kapott betegeknél az első 7 napban napi kétszer 500 mg szakvinavir napi kétszer 100 mg ritonavirrel, majd napi kétszer 1000 mg szakvinavir napi kétszer 100 mg ritonavirrel. Tipranavir (napi kétszer 500 mg) ritonavirrel (napi kétszer 200 mg) (tipranavirt ritonavirrel nem szabad alkalmazni korábban antiretrovirális kezelésben nem részesült betegeknél). Darunavir (napi kétszer 600 mg) ritonavirrel (napi kétszer 100 mg) antiretrovirális kezelést már kapott betegeknél. A darunavir (naponta egyszer 800 mg) ritonavirrel (naponta egyszer 100 mg) adható bizonyos, korábban antiretrovirális kezelésben részesült betegnek. További információ található a darunavir alkalmazási előírásában a napi egyszeri adagolásról korábban antiretrovirális kezelésben részesült betegeknél. Darunavir (napi egyszer 800 mg) ritonavirrel (napi egyszer 100 mg) az antiretrovirális kezelést még nem kapott betegeknek. Gyermekek és serdülők A ritonavirt adása két éves korú és idősebb gyermekeknek ajánlott. További dózisajánlások tekintetében olvassa el a ritonavirrel történő együttes alkalmazásra engedélyezett egyéb proteázgátlók alkalmazási előírásait. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Mivel a ritonavir elsősorban a májban metabolizálódik, a ritonavir, mint farmakokinetikai hatásnövelő körültekintéssel alkalmazható lehet veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, az együtt adott konkrét proteázinhibitortól függően. Ennek ellenére, mivel a ritonavir vese-clearance-e elhanyagolható, vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem várható a teljestest-clearance csökkenése. A vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó specifikus adagolási utasítások tekintetében olvassa el az együtt adott proteázinhibitor (PI) alkalmazási előírását. Májkárosodás A ritonavir nem adható farmakokinetikai hatásnövelőként dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeknek (lásd 4.3 pont). Nem dekompenzált, stabil, súlyos májkárosodásban (Child-Pugh szerinti C stádium) szenvedő betegeken végzett farmakokinetikai vizsgálatok hiányában óvatosság szükséges, ha a ritonavirt farmakokinetikai hatásnövelő szerként használjuk, minthogy az együtt adott PI szintjének növekedése következhet be. A ritonavir farmakokinetikai hatásnövelő szerként májelégtelenségben szenvedő betegeken való alkalmazására vonatkozó speciális ajánlások függenek az egyidejűleg alkalmazott proteázinhibitortól. Ezen betegpopuláció kezelésére vonatkozó speciális adagolási utasítást az együtt adott PI alkalmazási előírásában át kell tekinteni. A ritonavir adagolása antiretrovirális szerként Felnőttek A Norvir belsőleges szuszpenzióhoz való por ajánlott napi adagja 600 mg (hat tasak) naponta kétszer, szájon át, lehetőleg étkezés közben bevéve. A kezelés kezdetén a dózis fokozatos növelésével elősegíthető a beteg készítmény iránti toleranciájának javítása. A kezelést 3 napig adagolt, napi 2-szer 300 mg-mal (három tasak) kell kezdeni, és napi 2-szer 100 mg (egy tasak) dózisnöveléssel, 14 napon belül napi 2-szer 600 mg-ra kell növelni. A betegek a dózisemelés során napi 2-szer 300 mg dózisú kezelésen 3 napnál hosszabb időn át nem maradhatnak. A dózisok elkészítésére vonatkozó további információkért lásd alább az "Alkalmazás módja" című részt és a 6.6 pontot. Gyermekek és serdülők (2 éves és idősebb) A Norvir belsőleges szuszpenzióhoz való por ajánlott dózisa gyermekek és serdülők esetében naponta kétszer 350 mg/m2 szájon át, és a napi dózis a kétszer 600 mg-ot nem haladhatja meg. Kezdő dózisként a Norvir-t 250 mg/m2 dózisban kell alkalmazni, majd 2-3 naponként 2-szer 50 mg/m2-rel kell emelni. Gyermekgyógyászati adagolási útmutató a Norvir belsőleges szuszpenzióhoz való porhoz (100 mg/10 ml szuszpenzióból előállítva) *† Testfelszín* (m2) Napi kétszeri dózis 250 mg/m2 Napi kétszeri dózis 300 mg/m2 Napi kétszeri dózis 350 mg/m2 0,25 6,4 ml (62,5 mg) 7,6 ml (76 mg) 8,8 ml (88 mg) 0,50 12,6 ml (126 mg) 15 ml (150 mg) 17,6 ml (176 mg) 0,75 18,8 ml (188 mg) 22,6 ml (226 mg) 26,4 ml (262,5 mg) 1,00 25 ml (250 mg) 30 ml (300 mg) 35 ml (350 mg) 1,25 31,4 ml (312,5 mg) 37,6 ml (376 mg) 43,8 ml (438 mg) 1,50 37,6 ml (376 mg) 45 ml (450 mg) 52,6 ml (526 mg) *9,4 ml folyadék hozzáadásával, a szuszpenzió koncentrációja 10 mg/ml lesz. † Egyes esetekben a térfogatot és/vagy a dózist módosították, hogy az ajánlott végső dózist és adagolási térfogatot biztosítsák. A testfelszín a következő egyenlettel számolható ki: Testfelszín m2 = ? (Magasság (cm) × testtömeg (ttkg) /3600) A fenti táblázatban nem szereplő testfelszín területéhez tartozó beadandó gyógyszermennyiség (ml) kiszámításához a testfelszín területét kell megszorozni: 250 mg/m2 dózist 25-tel, a 300 mg/m2 dózist 30-cal. A dózis elkészítésére vonatkozó további információkért lásd alább az "Alkalmazás módja" című részt és a 6.6 pontot. Különleges betegcsoportok Idősek Farmakokinetikai adatok alapján idős betegeknél nincs szükség dózismódosítására (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Jelenleg nem állnak rendelkezésre ezen betegpopulációra jellemző adatok és ezért nincs lehetőség speciális dózis ajánlására. Mivel a ritonavir vese-clearance-e elhanyagolható, vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem várható a teljestest-clearance csökkenése. Mivel a ritonavir nagy mértékben kötődik a fehérjékhez, nem valószínű, hogy a hemodialízis vagy peritoneális dialízis) jelentős mértékben távolítaná el azt a szervezetből. Májkárosodás A ritonavir első-sorban a májban metabolizálódik és azon keresztül eliminálódik. Farmakokinetikai adatok alapján enyhe és közepes fokú májkárosodás esetén az adagolás megváltoztatása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Ritonavir súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek nem adható (lásd 4.3 pont). Gyermekek és serdülők A Norvir biztonságosságát és hatásosságát 2 év alatti gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok az 5.1 és 5.2 pontokban találhatóak, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Az alkalmazás módja A Norvir belsőleges szuszpenzióhoz való por szájon át alkalmazandó készítmény, lágy ételekre (almapüré vagy vanília puding) öntve vagy folyadékba keverve (víz, csokoládés tej vagy gyermektápszer) alkalmazható. A Norvir belsőleges szuszpenzióhoz való por előkészítésével és beadásával kapcsolatos további információkért lásd a 6.6 pontot. A fenti, az elkészítésre vonatkozó ajánlásoktól való eltérés a az egészségügyi szakember vagy a felhasználó felelőssége. A Norvir belsőleges szuszpenzióhoz való port étellel együtt kell bevenni. A Norvir belsőleges szuszpenzióhoz való por keserű utóíze csökkenthető, ha közvetlenül a gyógyszer bevétel után mogyoróvajat, mogyorókrémet vagy feketeribizli szörpöt fogyaszt. A Norvir belsőleges szuszpenzióhoz való por előírt adagja tápszondán keresztül is beadható, miután vízzel összekeverték a 6.6 pontban leírtaknak megfelelően. A gyógyszer beadásakor kövesse a tápszonda utasításait. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Amennyiben a ritonavirt más proteázinhibitor szerek farmakokinetikai hatásnövelőjeként alkalmazzák, az együtt adott proteázinhibitor alkalmazási előírásának ellenjavallatokra vonatkozó részét el kell olvasni. A ritonavir farmakokinetikai hatásnövelőként vagy antiretrovirális szerként nem adható dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeknek. In vitro és in vivo tanulmányok kimutatták, hogy a ritonavir erős inhibitora a CYP3A- és CYP2D6által közvetített biotranszformációknak. Az alábbi gyógyszerek ritonavirral történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt, és hacsak nincs egyéb magyarázat, a kontraindikáció alapja, hogy a ritonavir az egyidejűleg adott gyógyszer metabolizmusát gátolhatja, ami az együtt adott gyógyszerrel szembeni fokozott expozícióját és a klinikailag jelentős mellékhatások kockázatát eredményezi. A ritonavir enzimmoduláló hatása függhet a dózistól. Bizonyos gyógyszereknél az ellenjavallatoknak sokkal nagyobb jelentősége van, amikor a ritonavirt antiretrovirális szerként alkalmazzák, mint amikor a ritonavirt farmakokinetikai hatásnövelő szerként használják (pl. rifabutin és vorikonazol): Gyógyszercsoport Adott csoportba tartozó gyógyszerek Magyarázat Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer szintje emelkedett vagy csökkent ?1-adrenoceptor antagonista Alfuzozin Megnő az alfuzozin plazmakoncentrációja, mely súlyos hipotóniához vezethet (lásd 4.5 pont). Analgetikumok Petidin, propoxifen Megnő a norpetidin, propoxifen plazmakoncentrációja. Ezáltal fokozódik az ezen szerek okozta súlyos légzésdepresszió vagy hematológiai eltérések vagy más súlyos mellékhatások kockázata. Antianginás szerek Ranolazin A ranolazin plazmakoncentrációja magasabb lesz, ami növelheti a súlyos és/vagy életveszélyes reakciók kockázatát (lásd 4.5 pont). Daganatellenes szerek Neratinib A megemelkedett neratinib plazmakoncentráció növelheti a súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások, pl. a májtoxicitás kockázatát (lásd 4.5 pont). Venetoklax Megnő a venetoklax plazmakoncentrációja. Fokozódik a tumorlízis szindróma kockázata az adagolás kezdetén és a dózistitrálás fázisában (lásd 4.5 pont). Gyógyszercsoport Adott csoportba tartozó gyógyszerek Magyarázat Antiarrhythmiás szerek Amiodaron, bepridil, dronedaron, enkainid, flekainid, propafenon, kinidin Megnő az amiodaron, bepridil, dronedaron, enkainid, flekainid, propafenon, kinidin plazmakoncentrációja. Ezáltal fokozódik az ezen szerek okozta arrhythmiák vagy más súlyos mellékhatások kockázata. Antibiotikumok Fuzidinsav Megnő a fuzidinsav és a ritonavir plazmakoncentrációja. Gombaellenes szer Vorikonazol A ritonavir (naponta kétszer vagy többször 400 mg) és vorikonazol együtt adása ellenjavallt a vorikonazol plazmakoncentrációjának csökkenése és az esetleges hatásvesztés miatt (lásd 4.5 pont). Köszvényellenes szerek Kolchicin Vese- és/vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél előfordulhatnak súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások (lásd 4.4 és 4.5 pont). Antihisztaminok Asztemizol, terfenadin Megnő az asztemizol és a terfenadin plazmakoncentrációja. Ezért fokozódik az ezen szerek okozta súlyos arrhytmiák kockázata. Antimycobacterialis szerek Rifabutin Ritonavir antiretrovirális szerként való (napi kétszer 500 mg) egyidejű alkalmazása rifabutinnal, a rifabutin megnövekedett szérumkoncentrációja miatt és a mellékhatások kockázata miatt, beleértve az uveitist (lásd 4.4 pont). A ritonavir, mint farmakokinetikai hatásnövelő rifabutinnal való együttadására vonatkozó ajánlásokat lásd a 4.5 pontban. Antipszichotikumok/ Neuroleptikumok Lurazidon A lurazidon plazmakoncentrációja magasabb lesz, ami növelheti a súlyos és/vagy életveszélyes reakciók kockázatát (lásd 4.5 pont). Klozapin, pimozid Klozapin és pimozid megnövekedett plazmakoncentrációja. Ezáltal megnő az ezen szerek okozta súlyos hematológiai eltérések vagy más súlyos mellékhatások kockázata. Kvetiapin Megnövekedett kvetiapin plazmakoncentráció, ami comához vezethet. Az egyidejű alkalmazás kvetiapinnel ellenjavallt (lásd 4.5 pont). Ergot származékok Dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin, metilergonovin Az ergot származékok megnövekedett plazmakoncentrációja akut ergottoxicitáshoz vezet, beleértve a vasospasmust és az ischaemiát. Gyógyszercsoport Adott csoportba tartozó gyógyszerek Magyarázat Gastrointestinalis motilitásra ható szerek Cizaprid Megnő a cizaprid plazmakoncentrációja. Ily módon ettől a szertől megnő a súlyos arrhythmiák kockázata. Lipidszint-módosító szerek HMG Co-A reduktáz-inhibitorok Lovasztatin, szimvasztatin Megnő a lovasztatin és a szimvasztatin plazmakoncentrációja (lásd 4.5 pont). Megnő a myopathia kockázata, beleértve a rhabdomyolysist (lásd 4.5 pont). Mikroszomális triglicerid transzfer fehérje (MTTP)-inhibitor Lomitapid Megnő a lomitapid plazmakoncentrációja (lásd 4.5 pont). PDE5 inhibitorok Avanafil Megnövekedett avanafil plazmakoncentráció (lásd 4.4 és 4.5 pont). Szildenafil Ellenjavallt, ha kizárólag a pulmonalis artériás hypertonia (PAH) kezelésére alkalmazzák. Megnő a szildenafil plazmakoncentrációja. Ezért nő a szildenafillal összefüggő nemkívánatos események lehetősége (közéjük tartozik a hypotensio és az ájulás). Az erectilis dysfunctiós betegeknél a szildenafillal történő együttes alkalmazást lásd 4.4 és 4.5 pont. Vardenafil Megnövekedett vardenafil plazmakoncentráció (lásd 4.4 és 4.5 pont). Szedatívumok/hipnotikumok Klorazepát, diazepám, esztazolam, flurazepám, orális midazolám és triazolám Megemelkedett klorazepát, diazepám, esztazolam, flurazepám, orális midazolám és triazolám plazmakoncentració. Ezért ezektől a szerektől az extrém szedáció és a légzésdepresszió kockázata megnő. (A parenterális midazolámra vonatkozó figyelmeztetéseket lásd a 4.5 pontban) A ritonavir szintje csökkent Gyógynövénykészítmények Közönséges orbáncfű Közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) tartalmú gyógynövénykészítmények, a ritonavir csökkent plazmakoncentrációjának és csökkent klinikai hatásának veszélye miatt (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A ritonavir nem gyógyítja meg a HIV-1-fertőzést és az AIDS-et. Ritonavirral kezelt, vagy bármilyen más antiretrovirális terápiában részesített betegeken továbbra is kialakulhatnak opportunista fertőzések, illetve a HIV-1-fertőzés egyéb szövődményei. Ha más proteáz-gátlókkal (PI) együtt, azok farmakokinetikai hatásainak fokozása céljából adják a ritonavirt, akkor a választott PI alkalmazására vonatkozó figyelmeztetéseket és óvintézkedéseket is teljes körűen mérlegelni kell, és ezért tanulmányozni kell a választott PI alkalmazási előírását. Antiretrovirális szerként, illetve. más készítmények farmakokinetikai hatásainak fokozása céljából alkalmazott ritonavir Idült hasmenésben vagy felszívódási zavarban szenvedő betegek Hasmenés jelentkezésekor fokozott ellenőrzés javasolt. A kezelés ideje alatt viszonylag sűrűn előforduló hasmenés csökkentheti a ritonavir és más, egyidejűleg adagolt gyógyszerek felszívódását és a kezelés hatékonyságát (a betegek csökkent együttműködése miatt). A ritonavir kezelés során fellépő súlyos, ismétlődő hányás és/vagy hasmenés a veseműködés hanyatlásához vezethet. Ezért ajánlatos monitorozni a károsodott veseműködésű betegek vesefunkcióját. Haemophilia Proteázinhibitorokkal kezelt A és B típusú hemofíliás betegek esetében beszámoltak fokozott vérzékenységről, beleértve a spontán bőr alatti haematomát és haemarthrosist. Egyes betegek esetében az addig adottnál nagyobb mennyiségű VIII-as faktort is kellett alkalmazni. A leírt esetek több mint felében a proteázinhibitorokkal való kezelést tovább folytatták vagy a kezelés megszakítása után újrakezdték. Az ok/okozati összefüggés lehetősége felmerült, bár a hatásmechanizmus nem tisztázott. Ezért a hemofíliás betegeket tájékoztatni kell a fokozott vérzékenység lehetőségéről. Testtömeg és anyagcsere-paraméterek Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni. Pancreatitis Pancreatitis gyanúját veti fel, ha kórjelző klinikai tünetek (émelygés, hányás, hasi fájdalom) és laboratóriumi rendellenességek (szérum lipáz vagy amiláz aktivitás fokozódása) jelentkeznek. Az említett panaszok és tünetek észlelésekor meg kell vizsgálni a beteget és pancreatitis kórismézése esetén abba kell hagyni a Norvir kezelést (lásd 4.8 pont). Immunrekonstitúciós gyulladásos szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mikobaktérium fertőzések, valamint a Pneumocystis jiroveci okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Az immunrekonstitúció keretében autoimmun betegségek (például Graves-kór és autoimmun hepatitis) kialakulásáról is beszámoltak, mindazonáltal a betegség kialakulásáig eltelt idő a jelentések szerint eltérő lehet, és a kezelés kezdete után akár több hónappal is felléphet. Májkárosodás A ritonavir használata ellenjavallt dekompenzált májbetegségben (lásd 4.2 pont). Krónikus hepatitis B- és C-vírusfertőzés miatt kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő betegek esetében nagyobb a súlyos és potenciálisan halálos hepatikus mellékhatások előfordulásának a valószínűsége. Abban az esetben, ha a beteg a ritonavir használatával egyidőben hepatitis B- vagy C-vírus elleni antivirális kezelésben is részesül kérjük, olvassa el az ezekre a készítményekre vonatkozó Alkalmazási előírásokat. Már fennálló májkárosodásban (beleértve a krónikus aktív hepatitist) szenvedő betegek esetében a kóros májfunkciós értékek előfordulási gyakorisága magasabb a kombinált antiretrovirális kezelés során. Az ilyen betegek májfunkcióját a szokásos gyakorlatnak megfelelően monitorozni kell. Ha a májfunkció romlása igazolható, mérlegelendő a kezelés megszakítása vagy felfüggesztése. Vesekárosodás A ritonavir renális clearance-e elhanyagolható, ezért károsodott veseműködésű betegek kezelésekor nem várható az egésztest-clearance csökkenése (lásd 4.2 pont). Veseelégtelenségről, a vesefunkció beszűküléséről, a kreatininszint emelkedéséről, hypophosphataemiáról és proximális tubulopathiáról (köztük Fanconi-szindrómáról) számoltak be a klinikai gyakorlatban a tenofovir-dizoproxil-fumarát (DF) alkalmazásakor (lásd 4.8 pont). Gyógyszerelési hiba Különös figyelmet kell fordítania Norvir dózisának kiszámítására, a gyógyszerrendelés, a gyógyszer kiadás és az adagolásra vonatkozó utasítások megváltoztatására annak érdekében, hogy a gyógyszerelési hibákat és az aluldozírozás kockázatát minimalizálni lehessen. Ez különösen fontos csecsemők és kisgyermekek esetén. Osteonecrosis Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszú távú kombinált antiretrovirális terápiában (combination antiretroviral therapy, CART) részesült betegek esetében jelentettek. Tanácsolni kell a betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak kezelőorvosukhoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek. PR-szakasz megnyúlása A ritonavir szedése során néhány egészséges felnőtt egyénnél a PR-szakasz csekély, tünetmentes megnyúlását mutatták ki. Strukturális szívbetegségben és korábbról fennálló ingervezetési zavarban szenvedő, illetve a PR-szakaszt ismerten megnyújtó gyógyszereket (mint pl. verapamilt vagy atazanavirt) szedő, ritonavir-kezelés alatt álló betegeknél ritkán II. és III. fokú atrioventricularis blokkot jelentettek. A Norvir-t csak óvatosan alkalmazható ilyen betegeknél (lásd 5.1 pont). Kölcsönhatások más gyógyszerekkel Az antiretrovirális szerként alkalmazott ritonavir A következő figyelmeztetéseket és óvintézkedéseket szem előtt kell tartani, ha a ritonavirt antiretrovirális szerként alkalmazzák. Amennyiben azonban a ritonavirt más szerek farmakokinetikai hatásainak fokozása céljából, 100 mg-os, illetve 200 mg-os dózisban adják, a következő figyelmeztetések és óvintézkedések feltehetően nem érvényesek. Az utóbbi esetben azonban teljes körűen figyelembe kell venni az alkalmazott proteáz-gátlóra vonatkozó figyelmeztetéseket és óvintézkedéseket, ezért a szóban forgó készítmény alkalmazási előírásának 4.4 pontját áttanulmányozva kell eldönteni, hogy az adott kombinációval végzett kezelésre érvényesek-e a következőkben ismertetett tudnivalók. PDE5-inhibitorok Különös óvatosság szükséges ritonavirt szedő betegeknél, ha az erectilis dysfunctio kezelésére szildenafilt vagy tadalafilt rendelnek. Együttadásuk esetén az utóbbi készítmények koncentrációja jelentősen megemelkedik, aminek eredményeképpen mellékhatások jelentkezhetnek, mint hipotónia és elhúzódó erekció (lásd 4.5 pont). Az avanafil vagy a vardenafil egyidejű alkalmazása ritonavirrel ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A szildenafil és a ritonavir együttes alkalmazása pulmonalis artériás hypertoniás betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont). HMG-CoA-reduktázgátlók A HMG-CoA-reduktázgátló szimvasztatin és lovasztatin metabolizmusa nagymértékben CYP3A-függő, ezért ritonavir együttes adása szimvasztatinnal vagy lovasztatinnal myopathia, illetve rhabdomyolysis fokozott veszélye miatt nem javasolt. Óvatosság szükséges és mérlegelendő a csökkentett dózis a ritonavir és az atorvasztatin egyidejű alkalmazása esetén, amit a CYP3A-enzim kisebb mértékben metabolizál. Bár a roszuvasztatin eliminációja nem függ a CYP3A izoenzimtől, ritonavirrel való együttadása kapcsán a roszuvasztatin-expozíció növekedését jelentették. E kölcsönhatás mechanizmusa nem tisztázott, de lehet, hogy transzporter-gátlás eredménye. Amikor ritonavirrel, mint farmakokinetikai hatásfokozóval vagy mint antiretrovirális gyógyszerrel adják együtt, az atorvasztatint és a roszuvasztatint a legalacsonyabb dózisban kell alkalmazni. A pravasztatin és a fluvasztatin metabolizmusa nem függ a CYP3A izoenzimtől, és nem várható, hogy kölcsönhatás alakuljon ki a ritonavirrel. Ha HMG-CoA-reduktáz terápia indokolt, használjunk pravasztatint, vagy fluvasztatint (lásd. 4.5 pont). Kolchicin Életveszélyes és halálos gyógyszerkölcsönhatásokat jelentettek kolchicinnel és erős CYP3A-inhibitorokkal (pl. ritonavir) kezelt betegeknél (lásd 4.3 és 4.5 pont). Digoxin Fokozott óvatosság szükséges, ha digoxint szedő betegnek ritonavirt rendelünk, mivel ritonavir és digoxin együttes adása esetén a digoxin szintjének növekedése várható. A megnövekedett digoxin szint idővel csökkenhet (lásd 4.5 pont). Azoknál a betegeknél, akik a ritonavir kezelés megkezdésének idején már szedtek digoxint, a digoxin adagját az addig szedett mennyiség felére kell csökkenteni, és a ritonavirral és digoxinnal történő együttes kezelés megkezdése után a betegeket a következő néhány hétben a szokásosnál alaposabban kell megfigyelni. Azoknál a betegeknél, akik már szedtek ritonavirt a digoxinkezelés megkezdésekor, a digoxin-kezelést a szokásosnál fokozatosabban kell elkezdeni. A digoxinszinteket ebben az időszakban a megszokottnál gyakrabban kell ellenőrizni és amennyiben szükséges, a dózist a klinikai és EKG leletek alapján, illetve a digoxin szint értékeknek megfelelően változtatni kell. Etinilösztradiol Terápiás, illetve alacsony dózisban adagolva a ritonavir valószínűleg csökkenti az ösztradiol tartalmú fogamzásgátlók hatását és feltehetően a méhvérzés jellemzőit is módosítja, ennélfogva megfontolandó barrier-elvű, vagy más, nem-hormonális fogamzásgátló eljárás alkalmazása. Glükokortikoidok Ritonavir és flutikazon vagy más CYP3A4 által metabolizált glükokortikoidok együttadása nem ajánlott, kivéve, ha a kezelésből származó potenciális előny meghaladja a szisztémás kortikoszteroid hatás kockázatát, beleértve a Cushing-szindrómát és a mellékvese szuppressziót (lásd 4.5 pont). Trazodon Fokozott óvatosság szükséges, amennyiben a ritonavirt trazodont szedő betegnek írjuk fel. A trazodon CYP3A4-szubsztrát, és ritonavirral együtt adagolva a trazodon szintjének megemelkedése várható. Egészséges önkénteseken végzett egyszeri adagolású interakciós vizsgálatban mellékhatásként hányingert, szédülést, vérnyomásesést és ájulást tapasztaltak (lásd 4.5 pont). Rivaroxabán A vérzés fokozott veszélye miatt a rivaroxabánt szedő betegeknél nem javasolt a ritonavir alkalmazása (lásd 4.5 pont). Riociguat A riociguat expozíciójának potenciális növekedése miatt a ritonavirral való együttes alkalmazás nem javasolt (lásd 4.5 pont). Vorapaxar A vorapaxár expozíciójának potenciális növekedése miatt a ritonavirral való együttes alkalmazás nem javasolt (lásd 4.5 pont). Bedakvilin Az erős CYP3A4-inhibitorok, mint például a proteázgátlók, megnövelhetik a bedakvilin expozícióját, ami potenciálisan növelheti a bedakvilinnel összefüggő mellékhatások előfordulásának kockázatát. Ezért a bedakvilin és lopinavir/ritonavir együttes adását kerülni kell. Amennyiben azonban az együttes alkalmazás előnye felülmúlja a kezelés kockázatát, a bedakvilint és a lopinavir/ritonavirt körültekintően kell együtt alkalmazni. Az elektrokardiogramm és a transzaminázszintek gyakoribb monitorozása javasolt (lásd 4.5 pont, valamint a bedakvilin Alkalmazási előírása). Delamanid A delamanid és egy erős CYP3A-inhibitor (ritonavir) együttes adása növelheti a delamanid metabolittal szembeni expozícióját, amit összefüggésbe hoztak a QTc szakasz megnyúlásával. Következésképpen, amennyiben a delamanid és a ritonavir együttes adása szükséges, nagyon gyakori EKG-monitorozás ajánlott a teljes delamanid kezelési időszak alatt (lásd 4.5 pont és a delamanid Alkalmazási előírását). Farmakokinetikai hatásnövelőként alkalmazott ritonavir Az alacsony dózisban adagolt ritonavirral kombinált HIVproteázgátlók kölcsönhatásai a választott proteázgátlótól függően eltérőek lehetnek. A proteázgátlók kölcsönhatásainak jellemzőit befolyásoló ismert és feltételezett mechanizmusok leírását lásd a 4.5 pontban. Ezen kívül, a választott, hatásfokozás céljából ritonavirral kombinált proteázgátló alkalmazási előírását is célszerű tanulmányozni. Szakvinavir A ritonavir napi adagja nem haladhatja meg a 2×100 mg-ot. Ennél nagyobb dózisok alkalmazásakor bizonyítottan megnő a mellékhatások gyakorisága. A szakvinavir és ritonavir kombinált adása súlyos mellékhatásokat idézett elő: elsősorban diabéteszes ketoacidósist, illetve - mindenekelőtt régebb óta fennálló májbetegségben szenvedőkön - májműködési rendellenességeket. Szakinavirt/ritonavirt ne adjunk rifampicinnel együtt, mert a három gyógyszer együttes adagolása (máj transzaminázszintek emelkedésével jelentkező) súlyos májtoxicitás veszélyével jár (lásd 4.5 pont). Tipranavir Amennyiben a tripanavirt együtt alkalmazták 200 mg ritonavirrel, klinikai tüneteket okozó hepatitis kialakulásáról, illetve a májműködés dekompenzációjáról, többek között néhány halálesetről számoltak be. A hepatotoxicitás fokozott kockázata miatt, idült B vagy C hepatitisben is szenvedő betegek kezelésekor rendkívül körültekintően kell eljárni. A ritonavirt nem szabad 2×200 mg-nál alacsonyabb napi dózisban adagolni, mert ebben az esetben megváltozhat a gyógyszerkombináció hatásossági profilja. Fozamprenavir A fozamprenavir és a ritonavir kombináció klinikai értékelése során legfeljebb 2×100 mg/nap dózisban adagolták a ritonavirt. A ritonavirt nem javallt ennél nagyobb dózisban adni, mert ennek hatására változhat a kombináció biztonságossága. Atazanavir Az atazanavir és ritonavir együttes alkalmazását napi egyszeri 100 mg-os dózisnál magasabb dózisok esetén klinikailag nem értékelték. A nagyobb ritonavir dózisok alkalmazása megváltoztathatja az atazanavir biztonságossági profilját (cardialis hatások, hyperbilirubinaemia), ezért az nem javasolt. A ritonavir napi egyszeri dózisának 200 mg-ra történő emelése csak abban az esetben vehető fontolóra, ha az atazanavirt és a ritonavirt efavirenzzel adják együtt. Ebben az esetben szoros klinikai monitorozás indokolt. További részletekért kérjük, olvassa el az atazanavir alkalmazási előírását. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A szédülés ismert nemkívánatos mellékhatás, és ezt gépjárművezetéskor és gépek üzemeltetésekor figyelembe kell venni. 4.9 Túladagolás Tünetek Akut ritonavir-túladagolásról emberek esetében korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Egy beteg a klinikai vizsgálatok alatt két napig 1500 mg/nap adag ritonavirt vett be és paraesthesiáról számolt be, ami az adag csökkentésével rendeződött. Egy esetben eosinophiliával járó veseelégtelenségről számoltak be. Állatoknál (egereknél és patkányoknál) bizonyos toxicitási tüneteket figyeltek meg: csökkent aktivitás, ataxia, dyspnoe, remegés. Kezelés Ritonavir-túladagolás esetére nem áll rendelkezésre specifikus antidotum. A ritonavir-túladagolás esetén általános támogató kezelés szükséges, amelynek ki kell terjednie a vitális jelek megfigyelésére és a beteg klinikai állapotának folyamatos ellenőrzésére. Az oldódási jellemzők és transintestinalis elimináció lehetőségének következtében túladagolás esetén ajánlott a gyomormosás és az aktív szén használata. A dialízis nem valószínű, hogy hatékony a hatóanyag jelentős mennyiségének eltávolítására, tekintettel a nagymértékű hepatikus metabolizációra és a nagyarányú fehérjekötődésre. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az antiretrovirális szerként, illetve más készítmények farmakokinetikai hatásainak fokozása céljából alkalmazott ritonavir A ritonavir erősen kötődik számos citokróm P450 (CYP) rendszerhez tartozó izoenzimhez, és gátolhatja az oxidációt a következő sorrendben: CYP3A4 > CYP2D6. A ritonavir együttes alkalmazása elsődlegesen a CYP3A által metabolizálódó gyógyszerekkel megnövelheti ezen gyógyszerek plazmakoncentrációját, ami fokozhatja vagy meghosszabbíthatja a terápiás és a mellékhatásokat. Egyes gyógyszerek esetében (pl. az alprazolám) a ritonavir CYP3A4-gátló hatása idővel csökkenhet. A ritonavir a P-glikoproteinhez is nagy affinitással kötődik és gátolhatja annak működését. A (monoterápiaként adott vagy más proteázgátlókkal kombinált) ritonavir Pglikoproteingátló hatása idővel csökkenhet (pl. digoxin és fexofenadin, lásd később "A ritonavir nemantiretrovirális gyógyszerekre kifejtett hatásai" című táblázatban). A ritonavir induktorként serkentheti a CYP1A2, a CYP2C8 és CYP2C19 izoenzimek katalizálta glükuronidációt és oxidációt, ily módon fokozva az ezen utakon át metabolizálódó egyes hatóanyagok biotranszformációját. Ez az ilyen hatóanyagokkal szembeni csökkent szisztémás expozícióhoz vezethet, ami csökkentheti vagy lerövidítheti terápiás hatásukat. Az egyidejűleg adagolt proteázgátló alkalmazási előírása úgyszintén fontos tájékoztatást tartalmaz a farmakokinetikai hatás fokozása céljából adott ritonavir alkalmazása során fellépő gyógyszerkölcsönhatásokról. A ritonavir szérumszintjét befolyásoló gyógyszerek A ritonavir szérumszintje csökkenhet, ha közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénykészítményekkel együtt szedik. Ez a hatás a közönséges orbáncfű gyógyszermetabolizáló enzimeket indukáló hatása miatt következik be. Olyan gyógynövénykészítmények, amelyek közönséges orbáncfüvet tartalmaznak, nem adhatók ritonavirrel együtt. Amennyiben a beteg már közönséges orbáncfüvet szed, a gyógyszer szedését abba kell hagyni, és ha mód van rá, a vírusszintet ellenőrizni kell. A ritonavirszint megemelkedhet, ha a közönséges orbáncfű szedése abbamarad. A ritonavir dózisát esetleg be kell állítani. Az enzimindukciós hatás legalább 2 hétig fennmaradhat a közönséges orbáncfű készítmény szedésének abbahagyását követően (lásd 4.3 pont). Bizonyos gyógyszerek (pl. delavirdin, efavirenz, fenitoin és rifampicin) egyidejű alkalmazása befolyásolhatja a ritonavir szérumszintjét. Ezeket a gyógyszerkölcsönhatásokat a következő táblázatokban tüntettük fel. A ritonavir alkalmazása által befolyásolt gyógyszerek A ritonavir és a proteázgátlók, valamint a proteázgátlókon kívüli más antiretrovirális szerek és egyéb, nem antiretrovirális gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat a következő táblázatokban soroltuk fel. A lista nem feltétlenül teljes és nem feltétlenül tartalmaz minden információt. El kell olvasni az adott gyógyszerek alkalmazási előírását. Gyógyszerkölcsönhatások - ritonavir és proteázgátlók Egyidejűleg adott gyógyszer Az egyidejűleg adott gyógyszer adagja (mg) A NORVIR adagja (mg) Értékelt gyógyszer AUC Cmin Amprenavir 2×600 mg/nap 2×100 mg/nap Amprenavir1 ^ 64% ^ 5-szörös A CYP3A4 izoenzim gátlása miatt ritonavir hatására emelkedik az amprenavir szérumszintje. Klinikai vizsgálatok eredményei alapján, a 2×600 mg/nap dózisban adott amprenavir és 2×100 mg/nap ritonavir kombinációja biztonságos és hatékony. További információt a kezelőorvos az amprenavir alkalmazási előírásában találhat. Atazanavir 1×300 mg/nap 1×100 mg/nap Atazanavir ^ 86% ^ 11-szeres Atazanavir2 ^ 2szeres ^ 3-7-szeres Gyógyszerkölcsönhatások - ritonavir és proteázgátlók Egyidejűleg adott gyógyszer Az egyidejűleg adott A NORVIR Értékelt AUCCmin gyógyszer adagja (mg)adagja (mg)gyógyszer A CYP3A4 izoenzim gátlása miatt ritonavir hatására emelkedik az atazanavir szérumszintje. Klinikai vizsgálatok tapasztalatai szerint, korábban már kezelt betegek számára hatékony és biztonságos az 1×300 mg/nap dózisban adott azatanavir és az 1×100 mg/nap ritonavir kombinációja. További információt a kezelőorvos az atazanavir alkalmazási előírásában találhat. Darunavir 600 mg/nap 2×100 mg/nap Darunavir ^ 14-szeres A ritonavir CYP3A-gátlás következtében növeli a darunavir szérumszintjét. A darunavirt a terápiás hatás biztosítása érdekében ritonavirrel kell együttadni. A ritonavir napi 2×100 mg-nál nagyobb dózisainak darunavirrel történő alkalmazását nem vizsgálták. További információért lásd a darunavir alkalmazási előírását. Fozamprenavir 2×700 mg/nap 2×100 mg/nap Amprenavir ^ 2,4szeres ^ 11-szeres A CYP3A4 izoenzim gátlása miatt a ritonavir hatására emelkedik az amprenavir (fozamprenavir metabolit) szérumszintje. Terápiás hatásának érvényesülése érdekében, a fozamprenavirt ritonavirral együtt kell adni. Klinikai vizsgálatok eredményei alapján a 2×700 mg/nap dózisban adagolt fozamprenavir és 2×100 mg/nap ritonavir kombinációja biztonságos és hatékony. 2×100 mg/nap-nál nagyobb ritonavir dózist nem vizsgáltak fozamrenavirral. További információt a kezelőorvos a fozamprenavir alkalmazási előírásában találhat. Indinavir 2×800 mg/nap 2×100 mg/nap Indinavir3 ^ 178% N.M. Ritonavir ^ 72% N.M. 2×400 mg/nap 2×400 mg/nap Indinavir3 - ^ 4-szeres Ritonavir - - A CYP3A4 izoenzim gátlása miatt a ritonavir hatására emelkedik az indinavir szérumszintje. E kombináció esetében nem ismertek az összetevők megfelelő (hatékony és biztonságos) dózisai. A ritonavirrel végzett farmakokinetikai hatásfokozás napi 2×100 mg-ot meghaladó dózisok adásával érhető el. A (2×100 mg/nap) ritonavir és az (2×800 mg/nap) indinavir kombinációját - vesekövesség kialakulásának fokozott kockázata miatt - körültekintően kell alkalmazni. Nelfinavir 2×1250 mg/nap 2×100 mg/nap Nelfinavir ^ 20-39% N.M. 750 mg-os egyszeri adag 2×500 mg/nap Nelfinavir ^ 152% N.M. Ritonavir - - A CYP3A4 izoenzim gátlása miatt ritonavir hatására emelkedik a nelfinavir szérumszintje. E kombináció esetében nem ismertek az összetevők megfelelő (hatékony és biztonságos) dózisai. A farmakokinetikai hatás ritonavir hozzáadásával végzett fokozása napi 2×100 mg-ot meghaladó dózisok adásával érhető el. Szakvinavir 2×1000 mg/nap 2×100 mg/nap Szakvinavir4 ^ 15szörös ^ 5-szörös Ritonavir - - 2×400 mg/nap 2×400 mg/nap Szakvinavir4 ^ 17szörös N.M. Ritonavir - - A CYP3A4 izoenzim gátlása miatt ritonavir hatására emelkedik a szakvinavir szérumszintje. A szakvinavir csak ritonavirrel együtt adható. Kombinált kezelés esetén, a 2×100 mg/nap ritonavir és 2×1000 mg/nap szakvinavir adásakor, 24 óra alatt érvényesülő szisztémás szakvinavir-expozíció a monoterápiaként, 3×1200 mg dózisban adott szakvinavir adása után észlelhetőhöz hasonló, illetve azt meghaladja. Egy klinikai vizsgálatban, amelyben egészséges önkénteseknek naponta egyszer 600 mg dózisú rifampicint és 1000 mg szakinavirt 100 mg ritonavirrel együtt adagoltak naponta kétszer, súlyos hepatocelluláris toxicitást tapasztaltak a transzamináz normálérték felső határának> 20-szoros emelkedésével 1-5 napig tartó adagolást követően. A súlyos hepatotoxicitás kockázata miatt a szakinavirt/ritonavirt nem szabad együtt adagolni rifampicinnel. További információt a kezelőorvos a szakvinavir alkalmazási előírásában találhat. Tipranavir 2×500 mg/nap 2×200 mg/nap Tipranavir ^ 11-szeres ^ 29-szeres Ritonavir ˇ 40% N.M. Gyógyszerkölcsönhatások - ritonavir és proteázgátlók Egyidejűleg adott gyógyszer Az egyidejűleg adott A NORVIR Értékelt AUCCmin gyógyszer adagja (mg)adagja (mg)gyógyszer A ritonavir CYP3A-gátlás eredményeként növeli a tipranivir szérumszintjét. Terápiás hatásának érvényesülése érdekében a tipranavirt kis adag ritonavirral együtt kell adni. A tipranavir mellé adagolt ritonavir napi dózisa nem lehet kevesebb 2×200 mg-nál, máskülönben megváltozhat a kombináció hatékonysága. További tájékoztatást a kezelőorvos a tipranavir alkalmazási előírásában találhat. N.M.: Nincs meghatározva. 1. Vizsgálatok összevetése alapján, vs. 2×1200 mg/nap amprenavir monoterápia. 2. vizsgálatok összevetése alapján, vs. 1×400 mg/nap atanazavir monoterápia. 3. Vizsgálatok összevetése alapján, vs. 3×800 mg/nap indinavir monoterápia. 4. Vizsgálatok összevetése alapján, vs. 3×600 mg/nap saquinavir monoterápia. Gyógyszerkölcsönhatások - ritonavir és nem proteázgátló antiretrovirális szerek kombinációi Egyidejűleg adott gyógyszer Az egyidejűleg adott gyógyszer adagja (mg) A NORVIR adagja (mg) Értékelt gyógyszer AUC Cmin Didanozin 2×200 mg/nap 2×600 mg/nap, 2 órával később bevéve Didanozin ˇ 13% - A ritonavirt táplálékkal együtt, a didanozint azonban éhgyomorra javasolt bevenni - emiatt a két gyógyszer bevétele között 2,5 órának kell eltelnie. Dózismódosítás aligha szükséges. Delavirdin 3×400 mg/nap 2×600 mg/nap Delavirdin1 - - Ritonavir ^ 50% ^ 75% Korábban gyűjtött adatokkal összevetve úgy tűnik, hogy a ritonavir nem befolyásolja a delavirdin farmakokinetikáját. Delavirdin és ritonavir kombinált alkalmazásakor szóba jöhet a ritonavir adagjának csökkentése. Efavirenz 1×600 mg/nap 2×500 mg/nap Efavirenz ^ 21% Ritonavir ^ 17% Az antiretrovirális kezeléshez megfelelő dózisban adagolt ritonavir és az efavirenz egyidejű alkalmazása során gyakrabban észleltek mellékhatásokat (pl. szédülést, émelygést, fonákérzést), valamint laboratóriumi rendellenességeket (pl. a májenzimek aktivitásának fokozódását). Maravirok 2×100 mg/nap 2×100 mg Maravirok ^161% ^28% A ritonavir CYP3A-gátlás következtében fokozza a maravirok szérumszintjét. A maravirok expozíciójának növelése céljából adható ritonavirrel. További információkért lásd a maravirok alkalmazási előírását. Nevirapin 2×200 mg/nap 2×600 mg/nap Nevirapin - - Ritonavir - - Kombinált alkalmazás esetén sem a nevirapin, sem a ritonavir farmakokinetikájában nem következnek be klinikai szempontból számottevő változások. Raltegravir 400 mg egyszeri adag 2x100 mg/nap Raltegravir ˇ 16% ˇ 1% A ritonavir és a raltegravir egyidejű alkalmazása a raltegravir plazmaszintjének kismértékű csökkenését eredményezi. Zidovudin 3×200 mg/nap 4×300 mg/nap Zidovudin ˇ 25% N.M. A ritonavir indukálhatja a zidovudin glukuronidizációját és emiatt az utóbbi plazmaszintje kismértékben csökkenthet. Emiatt azonban aligha szükséges dózismódosítás. N.M. Nincs meghatározva. 1. Párhuzamos csoportok összehasonlítása alapján A ritonavir hatásai az egyidejűleg adott, nem antiretrovirális gyógyszerekre Egyidejűleg adott gyógyszer Az egyidejűleg adott gyógyszer dózisa (mg) A NORVIR dózisa (mg) Az egyidejűleg adott gyógyszer AUC-értékére kifejtett hatás Az egyidejűleg adott gyógyszer Cmaxértékére kifejtett hatás ?1-adrenerg receptorantagonisták Alfuzozin A ritonavir egyidejű alkalmazása esetén valószínűleg megemelkedik az alfuzozin plazmaszintje, ezért ez a kombináció ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Amfetamin származékok Amfetamin Az antiretrovirális kezeléshez megfelelő dózisban adagolt ritonavir valószínűleg gátolja a CYP2D6 izoenzim működését; emiatt várhatóan nő az amfetamin és származékainak koncentrációja. E szerek és antiretrovirális hatást kiváltó dózisban adagolt ritonavir egyidejű alkalmazásakor ajánlatos gondosan monitorozni a kezelés terápiás és mellékhatásait (lásd 4.4 pont). Fájdalomcsillapítók Buprenorfin Napi 16 mg 2×100 mg/nap ^ 57% ^ 77% Norbuprenorfin ^ 33% ^108% Glukuronid metabolitok ? ? A buprenorfinnak és aktív metabolitjának plazmaszint-emelkedése nem vezetett klinikailag jelentős farmakodinámiás változásokhoz az ópiáttoleranciával rendelkező beteg-populációban. Ezért egyidejű alkalmazás esetén nem szükséges sem a buprenorfin, sem a ritonavir dózisának módosítása. Amennyiben a ritonavirt valamely másik proteázgátlóval és buprenorfinnal alkalmazzák együtt, konkrét adagolási információkért át kell tanulmányozni az egyidejűleg alkalmazott proteázgátló alkalmazási előírását. Petidin, propoxifen Ritonavir egyidejű alkalmazásakor valószínűleg emelkedik a norpetidin és a propoxifen plazmaszintje, ezért ezeket a szereket ellenjavallt ritonavirrel kombinálni (lásd 4.3 pont). Fentanil Az antiretrovirális hatást kiváltó, illetve más szerek hatásainak farmakokinetikai fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavir gátolja a CYP3A4 izoenzim működését - emiatt várhatóan megemelkedik a fentanil plazmaszintje. Ritonavir és fentanil egyidejű alkalmazása esetén ajánlatos gondosan monitorozni a terápiás és mellékhatásokat (beleértve a légzésdepressziót). Metadon1 5 mg egyszeri dózis 2×500 mg/nap ˇ 36% ˇ 38% Az antiretrovirális hatást kiváltó, illetve más szerek hatásainak farmakokinetikai fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavir egyidejű alkalmazásakor (a glükuronidáció indukálása miatt) szükségessé válhat a metadon adagjának növelése. A dózishelyesbítést a metadon megfigyelt klinikai hatása alapján kell mérlegelni. Morfin Az antiretrovirális hatást kiváltó, illetve más szerek farmakokinetikai hatásainak fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavir egyidejű alkalmazásakor (a glükuronidáció indukálása miatt) csökkenhet a morfin plazmaszintje. Antianginás szerek A ritonavir hatásai az egyidejűleg adott, nem antiretrovirális gyógyszerekre Egyidejűleg adott gyógyszer Az egyidejűleg adott gyógyszer dózisa (mg) A NORVIR dózisa (mg) Az egyidejűleg adott gyógyszer AUC-értékére kifejtett hatás Az egyidejűleg adott gyógyszer Cmaxértékére kifejtett hatás Ranolazin A ritonavir okozta CYP3A-gátlás miatt a ranolazin koncentrációja várhatóan megnő. A ranolazinnal történő egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Antiarrhythmiás szerek Amiodaron, bepridil, dronedaron, enkainid, flekainid, propafenon, kinidin Ritonavir egyidejű alkalmazásakor valószínűleg emelkedik az amiodaron, a bepridil, a dronedaron, az enkainid, a flekainid, a propafenon és a kinidin plazmaszintje, ezért ezeket a szereket ellenjavallt ritonavirrel kombinálni (lásd 4.3 pont). Digoxin 0,5 mg egyszeri iv. dózis 2×300 mg/nap 3 napon keresztül ^ 86% N.M. 0,4 mg egyszeri per os dózis 2×200 mg/nap 13 napon keresztül ^ 22% ? Ez a kölcsönhatás minden bizonnyal a P-glikoprotein-mediált digoxinkiáramlás ritonavir általi módosítására vezethető vissza (antiretrovirális hatás kiváltásához, illetve más szerek hatásainak farmakokinetikai fokozásához elegendő ritonavir-dózisok után egyaránt jelentkezik). A ritonavirral kezelt betegeken észlelt magasabb digoxinszint idővel - az enzimindukció kiteljesedésének megfelelően - csökken (lásd 4.4 pont). Asthma elleni szerek Teofillin1 3×3 mg/ttkg/nap 2×500 mg/nap ˇ 43% ˇ 32% Ritonavirral együtt adva a CYP1A2 izoenzim indukciója miatt szükségessé válhat a teofillin adagjának növelése. Daganatellenes szerek és kinázgátlók Afatinib 20 mg egyszeri adag 2×200 mg; 1 órával előtte ^ 48% ^39% 40 mg egyszeri adag 2×200 mg; egyidejűleg ^ 19% ^ 4% 40 mg egyszeri adag 2×200 mg; 6 órával utána ^ 11% ^ 5% A szérumkoncentráció emelkedhet a ritonavir emlőcarcinomarezisztencia fehérjét (BCRP) és akut P-gp-t gátló hatása miatt. Az AUC- és Cmax-növekedés nagysága a ritonavir alkalmazásának időzítésétől függ. A Norvir afatinibbel való együttes alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges (lásd az afatinib alkalmazási előírásában). Az afatinibbel kapcsolatos mellékhatásokat monitorozni kell. Abemaciklib A ritonavir CYP3A4-gátló hatása miatt a szérumkoncentráció emelkedhet. Az abemaciklib és a Norvir együttes alkalmazását kerülni kell. Ha az együttes alkalmazás elkerülhetetlen, az adagolás módosítására vonatkozó ajánlást lásd az abemaciklib Alkalmazási előírásában. Az abemaciklibbel összefüggő mellékhatásokat monitorozni kell. Apalutamid Az apalutamid közepes-erős CYP3A4-induktor, ennek következtében csökkenhet a ritonavir expozíciója, és megszűnhet a virológiai válasz. Ezenkívül a ritonavirral történő egyidejű alkalmazásakor megnőhet az apalutamid szérumkoncentrációja, ami súlyos mellékhatásokat - például görcsrohamokat - okozhat. A ritonavir apalutamiddal történő együttes alkalmazása nem javasolt. A ritonavir hatásai az egyidejűleg adott, nem antiretrovirális gyógyszerekre Egyidejűleg adott gyógyszer Az egyidejűleg adott gyógyszer dózisa (mg) A NORVIR dózisa (mg) Az egyidejűleg adott gyógyszer AUC-értékére kifejtett hatás Az egyidejűleg adott gyógyszer Cmaxértékére kifejtett hatás Ceritinib A szérumkoncentráció emelkedhet a ritonavir CYP3A- és P-gp-gátló hatása miatt. A Norvir ceritinibbel való együttes alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. Az adagolás módosítására vonatkozó ajánlást lásd a ceritinib alkalmazási előírásában. A ceritinibbel kapcsolatos mellékhatásokat monitorozni kell. Dazatinib, nilotinib, vinkrisztin, vinblasztin Ritonavir egyidejű alkalmazása esetén emelkedhetnek a szérumkoncentrációk, amely a mellékhatások fokozott incidenciájának lehetőségét eredményezi. Enkorafenib Ritonavirral történő egyidejű alkalmazáskor megnőhet az enkorafenib szérumkoncentrációja, ami növelheti a toxicitás kockázatát, beleértve a súlyos mellékhatások - például megnyúlt QT-intervallum - kockázatát is. Az enkorafenib és a ritonavir együttes alkalmazását kerülni kell. Ha úgy ítélik meg, hogy a terápiás előny meghaladja a kockázatot, és ritonavir használata szükséges, a betegeket gondosan monitorozni kell a biztonságosság tekintetében. Fosztamatinib A fosztamatinib és a ritonavir egyidejű alkalmazása megemelheti a fosztamatinib R406 metabolitjának expozícióját, ami dózisfüggő nemkívánatos eseményeket - például májtoxicitást, neutropeniát, hipertóniát vagy hasmenést - okozhat. Ha ilyen események fordulnak elő, a fosztamatinib alkalmazási előírásából tájékozódjon a dóziscsökkentésre vonatkozó ajánlásokról. Ibrutinib Az ibrutinib szérumkoncentrációja növekedhet a ritonavir CYP3Agátló hatása miatt, ami fokozhatja a toxicitás, köztük a tumorlízis szindróma kockázatát is. Az ibrutinib és a ritonavir egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ha a terápiás előny meghaladja a kockázatot, és a ritonavirt feltétlenül alkalmazni kell, az ibrutinib dózisát 140 mg-ra kell csökkenteni, és a betegeknél szorosan monitorozni kell a toxicitására utaló jeleket. Neratinib A ritonavir CYP3A4-gátló hatása miatt a szérumkoncentráció emelkedhet. A neratinib és a Norvir együttes alkalmazása ellenjavallt a lehetséges súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások, pl. májtoxicitás miatt (lásd 4.3 pont). Venetoklax A szérumkoncentráció növekedhet a ritonavir CYP3A-gátló hatása miatt, amely a tumorlízis szindróma kockázatának növekedéséhez vezet az adagolás kezdetén és a dózistitrálás fázisában (lásd 4.3 pont és a venetoklax alkalmazási előírása). Azoknál a betegeknél, akik túl vannak a dózistitrálás fázisán és állandó napi venetoklax adagot kapnak, a venetoklax dózisát legalább 75%-kal csökkenteni kell, ha erős CYP3A-gátlószerrel együtt alkalmazzák (az adagolási utasításokért lásd a venetoklax alkalmazási előírását). Véralvadásgátlók Dabigatrán etexilát Edoxabán A szérumkoncentráció növekedhet a ritonavir P-gp-gátló hatása miatt. Megfontolandó a klinikai monitorozás és/vagy a direkt orális véralvadásgátló dózisának csökkentése, amikor a ritonavirt olyan direkt orális véralvadásgátlóval együtt adják, amit a P-gp transzportál, de nem a CYP3A4 metabolizál, ide értve a dabigatrán etexilátot és az edoxabánt. A ritonavir hatásai az egyidejűleg adott, nem antiretrovirális gyógyszerekre Egyidejűleg adott gyógyszer Az egyidejűleg adott gyógyszer dózisa (mg) A NORVIR dózisa (mg) Az egyidejűleg adott gyógyszer AUC-értékére kifejtett hatás Az egyidejűleg adott gyógyszer Cmaxértékére kifejtett hatás Rivaroxabán 10 mg egyszeri adag 2×600 mg/nap ^153% ˇ 55% A CYP3A és a P-gp izoenzimek gátlása miatt megemelkedik a rivaroxabán szérumszintje és fokozódik a farmakodinámiás hatása, ami fokozott vérzésveszélyhez vezethet. Ezért a ritonavir alkalmazása nem javasolt rivaroxabánt kapó betegeknél. Vorapaxár A szérumkoncentráció emelkedhet a ritonavir CYP3A-gátló hatása miatt. A vorapaxár és a Norvir együttes adása kerülendő (lásd vorapaxár alkalmazási előírása). Warfarin S-Warfarin R-Warfarin 5 mg egyszeri adag2×400 mg/nap ^ 9% ˇ 9% ˇ 33% - A CYP1A2 és CYP2C9 izoenzimek indukciója miatt csökken az Rwarfarin szérumszintje, ugyanakkor az egyidejűleg adott ritonavir kevéssé befolyásolja az S-warfarin farmakokinetikáját. Az Rwarfarinszint csökkenése miatt gyengülhet a véralvadásgátló hatás. Ennek megfelelően, antiretrovirális hatás kiváltásához, illetve más szerek hatásainak farmakokinetikai fokozásához elegendő dózisban adott ritonavir egyidejű alkalmazásakor ajánlatos monitorozni a véralvadási paramétereket. Antiepileptikumok Karbamazepin Az antiretrovirális hatást kiváltó, illetve más szerek hatásainak farmakokinetikai fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavir gátolja a CYP3A4 izoenzim működését - emiatt várhatóan megemelkedik a karbamazepin plazmaszintje. Ritonavir és karbamazepin egyidejű alkalmazása esetén ajánlatos gondosan monitorozni a terápiás és a mellékhatásokat. Divalproex, lamotrigin, fenitoin Az antiretrovirális hatást kiváltó, illetve más szerek hatásainak farmakokinetikai fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavir indukálja a CYP2C9 izoenzim által katalizált oxidációt és glükuronidációt - ezáltal várhatóan csökkenti a görcsgátlók plazmaszintjét. Az utóbbi szerek és ritonavir egyidejű alkalmazásakor ajánlatos gondosan monitorozni az antiepileptikumok szérumszintjeit és terápiás hatásait. A fenitoin csökkentheti a ritonavir szérumszintjét. Antidepresszánsok Amitriptilin, fluoxetin, imipramin, nortriptilin, paroxetin, szertralin Az antiretrovirális hatást biztosító dózisban adagolt ritonavir feltehetően gátolja a CYP2D6 izoenzim működését. Ennek következtében várhatóan emelkedik a dezipramin, az imipramin, az amitriptilin, a nortriptilin, a fluoxetin, a paroxetin, és a szertralin plazmakoncentrációja. A felsorolt szerek és antiretrovirális hatást kiváltó dózisban adagolt ritonavir egyidejű alkalmazásakor ajánlatos gondosan ellenőrizni a kezelés terápiás és mellékhatásait. Dezipramin 100 mg egyszeri p.os dózis 2×500 mg/nap ^ 145% ^ 22% A 2-hidroxi-metabolit AUC értéke 15%-kal, maximális plazmaszintje 67%-kal csökken. Antiretrovirális hatás kiváltásához elegendő dózisban adagolt ritonavir egyidejű alkalmazásakor ajánlatos csökkenteni a dezipramin adagját. A ritonavir hatásai az egyidejűleg adott, nem antiretrovirális gyógyszerekre Egyidejűleg adott gyógyszer Az egyidejűleg adott gyógyszer dózisa (mg) A NORVIR dózisa (mg) Az egyidejűleg adott gyógyszer AUC-értékére kifejtett hatás Az egyidejűleg adott gyógyszer Cmaxértékére kifejtett hatás Trazodon 50 mg egyszeri dózis 2×200 mg/nap ^ 2,4-szeres ^ 34% Antiretrovirális hatást kiváltó, illetve más szerek hatásainak farmakokinetikai fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavir egyidejű alkalmazásakor megnőtt a trazodon mellékhatásainak gyakorisága. Ezt a kombinációt körültekintően kell alkalmazni; a trazodon kezelést a lehető legkisebb adaggal kell elkezdeni, továbbá monitorozni kell a klinikai hatást és a kezelés tolerálhatóságát. Köszvényellenes szerek Kolhicin Ritonavir egyidejű alkalmazásakor a kolhicin koncentrációjának emelkedése várható. Életveszélyes és halálos gyógyszerkölcsönhatásokat jelentettek kolchicinnel és ritonavirrel (CYP3A4 és P-gp gátlás) kezelt, veseés/vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 és 4.4 pont). Lásd a kolchicin alkalmazási előírását. Antihisztaminok Asztemizol, terfenadin Ritonavir egyidejű alkalmazásakor valószínűleg megemelkedik az asztemizol és a terfenadin plazmakoncentrációja, ezért ezeket a szereket ellenjavallt ritonavirrel kombinálni (lásd 4.3 pont). Fexofenadin A ritonavir módosíthatja a P-glikoprotein-mediált fexofenadinkiáramlást antiretrovirális szerként, vagy farmakokinetikai hatásfokozóként adagolva is, a fexofenadin emelkedett koncentrációját eredményezve. A ritonavirral kezelt betegeken észlelt magasabb fexofenadin szint idővel - az enzimindukció kiteljesedésével - csökken. Loratadin Az antiretrovirális hatást kiváltó, illetve más szerek hatásainak farmakokinetikai fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavir gátolja a CYP3A4 izoenzim működését - emiatt várhatóan megemelkedik a loratadin plazmaszintje. Ritonavir és loratadin egyidejű alkalmazása esetén ajánlatos gondosan monitorozni a terápiás és a mellékhatásokat. Fertőzés elleni szerek Fuzidinsav Egyidejű alkalmazás esetén valószínűleg emelkedik mind a fuzidinsav, mind pedig a ritonavir plazmaszintje, ezért ez a kombináció ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Rifabutin1 25-O-dezacetil-rifabutin metabolit 150 mg/nap 2×500 mg/nap ^ 4-szeres ^ 38-szoros ^ 2,5-szeres ^ 16-szoros A rifabutin AUC értékének jelentős növekedése miatt ellenjavallt az antiretrovirális hatást kiváltó dózisú rifabutin egyidejű adása (lásd 4.3 pont). Egyes, a hatás farmakokinetikai fokozásához elegendő dózisban adott ritonavirral együtt adagolt proteázgátlók alkalmazása esetén indokolt lehet heti 3×150 mg-ra csökkenteni a rifabutin adagját. A vonatkozó ajánlásokat a választott proteázgátló alkalmazási előírásában kell megnézni. Megfontolandó a HIV-fertőzött betegeken kialakult tuberkulózis szakszerű kezelésére vonatkozó hivatalos iránymutatások szem előtt tartása. A ritonavir hatásai az egyidejűleg adott, nem antiretrovirális gyógyszerekre Egyidejűleg adott gyógyszer Az egyidejűleg adott gyógyszer dózisa (mg) A NORVIR dózisa (mg) Az egyidejűleg adott gyógyszer AUC-értékére kifejtett hatás Az egyidejűleg adott gyógyszer Cmaxértékére kifejtett hatás Rifampicin Bár a rifampicin indukálhatja a ritonavir metabolizmusát, korlátozott adatok azt mutatják, hogy amikor nagy dózisú ritonavirt (napi 2×600 mg) adnak együtt rifampicinnel, a rifampicin járulékos indukáló hatása (a ritonavir indukáló hatásához képest) kismértékű, és nagydózisú ritonavir-terápia esetén nem feltétlenül fejt ki klinikailag jelentős hatást a ritonavir plazmaszintjére. A ritonavir hatása a rifampicinre nem ismeretes. Vorikonazol 2×200 mg/nap 2×400 mg/nap ˇ 82% ˇ 66% 2×200 mg/nap 2×100 mg/nap ˇ 39% ˇ 24% Az antiretrovirális hatást kiváltó dózisban adagolt ritonavirt ellenjavallt vorikonazollal együtt adni, mert ez esetben az utóbbi plazmaszintje csökken (lásd 4.3 pont). A kombinált adagolás a ritonavir farmakológiai hatás fokozásához elegendő dózisainak alkalmazása esetén is kerülendő, kivéve, ha az - a kezelés várható előnyeinek és lehetséges veszélyeinek mérlegelése alapján - helyénvaló. Atovakon Az antiretrovirális hatást kiváltó, illetve más szerek farmakokinetikai hatásainak fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavir indukálja a glükuronidációt és ezáltal várhatóan csökkenti az atovakon plazmaszintjét. Az utóbbi és ritonavir egyidejű alkalmazásakor ajánlatos gondosan monitorozni a szérumszinteket, illetve a terápiás hatásokat. Bedakvilin Csak ritonavirrel készült interakciós vizsgálat nem áll rendelkezésre. Egy interakciós vizsgálatban, ahol a bedakvilint egyszeri dózisban, a lopinavir/ritonavirt többszöri dózisban alkalmazták, a bedakvilin AUC-értéke 22%-kal nőtt. A növekedést valószínű, hogy a ritonavir okozta. A ritonavir ezen hatása kifejezetteb lehet tartós együttes alkalmazás során. Amennyiben az együttes alkalmazás haszna felülmúlja a kockázatot, a bedakvilint és a ritonavirt körültekintően kell együtt alkalmazni. Az elektrokardiogramm és a transzaminázszintek gyakoribb monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont valamint a bedakvilin Alkalmazási előírása). Klaritromicin 14-OH klaritromicin metabolit 2×500 mg/nap 3×200 mg/nap ^ 77% ˇ 100% ^ 31% ˇ 99% A klaritromicin széles terápiás tartományának köszönhetően ép veseműködésű betegek kezelésekor aligha szükséges dózismódosítás. A klaritromicin 1 grammot meghaladó napi dózisban nem adható együtt antiretrovirális hatást kiváltó, illetve más szerek hatásainak farmakokinetikai fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavirrel. Károsodott veseműködésű betegek kezelésekor megfontolandó a klaritromicin adagjának csökkentése: 30-60 ml/perc kreatinin-clearance esetén 50%-kal, < 30 ml/perc CRCL esetén 75%-kal. A ritonavir hatásai az egyidejűleg adott, nem antiretrovirális gyógyszerekre Egyidejűleg adott gyógyszer Az egyidejűleg adott gyógyszer dózisa (mg) A NORVIR dózisa (mg) Az egyidejűleg adott gyógyszer AUC-értékére kifejtett hatás Az egyidejűleg adott gyógyszer Cmaxértékére kifejtett hatás Delamanid Nem végeztek interakciós vizsgálatot kizárólag ritonavirral. Egy egészséges önkénteseken végzett gyógyszerinterakciós vizsgálatban, amelyet naponta kétszer adott 100 mg delamaniddal és naponta kétszer adott 400/100 mg lopinavir/ritonavirral végeztek 14 napon keresztül, a DM-6705 delamanid metabolit expozíciója 30%-kal emelkedett. Mivel a DM 6705 összefüggésbe hozható a QTc-szakasz megnyúlásának kockázatával, így, amennyiben a delamanid és a ritonavir együttes adása szükséges, nagyon gyakori EKG-monitorozás javasolt a teljes delamanid kezelési időszak alatt (lásd 4.4 pont és a delamanid alkalmazási előírása). Eritromicin, itrakonazol Az antiretrovirális hatást kiváltó, illetve más szerek hatásainak farmakokinetikai fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavir gátolja a CYP3A4 izoenzim működését; emiatt várhatóan emelkedik az eritromicin és az itrakonazol plazmaszintje. Az eritromicin és ritonavir egyidejű alkalmazásakor ajánlatos gondosan monitorozni a terápiás és a mellékhatásokat. Ketokonazol 200 mg/nap 2×500 mg/nap ^ 3,4-szeres ^ 55% A ritonavir gátolja a ketokonazol CYP3A-izoenzimek által katalizált metabolizmusát. A tápcsatornai és hepatikus mellékhatások gyakoribb előfordulása miatt, megfontolandó a ketokonazol adagjának csökkentése, ha a beteg antiretrovirális hatást kiváltó, illetve más szerek hatásainak farmakokinetikai fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavirt is kap egyidejűleg. Szulfametoxazol/Trimetoprim2 800/160 mg egyszeri adag 2×500 mg/nap ˇ 20% / ^ 20% - A ritonavir egyidejű alkalmazása során aligha szükséges módosítani a szulfametoxazol/trimetoprim dózisát. Antipszichotikumok / Neuroleptikumok Klozapin, pimozid Ritonavir egyidejű alkalmazásakor valószínűleg emelkedik a klozapin és a pimozid plazmaszintje, ezért ezeket a szereket ellenjavallt ritonavirrel kombinálni (lásd 4.3 pont). Haloperidol, riszperidon, tioridazin Az antiretrovirális hatást kiváltó dózisban adagolt ritonavir gátolja a CYP2D6 izoenzim működését - emiatt várhatóan megemelkedik a haloperidol, a riszperidon és a tioridazin plazmaszintje. E szerek és a ritonavir egyidejű alkalmazása esetén ajánlatos gondosan monitorozni a terápiás és mellékhatásokat. Lurazidon A CYP3A ritonavir általi gátlása miatt várhatóan nő a lurazidon koncentrációja. A lurazidonnal történő egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Kvetiapin A CYP3 | 
