Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: aromatáz-inhibitorok; ATC-kód: L02B G03

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások

Az Arimidex egy hatásos és erősen szelektív nem-szteroid aromatáz-inhibitor. Posztmenopauzában a nőknél az ösztradiol elsősorban az androszténdion ösztronná történő átalakulásából keletkezik, a perifériális szövetekben, az aromatáz enzimkomplex közreműködésével. Az ösztron ezt követően alakul át ösztradiollá. A keringésben lévő ösztradiolszintek csökkentéséről kimutatták, hogy jótékony hatással van az emlőrákban szenvedő nőkre. Posztmenopauzában lévő nőknél napi 1 mg Arimidex több mint 80%-kal csökkentette az ösztradiol szintjét, nagy érzékenységű vizsgálattal meghatározva.

Az Arimidex-nek nincs progesztogén, androgén és ösztrogén hatása.

Napi 10 mg-ig terjedő Arimidex-dózisok sem voltak hatással a kortizol- és az aldoszterontermelésre, standard adrenokortikotrop hormon (ACTH) provokációs teszt előtt vagy után mérve. Ezért kortikoszteroid-pótlás nem szükséges.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Előrehaladott emlőrák

Posztmenopauzában lévő, előrehaladott emlőrákban szenvedő nők első vonalbeli kezelése
Két kettős vak, hasonló felépítésű kontrollos klinikai vizsgálatot (1033IL/0030 és 1033IL/0027 számú vizsgálatok) folytattak az Arimidex hatásosságának értékelésére, tamoxifennel összehasonlítva, első vonalbeli kezelésként, hormonreceptor-pozitív vagy hormonreceptor-ismeretlen, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló emlőrákban szenvedő, posztmenopauzában lévő nőknél. Összesen 1021 beteget randomizáltak, akik vagy naponta egyszer 1 mg Arimidex-et, vagy naponta egyszer 20 mg tamoxifent kaptak. Az elsődleges végpont mindkét vizsgálatban a progresszióig eltelt idő, az objektív válaszarány és a biztonságosság volt.

Az elsődleges végpontok vonatkozásában, a 1033IL/0030 számú vizsgálatban az Arimidex statisztikailag szignifikáns mértékben előnyösebbnek mutatkozott a tamoxifennél a progresszióig eltelt idő tekintetében (relatív hazárd (HR): 1,42; 95%-os konfidencia intervallum (CI): 1,11, 1,82; progresszióig eltelt idő median: 11,1 és 5,6 hónap az Arimidex, illetve a tamoxifen esetén, p= 0,006), az objektív tumorválasz-arány pedig hasonló volt az Arimidex és a tamoxifen esetén. A 1033IL/0027 számú vizsgálatban az Arimidex és tamoxifen esetén hasonló volt az objektív válaszarány és a progresszióig eltelt idő. A másodlagos végpontokból származó eredmények alátámasztották az elsődleges hatásossági végpontok eredményeit. Mindkét vizsgálatban túl kevés haláleset volt a kezelési csoportokban ahhoz, hogy a teljes túlélési különbségek tekintetében le lehessen vonni a következtetéseket.

Posztmenopauzában lévő, előrehaladott emlőrákban szenvedő nők második vonalbeli kezelése
Az Arimidex-et két kontrollos klinikai vizsgálatban (0004 és 0005 számú vizsgálatok) tanulmányozták posztmenopauzában lévő, előrehaladott emlőrákban szenvedő nők esetében, akiknek előrehaladott vagy korai emlőrákjuk kezelésére alkalmazott tamoxifen-terápia után a betegsége progrediált. Az összesen 764 randomizált beteg vagy napi egyszeri adag 1 vagy 10 mg Arimidex-et kapott, vagy napi 4-szer 40 mg megesztrol-acetátot. Az elsődleges hatásossági változók a progresszióig eltelt idő és az objektív válaszarány voltak. A hosszú (több mint 24 hét) stabil betegség, a progresszió és a túlélés arányát is kiszámították. Egyik vizsgálatban sem volt szignifikáns különbség a kezelési karok között a hatásossági paraméterek tekintetében.

Korai invazív emlőrák adjuváns kezelése hormonreceptor-pozitív betegeknél

Egy kiterjedt, 9366 posztmenopauzás, 5 évig kezelt, operálható emlőrákban szenvedő nő bevonásával végzett fázis III. vizsgálatban (lásd az alábbiakban) az Arimidex a betegségmentes túlélés tekintetében statisztikailag jobbnak mutatkozott, mint a tamoxifen. Nagyobb mértékű előnyt figyeltek meg a betegségmentes túlélésben az Arimidex javára a tamoxifennel szemben a várhatóan hormonreceptor-pozitív populációban.

3. táblázat ATAC végpont összefoglalás: 5 éves befejezett kezelés analízise
Hatékonysági végpontok
Az események száma (gyakoriság)

Teljes populáció
Hormonreceptor-pozitív tumor státusz

Arimidex
(N=3125)
Tamoxifen
(N=3116)
Arimidex
(N=2618)
Tamoxifen
(N=2598)
Betegségmentes túlélés
575 (18,4)
651 (20,9)
424 (16,2)
497 (19,1)
Relatív hazárd
0,87
0,83
Kétoldalas 95%-os CI
0,78 - 0,97
0,73 - 0,94
p-érték
0,0127
0,0049
Távoli betegségmentes túlélésb
500 (16,0)
530 (17,0)
370 (14,1)
394 (15,2)
Relatív hazárd
0,94
0,93
Kétoldalas 95%-os CI
0,83 - 1,06
0,80 - 1,07
p-érték
0,2850
0,2838
A rekurrenciáig eltelt időc
402 (12,9)
498 (16,0)
282 (10,8)
370 (14,2)
Relatív hazárd
0,79
0,74
Kétoldalas 95%-os CI
0,70 - 0,90
0,64 - 0,87
p-érték
0,0005
0,0002
A távoli rekurrenciáig eltelt időd
324 (10,4)
375 (12,0)
226 (8,6)
265 (10,2)
Relatív hazárd
0,86
0,84
Kétoldalas 95%-os CI
0,74 - 0,99
0,70 - 1,00
p-érték
0,0427
0,0559
Ellenoldali primer emlőrák
35 (1,1)
59 (1,9)
26 (1,0)
54 (2,1)
Esélyhányados
0,59
0,47
Kétoldalas 95%-os CI
0,39 - 0,89
0,30 - 0,76
p-érték
0,0131
0,0018
Teljes túlélés e
411 (13,2)
420 (13,5)
296 (11,3)
301 (11,6)
Relatív hazárd
0,97
0,97
Kétoldalas 95%-os CI
0,85 - 1,12
0,83 - 1,14
p-érték
0,7142
0,7339
a A betegségmentes túlélés magában foglalja az összes rekurrencia eseményt, és úgy definiálják, mint a locoregionalis rekurrencia első megjelenését, ellenoldali új emlőrákot, távoli rekurrenciát vagy halált (bármilyen okból).
b A távoli betegségmentes túlélést úgy definiálják, mint a távoli rekurrencia első megjelenését vagy halált (bármilyen okból).
c A rekurrenciáig eltelt időt úgy definiálják, mint a locoregionalis rekurrencia első előfordulását, ellenoldali új emlőrákot, távoli rekurrenciát vagy emlőrák miatti halálozást.
d A távoli rekurrenciáig eltelt időt úgy definiálják, mint a távoli rekurrencia első előfordulását vagy emlőrák miatti halálozást.
e A meghalt betegek száma (%).

Az Arimidex és tamoxifen kombinációja nem mutatott további terápiás előnyt a tamoxifenhez képest sem az összes beteg, sem a hormonreceptor-pozitív populáció vonatkozásában. A vizsgálatnak ezt a kezelési ágát leállították.

10 éves medián utánkövetésnél frissített adatok alapján, az Arimidex- és tamoxifen-kezelés hatásainak hosszú távú összehasonlítása megegyezett a korábbi analízisekkel.

Adjuváns tamoxifen-kezelésben részesülő, hormonreceptor-pozitív, korai invazív emlőrákos betegek adjuváns terápiája

Egy fázis III. vizsgálatban (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group [ABCSG] 8), amelyet 2579 posztmenopauzában lévő, hormonreceptor-pozitív korai emlőrákos nő bevonásával végeztek, akiket megoperáltak, és vagy kaptak radioterápiát vagy nem, valamint kemoterápiát nem kaptak (lásd az alábbiakban), a kétéves adjuváns tamoxifen-kezelés után Arimidex-re való váltás statisztikailag jobbnak bizonyult a betegségmentes túlélés tekintetében, összehasonlítva a tamoxifenen maradottakkal, átlagosan 24 hónapos követési periódus után.

4. táblázat ABCSG 8 vizsgálat végpont és eredmények összefoglalása
Hatékonysági végpontos
Események száma (Gyakoriság)

Arimidex
(N=1297)
Tamoxifen
(N=1282)
Betegségmentes túlélés
65 (5,0)
93 (7,3)
Relatív hazárd
0,67
Kétoldalas 95%-os CI
0,49 - 0,92
p-érték
0,014
Bármilyen rekurrenciáig eltelt idő
36 (2,8)
66 (5,1)
Relatív hazárd
0.53
Kétoldalas 95%-os CI
0,35 - 0,79
p-érték
0,002
A távoli rekurrenciáig eltelt idő
22 (1,7)
41 (3,2)
Relatív hazárd
0,52
Kétoldalas 95%-os CI
0,31 - 0,88
p-érték
0,015
Új ellenoldali emlőrák
7 (0,5)
15 (1,2)
Esélyhányados
0,46
Kétoldalas 95%-os CI
0,19 - 1,13
p-érték
0,090
Teljes túlélés
43 (3,3)
45 (3,5)
Relatív hazárd
0,96
Kétoldalas 95%-os CI
0,63 - 1,46
p-érték
0,840

Két további, hasonló vizsgálat (GABG/ARNO 95 és ITA), amelyek közül az egyikben a betegeket megoperálták és kemoterápiát kaptak, valamint az ABCSG 8 és a GAB/ARNO 95 kombinált elemzése alátámasztotta ezeket az eredményeket.

Ebben a 3 vizsgálatban az Arimidex biztonságossági profilja összhangban volt az ismert biztonságossági profillal, amit posztmenopauzában lévő, hormonreceptor-pozitív korai emlőrákban szenvedő nőknél határoztak meg.

A csontok ásványianyag-sűrűsége (Bone Mineral Density [BMD])

Egy fázis III/IV. vizsgálatban (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate [SABRE]) 234, naponta 1 mg Arimidex-szel kezelt, hormonreceptor-pozitív korai emlőrákban szenvedő posztmenopauzás nőbeteg vett részt. A betegeket a meglévő csonttörékenységi kockázatuk alapján három csoportba sorolták: alacsony, közepes és magas rizikójú csoportokba. Az elsődleges hatásossági paraméter a lumbális csigolya csonttömegének meghatározása volt DEXA-vizsgálattal. Minden beteg kapott D-vitamint és kalciumot. Az alacsony rizikójú csoportban a betegek csak Arimidex-et kaptak (N= 42), a közepes rizikójú csoportban lévőket randomizálták Arimidex és heti egyszer 35 mg rizedronsav (N= 77) vagy Arimidex és placebo kezelési csoportokba, a magas rizikójú csoportban lévők pedig mindannyian Arimidex-et és heti egyszer 35 mg rizedronsavat kaptak (N= 38). Az elsődleges végpont a lumbális csigolya csonttömegének változása volt a kiinduláshoz képest 12 hónap után.

A 12 hónapos eredmények fő analízise kimutatta, hogy a közepes és magas csonttörési rizikójú betegek csontsűrűsége (lumbális csigolya csonttömegének meghatározása DEXA-vizsgálattal) nem csökkent, amikor napi 1 mg Arimidex-et alkalmaztak heti egyszer 35 mg rizedronsavval kombinációban.
Továbbá a BMD nem szignifikáns mértékű csökkenését tapasztalták a csak napi 1 mg Arimidex-szel kezelt, alacsony rizikójú csoportban. Ezek az eredmények tükröződtek a teljes csípő BMD-érték, mint másodlagos végpont változásában is 12 hónapot követően.

Ez a vizsgálat bizonyítékot szolgáltat arra, hogy az Arimidex-szel kezelt, posztmenopauzában lévő, korai emlőrákos nők esetén a biszfoszfonátok alkalmazása megfontolandó a lehetséges csontvesztés kezelésében.

Gyermekek és serdülők

Az Arimidex gyermekek és serdülők kezelésére nem javallt. A vizsgált gyermekpopulációban nem állapították meg a hatásosságot (lásd az alábbiakban). A kezelésben részesült gyermekek száma túl alacsony volt ahhoz, hogy megbízható következtetéseket lehessen levonni a biztonságosságra vonatkozóan. Az anasztrozol-kezelés gyermekekre és serdülőkre gyakorolt lehetséges hosszú távú hatásaira vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat (lásd 5.3 pont).

Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek esetében egy vagy több korosztálynál eltekint azon vizsgálatok eredményeinek benyújtási kötelezettségétől, amelyekben Arimidex-szel kezelték a növekedési hormonhiány (GHD - growth hormone deficiency) miatt alacsonynövésű, testotoxicosisban, gynaecomastiában és McCune-Albright szindrómában szenvedő gyermekeket (lásd 4.2 pont).

Alacsonynövés a növekedési hormonhiány következtében
Egy randomizált, kettős vak, multicentrikus vizsgálatban 52 növekedési hormonhiányban szenvedő, serdülőkorú (11-16 éves) fiút kezeltek 12-36 hónapon keresztül napi 1 mg Arimidex-szel vagy placebóval, növekedési hormonnal kombinálva. Csak 14 anasztrozollal kezelt beteg fejezte be a 36 hónapos vizsgálatot.

Nem volt statisztikai szempontból jelentős különbség a placebóhoz képest a növekedésre vonatkozó paraméterekben: a várható felnőttkori testmagasságban, a testmagasságban, a magasság standard deviációs pontértékében (SDS - standard deviation score) és a növekedés sebességében. A végleges testmagasságra vonatkozó adatok nem álltak rendelkezésre. Noha a kezelt gyermekek száma túl alacsony volt ahhoz, hogy megbízható következtetéseket lehessen levonni a biztonságosságra vonatkozóan, az anasztrozol-karon a placebóhoz képest megemelkedett a csonttörések aránya, és a csont ásványianyag-sűrűségének csökkenése irányába mutató tendencia volt tapasztalható.

Testotoxicosis
Egy nyílt, nem összehasonlító, multicentrikus vizsgálatban 14, Arimidex és bikalutamid kombinációval kezelt, testotoxicosisként is ismert familiaris, férfiakra korlátozódó pubertas praecox-ban szenvedő fiú beteget (2 és 9 éves kor között) vizsgáltak. Az elsődleges cél a 12 hónapos kombinációs kezelés hatásosságának és biztonságosságának felmérése volt. A 14 bevont beteg közül tizenhárom fejezte be a 12 hónapos kombinációs terápiát (egy beteg kiesett a követés során). 12 hónapos kezelést követően a növekedés mértékében nem mutatkozott jelentős különbség a vizsgálatba lépést megelőző 6 hónapban mért növekedés mértékéhez képest.

Gynaecomastia vizsgálatok
A 0006-os vizsgálat randomizált, kettős vak, multicentrikus vizsgálat volt, amelybe 80 serdülő (11 és 18 év közötti) fiút vontak be, akiknél a gynaecomastia több mint 12 hónapja fennállt, és akiket napi 1 mg Arimidex-szel vagy placebóval kezeltek legfeljebb 6 hónapig. Nem figyeltek meg szignifikáns különbséget az Arimidex-szel kezelt csoport és a placebocsoport között azon betegek számában, akiknek az emlőtérfogata 6 hónapos kezelés után 50%-kal vagy annál nagyobb mértékben csökkent.

A 0001-es vizsgálat nyílt, többdózisú farmakokinetikai vizsgálat volt, ahol napi 1 mg Arimidex-et adagoltak 36 serdülő fiúnak, akiknél a gynaecomastia 12 hónapnál rövidebb ideje állt fenn. A másodlagos cél azon betegek arányának meghatározása volt, akiknél a kiinduláshoz képest a mindkét emlőre kalkulált gynaecomastia mértékének csökkenése legalább 50%-os volt a 6 hónapos vizsgálati kezelés után; valamint a tolerabilitás és a biztonságosság. 50%-os vagy annál nagyobb mértékű emlőtérfogat-csökkenés a fiúk 56%-ánál (20/36) volt látható 6 hónap után.

McCune-Albright-szindróma vizsgálat
A 00046-os számú nemzetközi, multicentrikus, nyílt, feltáró vizsgálat volt 28 (2 és 10 év közötti) McCune-Albright szindrómában (MAS) szenvedő leánygyermek részvételével. Az elsődleges cél napi 1 mg Arimidex biztonságosságának és hatásosságának értékelése volt MAS-ban szenvedő betegeknél. A vizsgálati kezelés hatásossága azon betegek arányán alapult, akikre teljesültek a hüvelyi vérzésre, csont-életkorra és a növekedési sebességre meghatározott kritériumok. A kezelés alatt nem tapasztaltak statisztikailag szignifikáns változást a hüvelyi vérzések gyakoriságában. Nem volt statisztikailag szignifikáns változás a Tanner-stádiumokban és az átlagos petefészek- és méhtérfogatban. Nem volt statisztikailag szignifikáns változás a csontosodás előrehaladásának ütemében, összehasonlítva a kiinduláskor megfigyelttel. A növekedés mértéke (cm/év) szignifikánsan csökkent (p< 0,05) a kezelés előtti állapothoz képest 12 hónapon át, valamint a kezelés előtti állapot és a második 6 hónap (7-12. hónap) vonatkozásában is.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
Az anasztrozol gyorsan felszívódik, és a maximális plazmakoncentrációk általában a beadás után 2 órán belül kialakulnak (éhezéses körülmények között). Az étel enyhén csökkenti a felszívódás sebességét, de a mértékét nem. A felszívódás sebességének csekély változásától nem várható, hogy klinikailag szignifikáns hatást gyakorolna a naponta egyszer adott Arimidex tabletta "steady state" plazmakoncentrációjára. 7 napig történő alkalmazás után éri el a plazma anasztrozol-koncentrációja a "steady state" koncentráció 90-95%-át és az akkumuláció 3-4-szeres. Nincs bizonyíték az anasztrozol farmakokinetikai paramétereinek idő- vagy dózisfüggésére.

Az anasztrozol farmakokinetikája független a posztmenopauzában lévő nők életkorától.

Eloszlás
Az anasztrozol csak 40%-ban kötődik a plazmafehérjékhez.

Elimináció
Az anasztrozol lassan eliminálódik, plazmaeliminációs felezési ideje 40-50 óra. Az anasztrozol nagymértékben metabolizálódik a posztmenopauzában lévő nőkben, a dózisnak kevesebb mint 10%-a választódik ki a vizeletben változatlanul, a beadástól számított 72 órán belül. Az anasztrozol N-dealkiláción, hidroxiláción és glükuronidáción keresztül metabolizálódik. A metabolitok elsődlegesen a vizelettel választódnak ki. A triazol, az anasztrozol fő metabolitja a plazmában, nem gátolja az aromatáz enzimet.

Vese- és májkárosodás

Az anasztrozol látszólagos clearance-e (Cl/F) orális alkalmazást követően körülbelül 30%-kal volt alacsonyabb stabil májcirrhosisban szenvedő önkénteseknél, mint a kontroll-csoport esetén (1033IL/0014 számú vizsgálat). Más vizsgálatokban viszont az anasztrozol plazmakoncentrációi stabil májcirrhosisban szenvedő önkénteseknél az egészséges önkénteseknél megfigyelt tartományban maradtak. A hosszú távú hatásossági vizsgálatokban a májkárosodásban szenvedő betegek esetén megfigyelt anasztrozol plazmakoncentráció-értékek a májkárosodásban nem szenvedő betegeknél tapasztalt tartományba estek.

Az anasztrozol látszólagos clearance-e (Cl/F) orális alkalmazást követően nem változott súlyos vesekárosodásban szenvedő önkénteseknél (GFR< 30%) a 1033IL/0018 számú vizsgálatban, amely összhangban van azzal a ténnyel, hogy az anasztrozol elsősorban a metabolizmussal ürül. A hosszú távú hatásossági vizsgálatokban a vesekárosodásban szenvedő betegek esetén megfigyelt anasztrozol plazmakoncentráció-értékek a vesekárosodásban nem szenvedő betegeknél tapasztalt tartományba estek. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén az Arimidex alkalmazásakor elővigyázatossággal kell eljárni (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A serdülőkori gynaecomastiában szenvedő fiúknál (10-17 éves) az anasztrozol gyorsan felszívódott, nagyfokú eloszlást mutatott és lassan eliminálódott, kb. 2 napos felezési idővel. Lányoknál (3-10 éves) az anasztrozol clearence-e alacsonyabb volt, expozíciója pedig nagyobb, mint az idősebb fiúknál. Az anasztrozol leányoknál nagyfokú eloszlást mutatott és lassan eliminálódott.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra- és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Akut toxicitás:

Állatkísérletekben csak magas dózisok esetén volt tapasztalható toxicitás. Rágcsálókon végzett akut toxicitási vizsgálatokban a letális dózis (középérték) orális adagolás esetén meghaladta a 100 mg/ttkg/nap, intraperitoneális adagoláskor pedig az 50 mg/ttkg/nap értéket. Kutyán végzett akut toxicitási vizsgálatban az orális letális dózis középértéke meghaladta a 45 mg/ttkg/nap értéket.

Krónikus toxicitás:

Állatkísérletekben nemkívánatos hatásokat csak magas dózisok esetén tapasztaltak. Többszörös dózisú toxicitási vizsgálatokat patkányokon és kutyákon végeztek. Hatástalansági szintet nem állapítottak meg, azok a hatások, melyeket alacsony (1 mg/ttkg/nap), illetve közepes (kutya 3 mg/ttkg/nap, patkány 5 mg/ttkg/nap) adagok alkalmazásakor figyeltek meg, az anasztrozol farmakológiai, illetve enziminduktív hatásának következményei voltak, és szignifikáns toxikus, ill. degeneratív elváltozásokkal nem társultak.

Mutagenitás:

Genetikai toxikológiai vizsgálatok alapján az anasztrozol nem mutatott mutagén ill. klasztogén hatást.

Reproduktív toxikológia:

Egy fertilitási vizsgálatban elválasztott hím patkányoknak orálisan adagoltak ivóvízben 50 vagy 400 mg/l anasztrozolt 10 héten keresztül. A mért átlagos plazmakoncentráció 44,4 (?14,7) ng/ml, illetve 165 (?90) ng/ml volt. A párzási mutatókat mindkét dóziscsoportban hátrányosan befolyásolta, míg a fertilitás csökkenése csak a 400 mg/l dózisszintnél volt bizonyított. A csökkenés átmeneti volt, mivel a 9 hetes kezelésmentes felépülési szakaszt követően mind a párzási, mind a fertilitási mutatók hasonlóak voltak a kontroll-csoport értékeihez.

Az orálisan alkalmazott anasztrozol 1 mg/ttkg/nap dózisban nőstény patkányon nagy gyakorisággal okozott terméketlenséget, és 0,02 mg/ttkg/nap dózisban megnövekedett preimplantációs veszteséget. Ezek a hatások klinikailag releváns dózisoknál jelentkeztek. A férfiakra gyakorolt hatást sem lehet kizárni. Ezek a készítmény farmakológiai hatásának tulajdoníthatók, és a hatóanyag megvonását követően 5 héttel teljesen megszűntek.

Teratogén hatást az anasztrozol a terhes patkányoknak 1,0 mg/ttkg/nap, terhes nyulaknak 0,2 mg/ttkg/nap adagban orálisan alkalmazva nem okozott. A kifejlődött elváltozások (placenta-megnagyobbodás patkányokban és vetélés nyulakban) a gyógyszer farmakológiai hatásának következményei voltak.

Azon patkány-alomból származó egyedek túlélése, amelyeknél az anyaállat 0,02 mg/ttkg/nap vagy magasabb adag anasztrozolt kapott (a terhesség 17. napjától a szülést követő 22. napig), rendellenesen alakult. Ezek a hatások a hatóanyagnak a szülésre gyakorolt farmakológiai hatásával hozhatók összefüggésbe. Az anyai anasztrozol-kezelésnek tulajdonítható nemkívánatos hatás nem jelentkezett az elsőgenerációs utódok viselkedésében és reproduktív hatékonyságában.

Karcinogenitás

Egy kétéves, patkányokon végzett onkogenitási vizsgálat szerint a nőstényeken jelentkező hepaticus neoplasmák és stromális uterus polypok, valamint hímekben jelentkező thyroid adenomák gyakorisága csak magasabb dózis esetén (25 mg/ttkg/nap) növekedett meg. Ezek a változások olyan dózisnál fordultak elő, mely a humán terápiában alkalmazott adagnál 100-szor magasabb expozíciót jelent, így a humán anasztrozol-kezelés szempontjából nem tekinthető klinikailag relevánsnak.

Egy kétéves egér onkogenitási vizsgálatban jóindulatú petefészek tumorok indukcióját figyelték meg, valamint a lymphoreticularis neoplasmák előfordulási gyakoriságának zavarát (kevesebb hystiocytás sarcoma a nőstényeknél, és több halál a limphomák következtében). Ezeket az aromatáz-gátlás egér-specifikus hatásainak tekintik, és klinikailag nem relevánsak az anasztrozollal kezelt betegekre vonatkozóan.