Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Leflunomid Sandoz 10 mg filmtabletta Fehér vagy csaknem fehér színű, kerek, domború felületű filmtabletta, átmérője körülbelül 6 mm. Leflunomid Sandoz 20 mg filmtabletta Fehér vagy csaknem fehér színű, kerek, domború felületű filmtabletta, átmérője körülbelül 8 mm, egyik oldalán törővonallal. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóSandoz Hungária Kereskedelmi Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Leflunomid Sandoz 10 mg filmtabletta 10 mg leflunomidot tartalmaz filmtablettánként. Leflunomid Sandoz 20 mg filmtabletta 20 mg leflunomidot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok: Leflunomid Sandoz 10 mg filmtabletta 76 mg laktózt (laktóz-monohidrát formájában) és 0,06 mg (szójából származó) lecitint tartalmaz filmtablettánként. Leflunomid Sandoz 20 mg filmtabletta 152 mg laktózt (laktóz-monohidrát formájában) és 0,12 mg (szójából származó) lecitint tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tabletta mag: Laktóz-monohidrát Kismértékben szubsztituált hidroxipropilcellulóz Borkősav Nátrium-lauril-szulfát Magnézium-sztearát Filmbevonat: Lecitin (szójából) Polivinil-alkohol Talkum Titán-dioxid (E171) Xantán gumi Javallat4.1 Terápiás javallatok A leflunomid felnőtt betegek kezelésére javallt: • aktív rheumatoid arthritis esetén, mint a betegség progresszióját befolyásoló, úgynevezett "disease modifying antirheumatic drug" (DMARD) készítmény, • aktív arthritis psoriatica esetén. A hepatotoxikus vagy hematotoxikus hatású DMARD készítményekkel (például metotrexáttal) történő egyidejű vagy közelmúltbeli kezelés a súlyos mellékhatások fokozott kockázatát eredményezheti; ezért a leflunomid-kezelés megkezdését az előny/kockázat arány szempontjából gondosan mérlegelni kell. A leflunomid-kezelésről más DMARD készítményre történő áttéréskor a "kimosási (washout)" eljárás (lásd 4.4 pont) elvégzése nélkül még hosszú ideig fokozott lehet a súlyos mellékhatások kockázata. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Kizárólag rheumatoid arthritis és arthritis psoriatica kezelésében jártas szakorvos kezdheti meg és felügyelheti a kezelést. Az alanin-aminotranszferáz (ALAT) (más néven szérum glutamin-piruvát-transzferáz, SGPT) értékeket és a teljes vérsejtszámot, beleértve a különböző típusú fehérvérsejtek számát és a thrombocytaszámot, egyidejűleg, ugyanolyan gyakorisággal ellenőrizni kell: • a leflunomid-kezelés megkezdése előtt, • a kezelés első 6 hónapjában kéthetente és • azt követően pedig 8 hetente (lásd 4.4 pont). Adagolás Rheumatoid arthritis esetén a leflunomid-kezelést általában naponta egyszer 100 mg telítő adaggal kell kezdeni 3 napon át. * A telítő adag elhagyása csökkentheti a nemkívánatos események előfordulásának kockázatát (lásd 5.1 pont). Az ajánlott fenntartó adag naponta egyszer 10-20 mg leflunomid a betegség súlyosságától (aktivitásától) függően. * Arthritis psoriatica esetén: a leflunomid-kezelést napi egyszeri 100 mg telítő adaggal kell kezdeni 3 napon át. Az ajánlott fenntartó dózis naponta egyszer 20 mg (lásd 5.1 pont). A terápiás hatás általában 4-6 hét után kezdődik és legfeljebb 4-6 hónapon át további javulás várható. Enyhe veseelégtelenségben nem javasolt az adag módosítása. 65 éves kor feletti betegeknél nem szükséges az adag módosítása. Gyermekek és serdülők A Leflunomid Sandoz filmtabletta nem javasolt 18 év alatti betegek kezelésére, mivel hatásosságát és biztonságosságát juvenilis rheumatoid arthritisben nem igazolták (lásd 5.1 és 5.2 pont). Az alkalmazás módja A Leflunomid Sandoz filmtabletta szájon át alkalmazandó. A tablettát megfelelő mennyiségű folyadékkal, egészben kell lenyelni. A leflunomid felszívódását nem befolyásolja, ha étellel együtt veszik be. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény (különösen előzetes Stevens-Johnson szindróma, toxikus epidermalis necrolysis vagy erythema multiforme esetén) hatóanyagával, fő aktív metabolitjával a teriflunomiddal, földimogyoróval vagy szójával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Májkárosodásban szenvedő betegek. * Súlyos immunhiányos állapotokban, például AIDS-ben szenvedő betegek. * A rheumatoid arthritistől ill. az arthritis psoriaticától függetlenül fennálló, jelentősen károsodott csontvelő-működésű vagy jelentős anaemiában, leukopeniában, neutropeniában vagy thrombocytopeniában szenvedő betegek. * Súlyos fertőzésben szenvedő betegek (lásd 4.4 pont). * Közepesen súlyos ill. súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegek, mivel ebben a betegcsoportban nem áll rendelkezésre elegendő klinikai tapasztalat. * Súlyos hypoproteinaemiában, például nephrosis-szindrómában szenvedő betegek. * Terhes nők, vagy olyan fogamzóképes nők, akik a leflunomid-kezelés alatt és után - mindaddig, amíg az aktív metabolit plazmaszintje 0,02 mg/l felett van - nem alkalmaznak megbízható fogamzásgátló módszert (lásd 4.6 pont). A leflunomid-kezelés megkezdése előtt a terhességet ki kell zárni. * Szoptató nők (lásd 4.6 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nem tanácsos a hepatotoxikus vagy hematotoxikus hatású DMARD készítményekkel (például metotrexáttal) történő egyidejű kezelés. A leflunomid aktív metabolitjának, az A771726-nak hosszú, általában 1-4 hét a felezési ideje. Súlyos nemkívánatos hatások (például hepatotoxicitás, hematotoxicitás vagy túlérzékenységi reakciók, lásd alább) még akkor is előfordulhatnak, ha a leflunomid-kezelést már abbahagyták. Ha ilyen toxicitások fordulnak elő, vagy ha bármely ok miatt az A771726-ot gyorsan el kell távolítani a szervezetből, a kimosási (washout: kiürülést elősegítő) eljárást kell alkalmazni. A kimosási eljárás megismételhető, ha klinikailag szükséges. A gyógyszer kiürülését elősegítő eljárásokkal és a kívánt vagy nem tervezett terhesség esetén javasolt egyéb eljárásokkal kapcsolatosan lásd a 4.6 pontot. Májra gyakorolt hatások A leflunomid-kezelés során, ritkán súlyos májkárosodásról - fatális kimenetelű eseteket is beleértve - számoltak be. A legtöbb eset a kezelés első 6 hónapjában fordult elő. Gyakori volt, hogy egyidejűleg a beteget egyéb hepatotoxikus hatású készítménnyel is kezelték. Elengedhetetlen a monitorozással kapcsolatos ajánlások szigorú betartása. Az ALAT (SGPT) értékét a teljes vérsejtszám ellenőrzésével egyidőben, a leflunomid-kezelés megkezdése előtt, majd a kezelés első hat hónapjában kéthetente, azt követően pedig 8 hetente kell ellenőrizni. Ha az ALAT-érték (SGPT) emelkedése a normálérték felső határának 2-3-szorosa között van, mérlegelni lehet az adag 20 mg-ról 10 mg-ra való csökkentését; ezt hetente kell ellenőrizni. Ha az ALAT-szint (SGPT) tartósan nagyobb, mint a normál érték felső határának 2-szerese, ill. ha az érték magasabb a normál érték felső határának 3-szorosánál a leflunomid adását abba kell hagyni, és el kell indítani a kimosási eljárásokat. Javasolt a májenzim-értékeket a leflunomid-kezelés befejezése után addig ellenőrizni, amíg nem normalizálódnak. Az additív hepatotoxikus hatások lehetősége miatt javasolt a leflunomid-kezelés során az alkoholfogyasztás kerülése. Mivel az A771726, a leflunomid aktív metabolitja, erősen kötődik a fehérjékhez és májban zajló metabolizmus és biliáris szekréció révén eliminálódik, az A771726 plazmaszintjei hypoproteinaemiás betegeknél várhatóan emelkednek. A Leflunomid Sandoz filmtabletta alkalmazása súlyos fokú hypoproteinaemiában vagy a májfunkció károsodásában szenvedő betegek esetében ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Hematológiai reakciók Az ALAT-érték ellenőrzésével egyidejűleg, teljes vérsejtszám, ezen belül a különböző típusú fehérvérsejtszámok és a thrombocytaszám meghatározását a leflunomid-kezelés előtt, majd a kezelés első 6 hónapjában 2 hetente, ezt követően pedig 8 hetente kell végezni. Előzetesen fennálló anaemiás, leukopeniás és/vagy thrombocytopeniás, illetve károsodott csontvelő-működésű vagy csontvelő-szuppresszió veszélyének kitett betegek esetén fokozott a hematológiai rendellenességek kockázata. Amennyiben ilyen hatások fordulnak elő, az A771726 plazmaszintek csökkentése céljából a gyógyszer kimosásának elősegítését (lásd alább) meg kell fontolni. Súlyos hematológiai reakciók, így pancytopenia esetén is a Leflunomid Sandoz filmtabletta adását és egyéb egyidejű mieloszuppresszív kezelést abba kell hagyni és a leflunomid kimosási eljárását el kell kezdeni. Kombinált kezelés A leflunomid és a reumatológiai betegségek kezelésében alkalmazott antimaláriás szerek (például klorokin és hidroxiklorokin), intramuszkuláris vagy orális aranykészítmények, D-penicillamin, azatioprin és egyéb immunszuppresszív szerek - beleértve a Tumor Nekrózis Faktor alfa-gátlókat - egyidejű adását eddig megfelelően nem vizsgálták randomizált vizsgálatokban (a metotrexát kivételével, lásd 4.5 pont). Különösen hosszú távú kezelés esetén a kombinált kezeléssel járó veszélyek nem ismertek. Mivel az ilyen kezelés additív vagy szinergista toxicitáshoz (például hepato- vagy hematotoxicitáshoz) vezethet, az egyéb DMARD készítményekkel (például metotrexáttal) történő kombinált kezelés nem tanácsos. A teriflunomid leflunomiddal történő együttes alkalmazása nem javasolt, mivel a leflunomid a teriflunomid anyavegyülete. Más kezelésre történő áttérés Mivel a leflunomid hosszú ideig jelen van a szervezetben, egyéb DMARD készítményre (például metotrexátra) történő áttérés a gyógyszer kiürülését segítő kimosási eljárás (lásd alább) elvégzése nélkül, az áttérés után még hosszú ideig növelheti az additív mellékhatások (azaz kinetikus kölcsönhatás, szervtoxicitás) lehetőségét. Hasonlóképpen, a hepatotoxikus vagy hematotoxikus hatású gyógyszerekkel (például metotrexáttal) a közelmúltban végzett kezelés fokozott mellékhatásokhoz vezethet, ezért a leflunomid-kezelés elkezdését az előny/kockázat szempontjából gondosan mérlegelni kell és az áttérés után a kezdeti szakaszban szorosabb ellenőrzés javasolt. Bőrreakciók Stomatitis ulcerosa esetén a leflunomid-kezelést abba kell hagyni. Leflunomiddal kezelt betegeknél nagyon ritka esetekben Stevens-Johnson szindrómáról, toxikus epidermalis necrolysisről és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer okozta bőrkiütésről (DRESS) számoltak be. Amint olyan bőr- és/vagy nyálkahártya-reakciókat észlelnek, melyek felvetik ezeknek a súlyos reakcióknak a gyanúját, a Leflunomid Sandoz filmtabletta és bármely egyéb, esetleg ezzel együtt adott kezelést abba kell hagyni, és a leflunomid kiürülését elősegítő kimosási eljárást haladéktalanul meg kell kezdeni. Ezekben az esetekben a gyógyszer teljes kiürítése alapvető fontosságú. Ilyen esetekben a betegnél a leflunomid ismételt alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Psoriasis pustulosa és súlyosbodó psoriasis eseteket jelentettek leflunomid-kezelést követően. A beteg állapotának és kórtörténetének figyelembevételével megfontolható a kezelés felfüggesztése. Bőrfekélyek jelentkezhetnek a betegeknél a leflunomid-kezelés alatt. Leflunomid okozta bőrfekély gyanúja vagy megfelelő terápia ellenére perzisztáló bőrfekélyek esetén, fontolóra kell venni a leflunomid-kezelés abbahagyását és a gyógyszer teljes kimosódását elősegítő eljárás megkezdését. A bőrfekélyek kialakulását követően a leflunomid-kezelés újrakezdéséről a megfelelő sebgyógyulás klinikai megítélése alapján kell dönteni. Fertőzések Ismert, hogy az immunszuppresszív hatással rendelkező gyógyszerek - mint a leflunomid - hatására a betegek hajlamosabbak a fertőzésekre, így az opportunista fertőzésekre is. A fertőzések súlyosabb lefolyásúak lehetnek, ezért korai és aktív kezelést igényelnek. Abban az esetben, ha súlyos, nem kontrollált fertőzés fordul elő, szükségessé válhat a leflunomid-kezelés megszakítása és az alább leírtaknak megfelelően a kimosási eljárás alkalmazása. Ritkán progresszív multifocalis leukoencephalopathiát (PML) jelentettek olyan betegeknél, akik a leflunomidot egyéb immunszuppresszánsokkal együtt kapták. A kezelés megkezdése előtt, a helyi ajánlások szerint, minden betegnél ki kell vizsgálni az aktív és inaktív ("látens") tuberculosis esetleges fennállását. Ez adott esetben magában foglalhatja az anamnézis, illetve az esetleges korábbi tuberculosissal való érintkezés értékelését és/vagy megfelelő vizsgálatokat, mint például mellkasröntgen-vizsgálat, tuberculin-teszt és/vagy interferon-gamma-teszt. A felíró orvosoknak számolni kell a fals negatív tuberculin-teszt eredmények kockázatával, különösen súlyos betegségben szenvedő vagy legyengült immunrendszerű betegeknél. A fertőzés reaktivációjának lehetősége miatt az olyan betegek gondos ellenőrzése szükséges, akiknek a kórelőzményében tuberculosis szerepel. Légzőrendszeri reakciók Interstitialis tüdőbetegséget, valamint a pulmonális hipertónia ritka eseteit jelentették a leflunomiddal végzett kezelés során (lásd 4.8 pont). Fellépésük kockázata megnövekedhet azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében interstitialis tüdőbetegség szerepel. Az interstitialis tüdőbetegség olyan, esetlegesen halálos kimenetellel járó megbetegedés, amely akut módon előfordulhat a kezelés során. Az olyan, tüdővel összefüggő tünetek, mint pl. a köhögés vagy a diszpnoé, szükségessé tehetik a kezelés abbahagyását és a további, szükség szerinti kivizsgálást. Perifériás neuropathia Perifériás neuropathia eseteit jelentették leflunomid-kezelésben részesülő betekegnél. A betegek többségének állapota javult a leflunomid leállítását követően. A végkimenetel azonban nagyfokú változatosságot mutatott, azaz néhány betegnél a neuropathia megszűnt, néhány beteg viszont maradványtünetekkel gyógyult. A 60 év feletti életkor, neurotoxikus gyógyszerek együttes alkalmazása és a diabetes növelheti a periférás neuropathia kockázatát. Amennyiben leflunomid-kezelésben részesülő betegeknél perifériás neuropathia alakul ki, a kezelés megszakítása valamint a gyógyszer kiürülését elősegítő eljárás alkalmazása megfontolandó (lásd 4.4 pont). Colitis Leflunomiddal kezelt betegeknél colitisről - ideértve a mikroszkópos colitist is - számoltak be. Megmagyarázhatatlan, krónikus hasmenéssel jelentkező, leflunomiddal kezelt betegeknél el kell végezni a megfelelő diagnosztikus eljárásokat. Vérnyomás A vérnyomást a leflunomid-kezelés megkezdése előtt, majd ezt követően rendszeresen ellenőrizni kell. Gyermeknemzés (férfiaknak szóló utasítások) A férfi betegeknek tudatában kell lenniük a férfiak közvetítette magzati toxicitással. Megbízható fogamzásgátlásról kell gondoskodni a leflunomid-kezelés során. A férfiak közvetítette magzati toxicitás kockázatával kapcsolatosan specifikus adatok nem állnak rendelkezésre. Ennek a specifikus kockázatnak az értékelésére állatkísérleteket sem végeztek. Bármely lehetséges kockázat csökkentése érdekében a terhesség tervezésekor, a leendő apánál is mérlegelni kell a leflunomid alkalmazásának felfüggesztését, és 11 napon keresztül napi háromszor 8 g kolesztiramin szedését vagy 11 napon át napi négyszer 50 g porított aktív szén alkalmazását. Az A771726 plazmakoncentrációját először minden esetben meg kell mérni. Ezt követően legalább 14 napot várni kell, majd az A771726 plazmakoncentrációját újra meg kell határozni. Ha a plazmakoncentráció mindkét esetben 0,02 mg/l alatti és már legalább 3 hónapnyi várakozási idő eltelt, nagyon alacsony a magzati toxicitás kockázata. A gyógyszer kiürülését elősegítő kimosási ("washout") eljárás Naponta három alkalommal 8 g kolesztiramint kell adni. Alternatív megoldásként naponta négy alkalommal 50 g porított aktív szén is adható. A teljes kiürülés általában 11 napot vesz igénybe. Az időtartam a klinikai és laboratóriumi paraméterektől függően módosulhat. Zavaró hatás az ionizált kalcium-szintek meghatározásával kapcsolatban Az ionizált kalcium szintjének mérése helytelen csökkent értékeket mutathat leflunomid és/vagy teriflunomid (a leflunomid aktív metabolitja) alkalmazása során az ionizált kalciumelemző típusától (pl. vérgázelemző) függően. Ezért meg kell kérdőjelezni az ionizált kalcium csökkent szintjének valódiságát a leflunomiddal vagy teriflunomiddal kezelt betegek esetében. Kétes mérési eredmények esetén a teljes szérum kalcium albuminra korrigált koncentrációjának meghatározása javasolt. A Leflunomid Sandoz filmtabletták laktózt, (szójababból származó) lecitint és nátriumot tartalmaznak. A készítmény laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A készítmény (szójababból származó) lecitint tartalmaz. Ne alkalmazza a készítményt, amennyiben földimogyoró- vagy szójaallergiája van. A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Egyes mellékhatások, mint szédülés esetén a beteg koncentráláshoz és megfelelő reagáláshoz szükséges képessége csökkenhet. Ilyen esetekben a betegeknek tartózkodniuk kell a gépjárművezetéstől és a gépek kezelésétől. 4.9 Túladagolás Tünetek Krónikus túladagolásról számoltak be olyan betegeknél, akik a Leflunomid Sandoz filmtabletta ajánlott napi adagjának legfeljebb ötszörösét szedték, valamint akut túladagolásról számoltak be felnőtteknél és gyermekeknél. A túladagolási esetekről készült jelentések többségében nem számoltak be mellékhatásokról. A leflunomid biztonságossági profiljának megfelelő mellékhatások a következők voltak: hasi fájdalom, hányinger, hasmenés, a májenzimek emelkedett értéke, anaemia, leukopenia, viszketés és bőrkiütés. Kezelés Túladagolás vagy toxicitás esetén a kiürülés gyorsítására kolesztiramin vagy aktív szén alkalmazása javasolt. Három egészséges önkéntesnek napi háromszor 8 g szájon át adott kolesztiramin az A771726 plazmaszintjét 24 órán belül körülbelül 40%-kal, 48 órán belül 49-65%-kal csökkentette. Az aktív szén (por alakban szuszpendálva) szájon át vagy nasogastricus szondán keresztül történő alkalmazása (6 óránként 50 g adagban, 24 órán át) az A771726 plazmaszintjét 24 órán belül 37%-kal, 48 órán belül 48%-kal csökkentette. Ha klinikailag szükséges, ezeket a gyógyszer kiürülését segítő módszereket meg lehet ismételni. Mind hemodialízissel, mind CAPD-dal (folyamatos ambuláns peritoneális dialízissel) végzett vizsgálatok eredménye arra utal, hogy a leflunomid fő metabolitja, az A771726 nem dializálható. Kölcsönhatás6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb, leflunomiddal kapcsolatban jelentett mellékhatások: enyhe fokú vérnyomás-emelkedés, leukopenia, paraesthesia, fejfájás, szédülés, hasmenés, hányinger, hányás, szájnyálkahártya-elváltozások (például stomatitis aphthosa, szájfekély), hasfájás, fokozott hajhullás, ekcéma, bőrkiütés (beleértve a maculopapulosus kiütéseket is), viszketés, száraz bőr, tenosynovitis, emelkedett CPK-érték, étvágytalanság, testsúlycsökkenés (általában jelentéktelen), asthenia, enyhe túlérzékenységi reakciók és emelkedett májfunkciós paraméterek (transzaminázok, [főként ALAT], kevésbé gyakran gamma-GT, alkalikus foszfatáz, bilirubin-értékek). A gyakorisági fogalmakat az alábbiak szerint határozták meg: Nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - ? 1/100), ritka ? 1/10 000 - ? 1/1000), nagyon ritka (? 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatok alapján a gyakoriság nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Fertőző betegségek és parazitafertőzések Ritka: súlyos fertőzések, beleértve a szepszist, ami halálos kimenetelű is lehet. Egyéb immunszuppresszív hatású szerekhez hasonlóan a leflunomid is fokozhatja a fertőzések, így az opportunista fertőzések iránti hajlamot (lásd még 4.4 pont). Ezért a fertőzések (különösen a rhinitis, a bronchitis és a tüdőgyulladás) általános előfordulási gyakorisága növekedhet. Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) A malignitás, különösen a limfoproliferatív kórképek veszélye megnő egyes immunszuppresszív szerek alkalmazása esetén. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: leukopenia (fehérvérsejtszám > 2 G/l). Nem gyakori: anaemia, enyhe thrombocytopenia (thrombocytaszám < 100 G/l). Ritka: pancytopenia (valószínűleg antiproliferatív mechanizmussal), leukopenia (fehérvérsejtszám < 2 G/l), eosinophilia. Nagyon ritka: agranulocytosis Közelmúltban szedett, egyidejűleg, vagy egymást követően alkalmazott, potenciálisan myelotoxikus szerek mellett a hematológiai hatások fokozottak lehetnek. Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: enyhe túlérzékenységi reakciók Nagyon ritka: súlyos anaphylaxiás/anaphylactoid reakciók, vasculitis, beleértve a bőr nekrotizáló vasculitisét is Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori: CPK-emelkedés Nem gyakori: hypokalaemia, hyperlipidaemia, hypophosphataemia Ritka: LDH-emelkedés Nem ismert: hypouricaemia Pszichiátriai kórképek Nem gyakori: szorongás Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: paraesthesia, fejfájás, szédülés, perifériás neuropathia Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori: enyhe vérnyomás-emelkedés Ritka: jelentős vérnyomás-emelkedés Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Ritka: interstitialis tüdőbetegség (beleértve az interstitialis pneumonitist), amely halálos lehet Nem ismert: pulmonális hipertónia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: vastagbélgyulladás, ideértve a mikroszkopikus vastagbélgyulladást, mint például a lymphocytás vastagbélgyulladás, kollagén vastagbélgyulladás, hasmenés, hányinger, hányás, szájnyálkahártya-elváltozások (például stomatitis aphthosa, szájüregi fekélyek), hasi fájdalom Nem gyakori: ízérzékelési zavarok Nagyon ritka: hasnyálmirigy-gyulladás Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori: májenzim-értékek emelkedése (transzaminázok [különösen az ALAT], ritkábban a gamma-GT, alkalikus foszfatáz, bilirubin) Ritka: májgyulladás, sárgaság/cholestasis Nagyon ritka: súlyos májkárosodás, például májelégtelenség és akut májnecrosis, amely halálos lehet A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: erős hajhullás, ekcéma, bőrkiütés (beleértve a maculopapulosus bőrkiütést is), pruritus, száraz bőr Nem gyakori: csalánkiütés Nagyon ritka: toxikus epidermalis necrolysis, Stevens-Johnson szindróma, erythema multiforme Nem ismert: cutan lupus erythematosus, psoriasis pustulosa vagy a psoriasis súlyosbodása, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer okozta bőrkiütés (DRESS), bőrfekély A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori: tenosynovitis Nem gyakori: ínruptura Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem ismert: veseelégtelenség A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem ismert: a spermium-koncentráció, az össz-spermiumszám, valamint a gyors előrehaladó mozgás kisfokú (reverzíbilis) csökkenése Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: anorexia, testsúlycsökkenés (általában jelentéktelen), asthenia Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: szelektív immunszuppresszív szerek, ATC kód: L04A A13. Humán farmakológia A leflunomid antiproliferatív tulajdonságokkal rendelkező, a betegség lefolyását módosító, úgynevezett "disease-modifying antirheumatic drug" készítmény. Állatkísérletes farmakológia A leflunomid hatásos az arthritises és egyéb autoimmun és transzplantációs állatmodellekben, különösen, ha a szenzitizálási fázisban alkalmazzák. Immunmoduláló/immunszuppresszív tulajdonságai vannak, antiproliferatív szerként hat és gyulladásgátló tulajdonságokat mutat. Autoimmun betegségekre kidolgozott állatmodellekben a leflunomid a legjobb védőhatást akkor mutatja, ha betegségprogresszió korai fázisában alkalmazzák. In vivo gyorsan és közel teljes mértékben metabolizálódik az in vitro aktív A771726 metabolittá, ami feltehetően a terápiás hatásért felelős. Hatásmechanizmus A leflunomid aktív metabolitja, az A771726 gátolja az emberi dihidro-orotát-dehidrogenáz (DHODH) enzimet és antiproliferatív hatást mutat. Klinikai hatásosság és biztonságosság Rheumatoid arthritis A leflunomid hatásosságát a rheumatoid arthritis kezelésében 4 kontrollos klinikai vizsgálatban (egy II. fázisú és három III. fázisú vizsgálatban) mutatták ki. A YU203 kódolású II. fázisú vizsgálat során 402, aktív rheumatoid arthritisben szenvedő beteget soroltak a placebóval (n = 102), illetve napi 5 mg (n = 95), napi 10 mg (n = 101) vagy napi 25 mg (n = 104) leflunomiddal kezelt csoportok egyikébe. A kezelés időtartama 6 hónap volt. A III. fázisú vizsgálatokban az összes leflunomid-kezelésben részesülő betegnél kezdő adagként 3 napig 100 mg-ot alkalmaztak. Az MN301 vizsgálat során 358, aktív rheumatoid arthritisben szenvedő beteget soroltak a napi 20 mg leflunomiddal (n = 133), napi 2 g szulfaszalazinnal (n = 133) vagy placebóval (n = 92) kezelt csoportok egyikébe. A kezelés időtartama 6 hónap volt. Az MN303 vizsgálat az MN301 vizsgálat opcionális, 6 hónapig tartó, vak, placebo alkalmazása nélküli folytatása volt, ami lehetővé tette a leflunomid és a szulfaszalazin 12 hónapos összehasonlítását. Az MN302 vizsgálat során 999, aktív rheumatoid arthritisben szenvedő beteget soroltak a napi 20 mg leflunomiddal (n = 501) vagy heti 7,5 mg-ról heti 15 mg-ra emelt dózisban metotrexáttal (n = 498) kezelt csoportok egyikébe. A folsav pótlása fakultatív jellegű volt és csak a betegek 10%-ánál alkalmazták. A kezelés időtartama 12 hónap volt. Az US301 vizsgálat során 482, aktív rheumatoid arthritisben szenvedő beteget soroltak napi 20 mg leflunomiddal (n = 182), vagy heti 7,5 mg-ról heti 15 mg-ra emelt dózisban metotrexáttal (n = 182) vagy placebóval (n = 118) kezelt csoportok egyikébe. Minden beteg napi kétszer 1 mg folsavat is kapott. A kezelés időtartama 12 hónap volt. A leflunomid legalább 10 mg-os napi adagban alkalmazva (10-25 mg a YU203, 20 mg az MN301 és US301 vizsgálatban) mindhárom placebokontrollos vizsgálatban a placebónál statisztikailag szignifikánsabban csökkentette a rheumatoid arthritis jeleit és tüneteit. Az ACR (American College of Rheumatology) szerint a kezelésre reagálók aránya a YU203 vizsgálatban 27,7% volt a placebóval, 31,9% a napi 5 mg, 50,5% a napi 10 mg és 54,5% a napi 25 mg leflunomid adaggal kezelt csoportokban. A III. fázisú vizsgálatokban az ACR szerint kezelésre reagálók aránya a napi 20 mg leflunomiddal kezelt csoportban 54,6% (MN301 vizsgálat), illetve 49,4% (US301 vizsgálat) volt, szemben a placebcsoporttal, ahol ez az arány 28,6% (MN301 vizsgálat), illetve 26,3% (US301 vizsgálat) volt. A 12 hónapos aktív kezelés után, az ACR szerint kezelésre reagáló betegek aránya 52,3% (MN301/303 vizsgálatok), 50,5% (MN302 vizsgálat) és 49,4% (US301 vizsgálat) volt a leflunomiddal kezelt betegeknél, míg 53,8% (MN301/303 vizsgálat) volt a szulfaszalazinnal kezelt csoportban, és 64,8% (MN302 vizsgálat), illetve 43,9% (US301 vizsgálat) a metotrexáttal kezelt csoportban. Az MN302 vizsgálatban a leflunomid szignifikánsan kevésbé volt hatásos, mint a metotrexát. Az US301 vizsgálatban azonban, az elsődleges hatásossági paraméterek tekintetében, a leflunomid és a metotrexát között nem figyeltek meg szignifikáns különbségeket. Nem figyeltek meg különbséget a leflunomid és a szulfaszalazin között sem (MN301 vizsgálat). A leflunomid-kezelés hatása 1 hónap után lett nyilvánvaló, 3-6 hónap után stabilizálódott és a kezelés folyamán mindvégig fennmaradt. Egy randomizált, kettős vak, párhuzamos elrendezésű, ún. "non-inferiority" (nem rosszabb hatás) vizsgálatban a leflunomid két különböző, napi 10 mg-os és 20 mg-os fenntartó dózisának a relatív hatásosságát hasonlították össze. Az eredmények alapján arra lehet következtetni, hogy a 20 mg fenntartó adag a terápiás hatás tekintetében kedvezőbb, míg a másik részről a biztonságossági eredmények a 10 mg fenntartó adag esetén kedvezőbbek. Gyermekek és serdülők A leflunomidot egyetlen multicentrikus, randomizált, kettős vak, aktívkontrollos vizsgálatban elemezték a juvenilis rheumatoid arthritis sokízületes megjelenési formájában szenvedő 94 beteg bevonásával (csoportonként 47 beteggel). A vizsgálatban a betegség kezdeti típusától függetlenül olyan, a JRA aktív sokízületes formájában szenvedő 3 és betöltött 18. életév közötti betegek vettek részt, akik korábban nem kaptak metotrexátot vagy leflunomidot. Ebben a klinikai vizsgálatban a leflunomid telítő és fenntartó adagja 3 súlykategórián (< 20 kg-os, 20-40 kg-os és > 40 kg-os) alapult. A 16 hétig tartó kezelést követően a válaszadási arányokban jelentkező különbség a metotrexátra nézve statisztikailag szignifikánsan kedvezőbb volt, a JRA állapotát meghatározó értékelés (Definition of Improvement, DOI) szerinti ? 30%-os javulás alapján (p = 0,02). A kezelésre reagálók körében a terápiás válasz 48 héten keresztül fennmaradt (lásd 4.2 pont). A nemkívánatos események jellege a metotrexáttal és leflunomiddal kezelt csoportban hasonlónak tűnik, azonban az alacsonyabb súlyú betegek esetén alkalmazott adagok viszonylag alacsony expozíciót eredményeztek (lásd 5.2 pont). Ezen adatok nem tesznek lehetővé hatásos és biztonságos adagolási ajánlást. Arthritis psoriatica A leflunomid hatásosságát a 3L01 sz., kontrollos, randomizált, kettős vak, 188, arthritis psoriaticában szenvedő, napi 20 mg adaggal kezelt betegen elvégzett vizsgálatban igazolták. A vizsgálat időtartama 6 hónap volt. A 20 mg/nap adagban alkalmazott leflunomid szignifikánsan jobb volt a placebónál arthritis psoriaticában szenvedő betegekben az arthritis psoriatica tüneteinek csökkentését tekintve: a PsARC (Psoriatic Arthritis Response Criteria) szerint a kezelésre reagálók aránya a leflunomid-csoportban 59%, a placebocsoportban 29,7% volt 6 hónap kezelés után (p < 0,0001). A leflunomid hatása a funkciók javítását és a bőrléziók csökkentését tekintve mérsékelt volt. Forgalombahozatalt követő vizsgálatok Egy randomizált klinikai vizsgálat során értékelték a klinikai hatásosság mértékét korai stádiumú RA-ban szenvedő, előzőleg DMARD-kezelésben nem részesült betegek körében (n = 121), akik a kettős-vak periódus első három napja során 20 mg vagy 100 mg leflunomidot kaptak, két párhuzamos csoportban. Ezt a kezdeti időszakot egy három hónapos nyílt periódus követte, mely során mindkét csoport napi 20 mg leflunomid-kezelésben részesült. A vizsgált betegcsoportban a telítő adag alkalmazása összességében nem járt további előnnyel. A kapott biztonságossági adatok mindkét kezelési csoportban megegyeztek a leflunomid ismert biztonságossági profiljával, bár a gastrointestinalis nemkívánatos események, valamint az emelkedett májenzim-értékek előfordulási gyakorisága magasabb volt a 100 mg telítő adag leflunomidot kapó betegeknél. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A leflunomid a bélfalban és a májban a first-pass metabolizmus révén gyorsan átalakul (gyűrűfelnyílással) az A771726 aktív metabolittá. Egy három egészséges önkéntesen 14C izotóppal jelölt leflunomiddal végzett vizsgálatban nem mutattak ki változatlan formában leflunomidot a plazmában, a vizeletben vagy a székletben. Más vizsgálatokban elvétve kimutattak változatlan formában leflunomidot a plazmában, de csak ng/ml-es koncentrációban. Az egyetlen izotóppal jelzett, plazmában kimutatott metabolit az A771726 volt. Lényegében a Leflunomid Sandoz filmtabletta összes in vivo hatásáért ez a metabolit felelős. Felszívódás A 14C-leflunomiddal végzett vizsgálatnak a gyógyszerkiválasztásra vonatkozó adatai azt mutatták, hogy a beadott adag legalább körülbelül 82-95%-a felszívódik. Az A771726 plazma csúcskoncentrációjának kialakulásáig eltelt idő hossza nagyon változó; egyszeri adást követően a plazma csúcsszintek 1 és 24 óra között alakulhatnak ki. A leflunomid étkezés közben is alkalmazható, mivel a felszívódás mértéke a posztprandiális és éhomi állapotban hasonló. Annak érdekében, hogy elősegítsék a dinamikus egyensúlyi állapotra jellemző A771726 plazmaszintek gyors kialakulását, az A771726 igen hosszú (körülbelül 2 hetes) felezési ideje miatt, a klinikai vizsgálatokban 3 napon át 100 mg-os telítő adagot alkalmaztak. Becslések szerint telítő dózis nélkül az egyensúlyi állapotra jellemző plazmaszintek eléréséhez közel 2 hónapos adagolásra lenne szükség. Rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél többszöri adagolással végzett vizsgálatok szerint az A771726 farmakokinetikai paraméterei az 5-25 mg dózistartományban lineárisak voltak. Ezekben a vizsgálatokban a klinikai hatás szorosan összefüggésben volt az A771726 plazmakoncentrációjával és a leflunomid napi adagjával. Napi 20 mg dózisszintnél az A771726 átlagos plazmakoncentrációja a dinamikus egyensúlyi állapotban körülbelül 35 mikrogramm/ml. Egyensúlyi állapotban a plazmaszintek az egyszeri adaghoz képest körülbelül 33-35-szörös mértékben kumulálódnak. Eloszlás Az emberi plazmában az A771726 kifejezetten erősen kötődik a fehérjéhez (albuminhoz). Az A771726 nem kötött frakciójának az aránya körülbelül 0,62%. Az A771726 fehérje kötődése a terápiás koncentrációtartományon belül lineáris. Úgy tűnt, hogy az A771726 fehérje kötődése rheumatoid arthritises vagy krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek plazmájában enyhén csökken és változóbb mértékű. Az A771726 nagymértékű fehérje kötődése ahhoz vezethet, hogy egyéb, szintén erősen kötődő hatóanyagokat leszoríthat a fehérjékről. A klinikailag alkalmazott koncentrációk mellett, warfarinnal végzett plazmafehérje kötődéssel kapcsolatos in vitro kölcsönhatási vizsgálatok azonban nem mutattak kölcsönhatást. Hasonló vizsgálatok azt mutatták, hogy az ibuprofen és a diklofenák nem szorítja le az A771726-ot, míg az A771726 nem kötődő frakciójának az aránya tolbutamid jelenlétében 2-3-szorosára nő. Az A771726 leszorította az ibuprofent, a diklofenákot és a tolbutamidot, azonban e hatóanyagok fehérjéhez nem kötött frakciójának aránya csak 10-50%-kal nőtt. Nincs arra utaló jel, hogy ezeknek a hatásoknak klinikai jelentősége lenne. A nagymértékű fehérjekötődésnek megfelelően az A771726 látszólagos megoszlási térfogata alacsony (körülbelül 11 liter). A vörösvértestek nem veszik fel preferenciálisan az A771726-t. Biotranszformáció A leflunomid egy elsődleges (A771726) és sok másodlagos metabolittá, így TFMA-vá (4-trifluoro-metilanilin) metabolizálódik. A leflunomid A771726-tá történő metabolikus biotranszformációját és az A771726 ezt követő metabolizációját nem csak egy enzim szabályozza és kimutatták, hogy a mikroszomális és a citoszol frakciókban zajlik. Cimetidinnel (nem-specifikus citokróm P450-inhibitor) és rifampicinnel (nem-specifikus citokróm P450-induktor) végzett kölcsönhatás-vizsgálatok arra utalnak, hogy in vivo a CYP enzimek a leflunomid metabolizmusában csak kismértékben vesznek részt. Elimináció Az A771726 eliminációja lassú, amit a körülbelül 31 ml/óra látszólagos clearance-érték jellemez. Betegeknél az eliminációs felezési idő körülbelül 2 hét. Radioaktívan jelzett leflunomid-adag alkalmazása után a radioaktivitás egyenlő mértékben jelent meg a székletben - valószínűleg biliáris elimináció révén - és a vizeletben. Az A771726 egyszeri adag alkalmazását követően 36 nappal később is kimutatható volt a székletben és a vizeletben. A vizeletben található fő metabolitok a leflunomid glukuronid-származékai voltak (elsősorban a 0-24 órás mintákban) és az A771726 egyik oxanilsav származéka volt. A székletben található fő komponens az A771726 volt. Kimutatták, hogy emberben a szájon át adott porított aktív szén szuszpenzió vagy a kolesztiramin az A771726 eliminációs sebességének gyors és nagymértékű növekedéséhez és a plazmakoncentráció csökkenéséhez vezet (lásd 4.9 pont). Úgy gondolják, hogy ezt egy gastrointestinalis dialízis mechanizmus és/vagy az enterohepatikus körforgás megszakításának a révén éri el. Vesekárosodás Három hemodializált és három folyamatos peritoneális dialízisben (CAPD) részesülő betegnek a leflunomidot egyszeri 100 mg-os orális adagban adták. A CAPD-ben részesülő betegekben az A771726 farmakokinetikája az egészséges önkéntesekéhez hasonlónak tűnt. Hemodializált betegekben az A771726 sokkal gyorsabb kiürülését észlelték, ami nem a metabolit dializátumban történő eltávolításának az eredménye volt. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegek kezelésére vonatkozóan nincsenek adatok. Az aktív A771726 metabolit nagymértékben kötődik a fehérjékhez és a májmetabolizmus, valamint az epeúti szekréció révén ürül. Ezeket a folyamatokat befolyásolhatja a májműködés zavara. Gyermekek és serdülők A leflunomid szájon át történő alkalmazást követően az A771726 farmakokinetikáját 73 olyan, 3 és és betöltött 18. életév közötti gyermekben vizsgálták, aki a juvenilis rheumatoid arthritis (JRA) sokízületes megjelenési formájában szenvedtek. Ezen vizsgálatok populációs farmakokinetikai elemzésének az eredményei azt mutatták, hogy a ? 40 kg testtömegű, gyermekkorú betegeknél - a felnőtt rheumatoid arthritises betegeknél mért értékekkel összehasonlítva - kisebb az A771726 szisztémás expozíciója (a Css mérése alapján) (lásd 4.2 pont). Idősek Idősekben (> 65 év) a farmakokinetikai adatok korlátozottak, azonban megegyeznek a fiatalabb korú felnőtt betegek farmakokinetikai adataival. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az akut toxicitási vizsgálatok során egerekben és patkányokban orálisan és intraperitoneálisan adott leflunomidot vizsgáltak. A leflunomid egereknek 3 hónapon, patkányoknak és kutyáknak 6 hónapon és majmoknak 1 hónapon keresztül történő ismételt orális adása során kimutatták, hogy a toxicitás fő célszervei a csontvelő, a vér, a gastrointestinalis rendszer, a bőr, a lép, a thymus és a nyirokcsomók. A fő hatások az anaemia, a leukopenia, a thrombocytaszám csökkenése és a panmyelopathia voltak, és ezek a vegyület alaphatását (a DNS-szintézis gátlását) tükrözik. Patkányokban és kutyákban Heinz testeket és/vagy Howell-Jolly testeket észleltek. Egyéb, a szívet, májat, corneát és légzőrendszert érintő hatásokat az immunszuppresszió okozta fertőzésekkel lehet magyarázni. Az állatokban toxicitást az emberben alkalmazott terápiás dózisoknak megfelelő adagok mellett mutattak ki. A leflunomid nem volt mutagén. A minor metabolit, a TFMA (4-trifluoro-metilanilin) azonban in vitro klasztogenicitást és pontmutációkat okozott, míg nem volt elég információ arra vonatkozóan, hogy képes-e ezeket a hatások in vivo is kifejteni. Egy patkányban végzett karcinogenitási vizsgálatban a leflunomid nem mutatott karcinogén potenciált. Egy egerekben végzett karcinogenitási vizsgálatban a legnagyobb adaggal kezelt csoport esetében a hím állatokban a malignus lymphoma előfordulási gyakorisága nagyobb volt, amit annak a következményének tekintettek, hogy a leflunomid immunszuppresszív hatású. Nőstény egerekben azt észlelték, hogy a tüdő bronchiolo-alveolaris adenomájának és karcinómájának előfordulási gyakorisága dózisfüggő módon nőtt. Az egerekben észlelt eredmények jelentősége a leflunomid klinikai alkalmazásával kapcsolatban bizonytalan. Állatmodellekben a leflunomid nem mutatott antigenitást. Patkányokban és nyulakban az emberi terápiás dózistartományban alkalmazott dózisok mellett a leflunomid embriotoxikus és teratogén volt, az ismételt adagolással végzett toxicitási vizsgálatokban pedig a hím ivarszerveket érintő mellékhatások jelentkeztek. A fertilitás nem csökkent. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 40 ml-es széles nyakú HDPE tartály, csavaros PP kupakkal lezárva és nedvességmegkötő (fehér szilícium-dioxid gél) betéttel ellátva, ami 10, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 90, 98 vagy 100 db filmtablettát tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Nincsenek különleges előírások. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások A nedvességtől való védelem érdekében a tartályt tartsa jól lezárva. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Sandoz Hungária Kft. 1114 Budapest, Bartók Béla út 43-47. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Leflunomid Sandoz 10 mg filmtabletta OGYI-T-21604/01 HDPE-tartályban 28× OGYI-T-21604/02 HDPE-tartályban 30× OGYI-T-21604/03 HDPE-tartályban 56× OGYI-T-21604/04 HDPE-tartályban 60× Leflunomid Sandoz 20 mg filmtabletta OGYI-T-21604/05 HDPE-tartályban 28× OGYI-T-21604/06 HDPE-tartályban 30× OGYI-T-21604/07 HDPE-tartályban 56× OGYI-T-21604/08 HDPE-tartályban 60× 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. január 13. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. szeptember 28. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. november 18. 2 OGYÉI/62330/2022 OGYÉI/62333/2022 Várandósság,szopt.4.6 pont). A leflunomid-kezelés megkezdése előtt a terhességet ki kell zárni. * Szoptató nők (lásd 4.6 pont). 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nem tanácsos a hepatotoxikus vagy hematotoxikus hatású DMARD készítményekkel (például metotrexáttal) történő egyidejű kezelés. A leflunomid aktív metabolitjának, az A771726-nak hosszú, általában 1-4 hét a felezési ideje. Súlyos nemkívánatos hatások (például hepatotoxicitás, hematotoxicitás vagy túlérzékenységi reakciók, lásd alább) még akkor is előfordulhatnak, ha a leflunomid-kezelést már abbahagyták. Ha ilyen toxicitások fordulnak elő, vagy ha bármely ok miatt az A771726-ot gyorsan el kell távolítani a szervezetből, a kimosási (washout: kiürülést elősegítő) eljárást kell alkalmazni. A kimosási eljárás megismételhető, ha klinikailag szükséges. A gyógyszer kiürülését elősegítő eljárásokkal és a kívánt vagy nem tervezett terhesség esetén javasolt egyéb eljárásokkal kapcsolatosan lásd a 4.6 pontot. Májra gyakorolt hatások A leflunomid-kezelés során, ritkán súlyos májkárosodásról - fatális kimenetelű eseteket is beleértve - számoltak be. A legtöbb eset a kezelés első 6 hónapjában fordult elő. Gyakori volt, hogy egyidejűleg a beteget egyéb hepatotoxikus hatású készítménnyel is kezelték. Elengedhetetlen a monitorozással kapcsolatos ajánlások szigorú betartása. Az ALAT (SGPT) értékét a teljes vérsejtszám ellenőrzésével egyidőben, a leflunomid-kezelés megkezdése előtt, majd a kezelés első hat hónapjában kéthetente, azt követően pedig 8 hetente kell ellenőrizni. Ha az ALAT-érték (SGPT) emelkedése a normálérték felső határának 2-3-szorosa között van, mérlegelni lehet az adag 20 mg-ról 10 mg-ra való csökkentését; ezt hetente kell ellenőrizni. Ha az ALAT-szint (SGPT) tartósan nagyobb, mint a normál érték felső határának 2-szerese, ill. ha az érték magasabb a normál érték felső határának 3-szorosánál a leflunomid adását abba kell hagyni, és el kell indítani a kimosási eljárásokat. Javasolt a májenzim-értékeket a leflunomid-kezelés befejezése után addig ellenőrizni, amíg nem normalizálódnak. Az additív hepatotoxikus hatások lehetősége miatt javasolt a leflunomid-kezelés során az alkoholfogyasztás kerülése. Mivel az A771726, a leflunomid aktív metabolitja, erősen kötődik a fehérjékhez és májban zajló metabolizmus és biliáris szekréció révén eliminálódik, az A771726 plazmaszintjei hypoproteinaemiás betegeknél várhatóan emelkednek. A Leflunomid Sandoz filmtabletta alkalmazása súlyos fokú hypoproteinaemiában vagy a májfunkció károsodásában szenvedő betegek esetében ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Hematológiai reakciók Az ALAT-érték ellenőrzésével egyidejűleg, teljes vérsejtszám, ezen belül a különböző típusú fehérvérsejtszámok és a thrombocytaszám meghatározását a leflunomid-kezelés előtt, majd a kezelés első 6 hónapjában 2 hetente, ezt követően pedig 8 hetente kell végezni. Előzetesen fennálló anaemiás, leukopeniás és/vagy thrombocytopeniás, illetve károsodott csontvelő-működésű vagy csontvelő-szuppresszió veszélyének kitett betegek esetén fokozott a hematológiai rendellenességek kockázata. Amennyiben ilyen hatások fordulnak elő, az A771726 plazmaszintek csökkentése céljából a gyógyszer kimosásának elősegítését (lásd alább) meg kell fontolni. Súlyos hematológiai reakciók, így pancytopenia esetén is a Leflunomid Sandoz filmtabletta adását és egyéb egyidejű mieloszuppresszív kezelést abba kell hagyni és a leflunomid kimosási eljárását el kell kezdeni. Kombinált kezelés A leflunomid és a reumatológiai betegségek kezelésében alkalmazott antimaláriás szerek (például klorokin és hidroxiklorokin), intramuszkuláris vagy orális aranykészítmények, D-penicillamin, azatioprin és egyéb immunszuppresszív szerek - beleértve a Tumor Nekrózis Faktor alfa-gátlókat - egyidejű adását eddig megfelelően nem vizsgálták randomizált vizsgálatokban (a metotrexát kivételével, lásd 4.5 pont). Különösen hosszú távú kezelés esetén a kombinált kezeléssel járó veszélyek nem ismertek. Mivel az ilyen kezelés additív vagy szinergista toxicitáshoz (például hepato- vagy hematotoxicitáshoz) vezethet, az egyéb DMARD készítményekkel (például metotrexáttal) történő kombinált kezelés nem tanácsos. A teriflunomid leflunomiddal történő együttes alkalmazása nem javasolt, mivel a leflunomid a teriflunomid anyavegyülete. Más kezelésre történő áttérés Mivel a leflunomid hosszú ideig jelen van a szervezetben, egyéb DMARD készítményre (például metotrexátra) történő áttérés a gyógyszer kiürülését segítő kimosási eljárás (lásd alább) elvégzése nélkül, az áttérés után még hosszú ideig növelheti az additív mellékhatások (azaz kinetikus kölcsönhatás, szervtoxicitás) lehetőségét. Hasonlóképpen, a hepatotoxikus vagy hematotoxikus hatású gyógyszerekkel (például metotrexáttal) a közelmúltban végzett kezelés fokozott mellékhatásokhoz vezethet, ezért a leflunomid-kezelés elkezdését az előny/kockázat szempontjából gondosan mérlegelni kell és az áttérés után a kezdeti szakaszban szorosabb ellenőrzés javasolt. Bőrreakciók Stomatitis ulcerosa esetén a leflunomid-kezelést abba kell hagyni. Leflunomiddal kezelt betegeknél nagyon ritka esetekben Stevens-Johnson szindrómáról, toxikus epidermalis necrolysisről és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer okozta bőrkiütésről (DRESS) számoltak be. Amint olyan bőr- és/vagy nyálkahártya-reakciókat észlelnek, melyek felvetik ezeknek a súlyos reakcióknak a gyanúját, a Leflunomid Sandoz filmtabletta és bármely egyéb, esetleg ezzel együtt adott kezelést abba kell hagyni, és a leflunomid kiürülését elősegítő kimosási eljárást haladéktalanul meg kell kezdeni. Ezekben az esetekben a gyógyszer teljes kiürítése alapvető fontosságú. Ilyen esetekben a betegnél a leflunomid ismételt alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Psoriasis pustulosa és súlyosbodó psoriasis eseteket jelentettek leflunomid-kezelést követően. A beteg állapotának és kórtörténetének figyelembevételével megfontolható a kezelés felfüggesztése. Bőrfekélyek jelentkezhetnek a betegeknél a leflunomid-kezelés alatt. Leflunomid okozta bőrfekély gyanúja vagy megfelelő terápia ellenére perzisztáló bőrfekélyek esetén, fontolóra kell venni a leflunomid-kezelés abbahagyását és a gyógyszer teljes kimosódását elősegítő eljárás megkezdését. A bőrfekélyek kialakulását követően a leflunomid-kezelés újrakezdéséről a megfelelő sebgyógyulás klinikai megítélése alapján kell dönteni. Fertőzések Ismert, hogy az immunszuppresszív hatással rendelkező gyógyszerek - mint a leflunomid - hatására a betegek hajlamosabbak a fertőzésekre, így az opportunista fertőzésekre is. A fertőzések súlyosabb lefolyásúak lehetnek, ezért korai és aktív kezelést igényelnek. Abban az esetben, ha súlyos, nem kontrollált fertőzés fordul elő, szükségessé válhat a leflunomid-kezelés megszakítása és az alább leírtaknak megfelelően a kimosási eljárás alkalmazása. Ritkán progresszív multifocalis leukoencephalopathiát (PML) jelentettek olyan betegeknél, akik a leflunomidot egyéb immunszuppresszánsokkal együtt kapták. A kezelés megkezdése előtt, a helyi ajánlások szerint, minden betegnél ki kell vizsgálni az aktív és inaktív ("látens") tuberculosis esetleges fennállását. Ez adott esetben magában foglalhatja az anamnézis, illetve az esetleges korábbi tuberculosissal való érintkezés értékelését és/vagy megfelelő vizsgálatokat, mint például mellkasröntgen-vizsgálat, tuberculin-teszt és/vagy interferon-gamma-teszt. A felíró orvosoknak számolni kell a fals negatív tuberculin-teszt eredmények kockázatával, különösen súlyos betegségben szenvedő vagy legyengült immunrendszerű betegeknél. A fertőzés reaktivációjának lehetősége miatt az olyan betegek gondos ellenőrzése szükséges, akiknek a kórelőzményében tuberculosis szerepel. Légzőrendszeri reakciók Interstitialis tüdőbetegséget, valamint a pulmonális hipertónia ritka eseteit jelentették a leflunomiddal végzett kezelés során (lásd 4.8 pont). Fellépésük kockázata megnövekedhet azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében interstitialis tüdőbetegség szerepel. Az interstitialis tüdőbetegség olyan, esetlegesen halálos kimenetellel járó megbetegedés, amely akut módon előfordulhat a kezelés során. Az olyan, tüdővel összefüggő tünetek, mint pl. a köhögés vagy a diszpnoé, szükségessé tehetik a kezelés abbahagyását és a további, szükség szerinti kivizsgálást. Perifériás neuropathia Perifériás neuropathia eseteit jelentették leflunomid-kezelésben részesülő betekegnél. A betegek többségének állapota javult a leflunomid leállítását követően. A végkimenetel azonban nagyfokú változatosságot mutatott, azaz néhány betegnél a neuropathia megszűnt, néhány beteg viszont maradványtünetekkel gyógyult. A 60 év feletti életkor, neurotoxikus gyógyszerek együttes alkalmazása és a diabetes növelheti a periférás neuropathia kockázatát. Amennyiben leflunomid-kezelésben részesülő betegeknél perifériás neuropathia alakul ki, a kezelés megszakítása valamint a gyógyszer kiürülését elősegítő eljárás alkalmazása megfontolandó (lásd 4.4 pont). Colitis Leflunomiddal kezelt betegeknél colitisről - ideértve a mikroszkópos colitist is - számoltak be. Megmagyarázhatatlan, krónikus hasmenéssel jelentkező, leflunomiddal kezelt betegeknél el kell végezni a megfelelő diagnosztikus eljárásokat. Vérnyomás A vérnyomást a leflunomid-kezelés megkezdése előtt, majd ezt követően rendszeresen ellenőrizni kell. Gyermeknemzés (férfiaknak szóló utasítások) A férfi betegeknek tudatában kell lenniük a férfiak közvetítette magzati toxicitással. Megbízható fogamzásgátlásról kell gondoskodni a leflunomid-kezelés során. A férfiak közvetítette magzati toxicitás kockázatával kapcsolatosan specifikus adatok nem állnak rendelkezésre. Ennek a specifikus kockázatnak az értékelésére állatkísérleteket sem végeztek. Bármely lehetséges kockázat csökkentése érdekében a terhesség tervezésekor, a leendő apánál is mérlegelni kell a leflunomid alkalmazásának felfüggesztését, és 11 napon keresztül napi háromszor 8 g kolesztiramin szedését vagy 11 napon át napi négyszer 50 g porított aktív szén alkalmazását. Az A771726 plazmakoncentrációját először minden esetben meg kell mérni. Ezt követően legalább 14 napot várni kell, majd az A771726 plazmakoncentrációját újra meg kell határozni. Ha a plazmakoncentráció mindkét esetben 0,02 mg/l alatti és már legalább 3 hónapnyi várakozási idő eltelt, nagyon alacsony a magzati toxicitás kockázata. A gyógyszer kiürülését elősegítő kimosási ("washout") eljárás Naponta három alkalommal 8 g kolesztiramint kell adni. Alternatív megoldásként naponta négy alkalommal 50 g porított aktív szén is adható. A teljes kiürülés általában 11 napot vesz igénybe. Az időtartam a klinikai és laboratóriumi paraméterektől függően módosulhat. Zavaró hatás az ionizált kalcium-szintek meghatározásával kapcsolatban Az ionizált kalcium szintjének mérése helytelen csökkent értékeket mutathat leflunomid és/vagy teriflunomid (a leflunomid aktív metabolitja) alkalmazása során az ionizált kalciumelemző típusától (pl. vérgázelemző) függően. Ezért meg kell kérdőjelezni az ionizált kalcium csökkent szintjének valódiságát a leflunomiddal vagy teriflunomiddal kezelt betegek esetében. Kétes mérési eredmények esetén a teljes szérum kalcium albuminra korrigált koncentrációjának meghatározása javasolt. A Leflunomid Sandoz filmtabletták laktózt, (szójababból származó) lecitint és nátriumot tartalmaznak. A készítmény laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A készítmény (szójababból származó) lecitint tartalmaz. Ne alkalmazza a készítményt, amennyiben földimogyoró- vagy szójaallergiája van. A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Fokozott mellékhatások fordulhatnak elő a kezelést megelőzően vagy azzal egyidejűleg szedett hepatotoxikus, vagy hematotoxikus gyógyszerek esetében, vagy ha ezeket a gyógyszereket úgy alkalmazzák a leflunomid-kezelést követően, hogy kimarad a kimosási - a gyógyszerkiürülést elősegítő - periódus (lásd még a "Kombinált kezelés"-re vonatkozó útmutatást a 4.4 pontban). Ezért az áttérés utáni kezdeti szakaszban a májenzimek és hematológiai paraméterek szorosabb ellenőrzése javasolt. Metotrexát Egy kisszámú beteg (n = 30) bevonásával végzett vizsgálatban a leflunomid (naponta 10-20 mg) és a metotrexát (hetente 10-25 mg) együttes alkalmazásakor a 30 betegből 5 betegnél a májenzim-értékek 2-3-szoros emelkedését észlelték. Az emelkedés minden esetben megszűnt, 2 betegnél a kombinált kezelés folytatása mellett, 3 betegnél pedig a leflunomid-kezelés abbahagyása esetén. Öt másik betegnél a háromszorosnál nagyobb mértékű emelkedést észleltek. Ezek az emelkedések is megszűntek: 2 betegnél a kombinált kezelés folytatása mellett és 3 betegnél a leflunomid abbahagyása esetén. Rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél a leflunomid (naponta 10-20 mg) és a metotrexát (hetenként 10-25 mg) között nem mutattak ki farmakokinetikai kölcsönhatást. Védőoltások A kezelés során alkalmazott védőoltások hatásosságára és biztonságosságára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Élő, attenuált vakcinával történő oltás végzése azonban nem javasolt. Élő, attenuált vakcinával történő oltás tervezésekor a Leflunomid Sandoz filmtabletta adásának befejezése után a leflunomid elhúzódó felezési idejét figyelembe kell venni. Warfarin és egyéb kumarin-típusú antikoagulánsok Megnövekedett protrombinidő eseteit jelentették, amikor a warfarint leflunomiddal kombinálták. A warfarin és az A771726 közötti farmakodinámiás kölcsönhatást figyeltek meg egy klinikai farmakológiai vizsgálatban (lásd alább). Emiatt warfarinnal vagy egyéb kumarin-típusú antikoagulánssal történő kombinációs kezelés során az INR-érték (International Normalised Ratio) szoros ellenőrzése és monitorozása javasolt. Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID)/kortikoszteroidok Amennyiben a beteg a leflunomid-kezelés megkezdésekor már nem-szteroid gyulladásgátló (NSAID) gyógyszereket és/vagy kortikoszteroidokat kap, ezek alkalmazását a leflunomid adásának elkezdését követően lehet folytatni. Egyéb gyógyszerek leflunomidra gyakorolt hatása: Kolesztiramin vagy aktív szén A leflunomid-kezelés során nem javasolt kolesztiramin vagy aktív szén alkalmazása, mivel az egyidejű alkalmazás az A771726 (a leflunomid aktív metabolitja; lásd még 5. pont) plazmakoncentrációjának gyors és nagymértékű csökkenését okozza. Ezért feltehetően az enterohepatikus körforgás megszakítása és/vagy az A771726 gastrointestinalis dialízise felelős. CYP450-inhibitorok és -induktorok Humán májmikroszómákkal végzett in vitro inhibíciós vizsgálatok arra utalnak, hogy a citokróm P450 (CYP) 1A2, 2C19 és 3A4 részt vesz a leflunomid metabolizmusában. Egy leflunomiddal és cimetidinnel (egy nem-specifikus gyenge citokróm P450 (CYP) inhibitor) végzett in vivo kölcsönhatás-vizsgálat azt mutatta ki, hogy nincs számottevő hatása az A771726-expozícióra. Rifampicin (egy nem-specifikus citokróm P450-induktor) ismételt adagjaival kezelt betegekben a leflunomid egyszeri dózisának egyidejű adását követően, az A771726 metabolit csúcskoncentrációi körülbelül 40%-kal nőttek, míg a görbe alatti terület (AUC) nem változott számottevő mértékben. Ennek a hatásmechanizmusa nem tisztázott. A leflunomid egyéb gyógyszerekre gyakorolt hatása: Orális fogamzásgátlók Egy vizsgálat során, amikor a leflunomidot egy 30 mikrogramm etinil-ösztradiolt tartalmazó trifázisos orális fogamzásgátló készítménnyel együtt adták egészséges női önkénteseknek, a fogamzásgátló tabletta fogamzásgátló hatása nem csökkent és az A771726 farmakokinetikája a várt tartományban maradt. Farmakokinetikai kölcsönhatást figyeltek meg orális fogamzásgátlók és az A771726 között (lásd alább). A771726-tal (leflunomid fő aktív metabolitja) a következő farmakokinetikai és farmakodinámiás vizsgálatokat végezték el. Mivel a leflunomid ajánlott dózisainál hasonló gyógyszerkölcsönhatások nem zárhatók ki, a leflunomiddal kezelt betegeknél a következő vizsgálati eredmények és ajánlások figyelembevétele szükséges: Repaglinidre (CYP2C8-szubsztrát) gyakorolt hatás A771726 ismételt dózisai után a repaglinid átlagos Cmax- és AUC-értékeiben emelkedést (1,7-szeres és 2,4-szeres) figyeltek meg, ami arra utal, hogy az A771726 egy in vivo CYP2C8-inhibitor. Ezért a CYP2C8 által metabolizált gyógyszereket, például repaglinidet, paklitaxelt, pioglitazont vagy roziglitazont szedő betegek ellenőrzése javasolt, mert náluk magasabb lehet az expozíció. Koffeinre (CYP1A2-szubsztrát) gyakorolt hatás A771726 ismételt dózisai után a koffein (CYP1A2-szubsztrát) Cmax-értéke 18%-kal és AUC-értéke 55%-kal csökkent, ami arra utal, hogy az A771726 egy gyenge in vivo CYP1A2-induktor. Ezért a CYP1A2 által metabolizált gyógyszerek (például duloxetin, aloszteron, teofillin és tizanidin) körültekintéssel alkalmazandók a kezelés alatt, mert ez ezen gyógyszerek hatásosságának csökkenéséhez vezethet. Szerves anion-transzporter 3 (OAT3) szubsztrátokra gyakorolt hatás A771726 ismételt dózisai után a cefaklor átlagos Cmax- és AUC-értéke emelkedett (1,43-szoros és 1,54-szeres), ami arra utal, hogy az A771726 egy in vivo OAT3-inhibitor. Ezért OAT3-szubsztrátokkal - például cefaklorral, benzilpenicillinnel, ciprofloxacinnal, indometacinnal, ketoprofénnel, furoszemiddel, cimetidinnel, metotrexáttal, zidovudinnal - kombinációban adva elővigyázatosság szükséges. BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) és/vagy szerves anion-transzporter B1 és B3 polipeptid (OATP1B1/B3) szubsztrátokra gyakorolt hatás A771726 ismételt dózisai után a rozuvasztatin átlagos Cmax- és AUC-értéke megemelkedett (2,65-szörös és 2,51-szeres). De ezen rozuvasztatin plazmaszint-emelkedésnek nem volt nyilvánvaló hatása a HMG-CoA-reduktáz-aktivitásra. Egyidejű alkalmazáskor a rozuvasztatin adagja nem lépheti túl a napi egyszeri 10 mg-ot. Egyéb BCRP-szubsztrátok (úgymint metotrexát, topotekán, szulfaszalazin, daunorubicin, doxorubicin) és az OATP család más szubsztrátjainak esetében, különösen a HMG-COA-reduktáz-inhibitoroknál (úgymint szimvasztatin, atorvasztatin, pravasztatin, metotrexát, nateglinid, repaglinid, rifampicin) az egyidejű alkalmazás óvatosságot igényel. A betegeknél szorosan ellenőrizni kell a túlzott gyógyszer-expozíció okozta panaszokat és tüneteket, és fontolóra kell venni ezen gyógyszerek dózisának csökkentését. Orális fogamzásgátlókra (0,03 mg etinil-ösztradiol és 0,15 mg levonorgesztrel) gyakorolt hatás A771726 ismételt dózisai után emelkedett az etinil-ösztradiol átlagos Cmax- és AUC0-24-értéke (1,58-szoros és 1,54-szeres) valamint a levonorgesztrel átlagos Cmax- és AUC0-24-értéke (1,33-szoros és 1,41-szeres). Habár nem várható, hogy ez a kölcsönhatás hátrányosan befolyásolja az orális fogamzásgátlók hatásosságát, fontolóra kell venni, hogy milyen típusú orális fogamzásgátlót szedjen a beteg. Warfarinra (CYP2C9-szubsztrát) gyakorolt hatások A771726 ismételt dózisai nem voltak hatással az S-warfarin farmakokinetikájára, jelezve, hogy az A771726 se nem CYP2C9-inhibitor, se nem CYP2C9-induktor. Mindazonáltal A771726 és warfarin együttes alkalmazásakor a maximális INR-érték 25%-os csökkenését figyelték meg az önmagában alkalmazott warfarinhoz képest. Ezért egyidejű warfarin alkalmazáskor az INR-érték szoros ellenőrzése és monitorozása szükséges. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A leflunomid aktív metabolitjáról, az A771726-ról feltételezik, hogy terhesség alatt adva súlyos magzati károsodást okoz. A Leflunomid Sandoz filmtabletta terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni a kezelés alatt és a kezelés után 2 évig (lásd alább "Türelmi fázis"), vagy a kezelést követően 11 napig (lásd alább, a rövidítet | 
