Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Nem szteroid gyulladásgátló és reumaellenes szerek, koxibok,
ATC kód: M01 AH05

Hatásmechanizmus

Az etorikoxib egy orális, a klinikai dózistartományban szelektív ciklooxigenáz-2 (COX-2) gátló.

Klinikai farmakológiai vizsgálatokban az Arcoxia dózisfüggő gátlást gyakorolt a COX-2 enzimre, a COX-1 enzim gátlása nélkül, 150 mg-os napi dózisig. Az etorikoxib nem gátolta a gyomorban zajló prosztaglandinszintézist és nem befolyásolta a thrombocyta funkciót.

A ciklooxigenáz felelős a prosztaglandinok termeléséért. Két izoenzimét, a COX-1-et és a COX-2-t, azonosították. A COX-2 az enzim azon izoformja, melyet gyulladáskeltő stimulusok indukálnak. Feltételezik, hogy a COX-2 felelős elsősorban a fájdalom, a gyulladás és a láz prosztanoid mediátorainak termeléséért. A COX-2 ezen felül szerepet játszik az ovulációban, az implantációban, a ductus arteriosus záródásában, a vesefunkciók szabályozásában, valamint központi idegrendszeri funkciókban (láz kiváltása, fájdalomérzékelés, kognitív funkció). A fekélygyógyulásban is szerepet játszhat. A COX-2-t azonosították a gyomorfekélyek körüli szövetben az emberben, de a fekélygyógyulással való összefüggését még nem igazolták.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Hatásosság
Osteoarthritisben szenvedő betegeknél a napi egyszer alkalmazott 60 mg etorikoxib hatására szignifikáns mértékben enyhültek a betegek fájdalmai, és a betegség aktuális állapota is szignifikáns javulást mutatott. Ezeket a kedvező hatásokat már a kezelés második napján észlelték, és a hatás tartóssága elérte az 52 hetes időtartamot. A napi egyszer alkalmazott 30 mg etorikoxib, 12 hetet meghaladó kezelési időszak után (melynek során a fenti vizsgálatokhoz hasonló értékelési módszert használtak), bizonyítottan hatékonyabb volt a placebónál. Egy különböző dózisokat alkalmazó vizsgálatban, a 6 hetet meghaladó kezelés során a 60 mg etorikoxib mindhárom elsődleges végpont esetében szignifikánsan nagyobb javulást idézett elő a 30 mg etorikoxibnál. A kéz osteoarthritisében nem vizsgálták a 30 mg etorikoxib dózist.

Rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél a naponta egyszer alkalmazott 60 mg és 90 mg etorikoxib hatására is szignifikáns mértékben enyhült a fájdalom, a gyulladás és javult a mobilitás. A 60 mg-os és a 90 mg-os dózisokat értékelő vizsgálatokban ezek a kedvező hatások a 12 hetes kezelés teljes ideje alatt megmaradtak. A 60 mg-os dózist a 90 mg-os dózissal összehasonlító, értékelő vizsgálatban, az etorikoxib naponta egyszer adott 60 mg-os adagja és a naponta egyszer adott 90 mg-os adagja egyaránt hatásosabb volt, mint a placebó. A 90 mg-os dózis a Patient Global Assessment of Pain (a betegnek a fájdalomról alkotott általános véleménye) (0-100 mm vizuális analóg skála) szerint átlagosan -2,71 mm-es javulással (95%-os CI: -4,98 mm, -0,45 mm) felülmúlta a 60 mg-os dózis hatásosságát.

Akut köszvényes roham esetén a 8 napon át szedett, napi egyszeri 120 mg etorikoxib hasonló mértékben enyhítette a közepes, illetve súlyos ízületi fájdalmakat és gyulladást, mint a napi három alkalommal szedett, 50 mg indometacin. A fájdalom enyhülése már a kezelés megkezdése után négy órával megfigyelhető volt.

Spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegeknél a naponta egyszer adott 90 mg etorikoxib jelentős javulást eredményezett a gerincfájdalom, -gyulladás, -merevség és -funkció terén. Az etorikoxib klinikai előnye a kezelés megkezdését követően már a terápia második napján észlelhető volt és az 52 hetes kezelési periódus során mindvégig megmaradt. Egy második, a 60 mg-os dózist és a 90 mg-os dózist összehasonlító, értékelő vizsgálatban a napi 60 mg és napi 90 mg etorikoxib hasonló hatásosságot mutatott, mint a napi 1000 mg naproxen. A 6 héten keresztül naponta egyszeri 60 mg dózisra nem megfelelően reagálók közül a gerinc fájdalom intenzitásának mértéke (0-100 mm vizuális analóg skála) átlagosan -2,70 mm-el (95%-os CI: -4,88 mm, -0,52 mm) javult a 90 mg-ra felemelt dózist kapóknál a továbbra is naponta egyszer 60 mg-os dózist kapókéhoz képest.

Egy fogászati beavatkozást követő fájdalmat elemző klinikai vizsgálatban naponta egyszer 90 mg etorikoxibot alkalmaztak legfeljebb három napig. A vizsgálat kezdetén közepes fájdalmat érzékelő betegek alcsoportjában 90 mg etorikoxib a 600 mg ibuprofénéhez hasonló (16,11 szemben a 16,39-cel; p = 0,722), a 600 mg/60 mg paracetamol/kodeinnél (11,00; p < 0,001) és a placebónál (6,84; p < 0,001) pedig jobb fájdalomcsillapító hatást mutatott az első 6 órában mért teljes fájdalomcsillapítás (TOPAR6) skála alapján. Az adagolást követő első 24 órán belül kiegészítő kezelésre szoruló betegek aránya 40,8% volt 90 mg etorikoxib, 25,5% a minden 6. órában bevett 600 mg ibuprofén és 46,7% a minden 6. órában bevett 600 mg/60 mg paracetamol/kodein esetében a placebo mellett megfigyelt 76,2%-hoz képest. Ebben a vizsgálatban a 90 mg-os etorikoxib hatáskezdetének (a fájdalom érzékelhető enyhülésének) átlagértéke a beadás utáni 28 perc volt.

Biztonságosság

Multinacionális etorikoxib és diklofenák arthritis hosszútávú (MEDAL) vizsgálati program
A MEDAL Program egy prospektív felépítésű, a cardiovascularis (CV) biztonságossági végkimenetelt vizsgáló program volt, melyben három randomizált, kettős vak, aktív komparátor-kontrollos vizsgálat, a MEDAL, az EDGE II és az EDGE adatait összesítették.

A MEDAL végpontvezérelt, a CV kimenetelt értékelő vizsgálat volt, melyben 17 804 osteoarthritisben (OA) és 5700 rheumathoid arthritisben (RA) szenvedő beteget kezeltek a napi 60 mg etorikoxibbal (OA), napi 90 mg etorikoxibbal (OA és RA) , illetve napi 150 mg diklofenákkal, átlagosan 20,3 hónapig (legfeljebb 42,3 hónapig, medián: 21,3 hónap). Ebben a vizsgálatban csak a súlyos mellékhatásokat és azokat a mellékhatásokat dokumentálták, melyek a kezelés abbahagyásához vezettek.

Az EDGE és EDGE II vizsgálatok az etorikoxib és a diklofenák gastrointestinalis tolerálhatóságát hasonlították össze. Az EDGE vizsgálatban 7111, osteoarthritisben szenvedő beteget kezeltek napi egy adag 90 mg-os etorikoxibbal (az osteoarthritis kezelésére javasolt adag 1,5-szerese) vagy napi 150 mg diklofenákkal átlagosan 9,1 hónapig (legfeljebb 16,6 hónapig, medián: 11,4 hónap). Az EDGE II vizsgálatban 4086, rheumatiod arthritisben szenvedő beteget kezeltek napi 90 mg etorikoxibbal vagy napi 150 mg diklofenákkal átlagosan 19,2 hónapig (legfeljebb 33,1 hónapig, medián: 24 hónap).

Az összetett MEDAL programban 34 701 osteoarthritisben vagy rheumatoid arthritisben szenvedő beteget kezeltek átlagosan 17,9 hónapig (legfeljebb 42,3 hónapig, medián: 16,3 hónap), és hozzávetőleg 12 800 beteget kezeltek 24 hónapnál hosszabb ideig. A programba bevont betegek a vizsgálat kezdetekor sokféle cardiovascularis és gastrointestinalis rizikófaktorral rendelkeztek. A közelmúltban myocardialis infarktuson, illetve a vizsgálatba való bevonást megelőző 6 hónapon belül coronaria artéria bypass graft beavatkozáson vagy percutan coronaria intervención átesett betegeket kizárták a vizsgálatból. A vizsgálatban a gastroprotektív ágensek és az alacsony dózisú acetilszalicilsav használata engedélyezett volt.

Általános biztonságosság:
Nem volt szignifikáns különbség az etorikoxib és a diklofenák között a cardiovascularis thromboticus események tekintetében. Cardiorenalis nemkívánatos eseményeket gyakrabban figyeltek meg etorikoxib esetében, mint a diklofenáknál és ez a hatás dózisfüggő volt (a specifikus eredményeket lásd lent). Gastrointestinalis és hepaticus mellékhatásokat gyakrabban figyeltek meg a diklofenák mint az etorikoxib esetén. A nemkívánatos események incidenciája az EDGE és EDGE II vizsgálat során, valamint a súlyosnak ítélt nemkívánatos események vagy a vizsgálat megszakításához vezető nemkívánatos események incidenciája a MEDAL vizsgálat során etorikoxib esetén nagyobb volt, mint diklofenák esetén.

Cardiovascularis biztonságossági adatok:
A bizonyított thromboticus cardiovascularis súlyos nemkívánatos események (beleértve a cardialis, cerebrovascularis és perifériás vascularis eseményeket) aránya az etorikoxib és a diklofenák esetében hasonló volt és a lenti táblázat összegzi. A thromboticus események arányát tekintve az etorikoxib és a diklofenák között nem volt kimutatható különbség az elemzett alcsoportokban, melyekben a vizsgálatba történő belépéskor változatos cardiovascularis kockázati tényezőkkel rendelkező betegek szerepeltek. Külön értékelve a bizonyított thromboticus cardiovascularis súlyos nemkívánatos események relatív kockázatát a 60 mg vagy 90 mg etorikoxib esetén összehasonlítva a 150 mg diklofenákkal, az eredmények hasonlóak voltak.

2. táblázat: A bizonyítottan thromboticus CV események aránya (a MEDAL program összegzése)

Etorikoxib
(N = 16 819)
25 836 betegév
Diklofenák
(N = 16 483)
24 766 betegév
Kezelés közti összehasonlítás

Arány
(95%-os CI)
Arány
(95%-os CI)
Relatív kockázat
(95%-os CI)
Bizonyított thromboticus cardiovascularis súlyos mellékhatások
Protokoll szerint
1,24 (1,11; 1,38)
1,30 (1,17; 1,45)
0,95 (0,81; 1,11)
Eredeti besorolás szerint
1,25 (1,14; 1,36)
1,19 (1,08; 1,30)
1,05 (0,93; 1,19)
Bizonyított cardialis események
Protokoll szerint
0,71 (0,61; 0,82)
0,78 (0,68; 0,90)
0,90 (0,74; 1,10)
Eredeti besorolás szerint
0,69 (0,61; 0,78)
0,70 (0,62; 0,79)
0,99 (0,84; 1,17)
Bizonyított cerebrovascularis események
Protokoll szerint
0,34 (0,28; 0,42)
0,32 (0,25; 0,40)
1,08 (0,80; 1,46)
Eredeti besorolás szerint
0,33 (0,28; 0,39)
0,29 (0,24; 0,35)
1,12 (0,87; 1,44)
Bizonyított perifériás vasculáris események
Protokoll szerint
0,20 (0,15; 0,27)
0,22 (0,17; 0,29)
0,92 (0,63; 1,35)
Eredeti besorolás szerint
0,24 (0,20; 0,30)
0,23 (0,18; 0,28)
1,08 (0,81; 1,44)
100 betegévre jutó események száma; CI=konfidencia intervallum
N=Összbeteg-szám, beleértve a per-protokoll populációt

Protokoll szerint: minden esemény a vizsgálati terápia alatt vagy 14 napon belül a terápia abbahagyása után (kizárva: azon betegek, akik a vizsgálati gyógyszereik < 75%-át vették be vagy nem vizsgálati NSAID szereket szedtek az idő > 10%-ában)

Eredeti besorolás szerint: minden bizonyított esemény a vizsgálat végéig (beleértve azon betegeket, akik esetleg a vizsgálaton kívüli beavatkozásoknak voltak kitéve a vizsgálati gyógyszer szedésének abbahagyása után). Randomizált betegek teljes száma, n = 17 412 etorikoxibbal kezelt és 17 289 diklofenákkal kezelt.

A CV mortalitás és az össz-mortalitás hasonló volt az etorikoxib és a diklofenák kezelési csoportokban.

Cardiorenalis események:
A vizsgálat kezdetekor a bevont betegek mintegy 50%-ának anamnézisében szerepelt hypertonia. A hypertoniával összefüggő mellékhatások miatt az etorikoxibot kapó betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb arányban hagyták abba a vizsgálatot, mint a diklofenákot kapó betegek. A pangásos szívelégtelenséggel összefüggő mellékhatások (kezelés abbahagyása és súlyos mellékhatások) incidenciája hasonló volt a 60 mg etorikoxib és 150 mg diklofenák esetében, de magasabb volt a 90 mg etorikoxibnál, mint a 150 mg diklofenáknál (statisztikailag szignifikáns a 90 mg etorikoxib esetén a 150 mg etorikoxibhoz hasonlítva a MEDAL OA kohorszban). A pangásos szívelégtelenséggel összefüggő mellékhatások incidenciája (azon események, amelyek súlyosak voltak és a beteg kórházba került vagy sürgősségi ellátásra volt szükség) nem volt szignifikánsan magasabb, mint a 150 mg diklofenák esetén és ez a hatás dózisfüggő volt. A kezelés oedemával összefüggő mellékhatások miatti abbahagyásának incidenciája magasabb volt az etorikoxib esetén, mint a 150 mg diklofenák esetén és ez a hatás dózisfüggő volt (statisztikailag szignifikáns a 90 mg etorikoxib esetén, de a 60 mg etorikoxib esetén nem).

Az EDGE és az EDGE II cardiorenalis eredményei egybeestek a MEDAL vizsgálat eredményeivel.

Az etorikoxibbal (60 mg és 90 mg) végzett egyedi MEDAL program vizsgálatokban a terápia abbahagyásának abszolút incidenciája bármely kezelt csoportban maximum 2,6% volt hypertonia, maximum 1,9% volt oedema és maximum 1,1% volt congestiv szívelégtelenség miatt. A terápia abbahagyásának aránya magasabb volt 90 mg etorikoxib esetén, mint 60 mg etorikoxib esetén.

A MEDAL program gastrointestinalis tolerálhatósági eredményei:
Az etorikoxib esetében jelentősen kisebb volt a kezelés abbahagyásának aránya diklofenákhoz viszonyítva a klinikai mellékhatásokat (pl.: dyspepsia, hasi fájdalom, fekély) tekintve a MEDAL program mindhárom vizsgálatában. A kezelés abbahagyásának arányai GI klinikai mellékhatások miatt a vizsgálat egészére vetített száz betegévre vonatkoztatva a következők: 3,23 az etorikoxib és 4,96 a diklofenák esetén a MEDAL vizsgálatban; 9,12 az etorikoxib és 12,28 a diklofenák esetén az EDGE vizsgálatban; valamint 3,71 az etorikoxib és 4,81 a diklofenák esetén az EDGE II vizsgálatban.

A MEDAL Program gastrointestinalis biztonságossági eredményei:
Általánosságban a felső GI mellékhatások a perforációk, fekélyek és vérzések voltak.
A felső GI események szövődményesnek minősített alcsoportjában perforációk, obstrukciók és szövődményes vérzés szerepeltek; míg a szövődménymentes felső GI események a szövődménymentes vérzések és szövődménymentes fekélyek. Szignifikánsan alacsonyabb volt a felső GI mellékhatások aránya az etorikoxib esetén, mint a diklofenák esetén. A szövődményes mellékhatások tekintetében nem volt szignifikáns különbség az az etorikoxibbal és a diklofenákkal kezeltek esetében. A felső GI vérzések alcsoportjában (szövődményes és szövődménymentes együttvéve) nem volt szignifikáns különbség az etorikoxib és a diklofenák között. Az etorikoxib felső GI előnye a diklofenákkal összehasonlítva nem volt stitisztikailag szignifikáns azokban a betegekben, akik alacsony dózisú acetilszalicilsavat szedtek együtt a gyógyszerrel (hozzávetőleg a betegek 33%-a).

A bizonyított szövődményes és szövődménymentes felső GI klinikai mellékhatások (perforációk, fekélyek és vérzések (PUV-ok)) aránya száz betegévre vonatkoztatva 0,67 volt (95%-os CI 0,57, 0,77) az etorikoxib esetén és 0,97 volt (95%-os CI 0,85, 1,10) a diklofenák esetén, 0,69 (95%-os CI 0,57, 0,83) kockázatot eredményezve.

Értékelésre került a bizonyított felső GI mellékhatások aránya az idős betegekben és a legnagyobb csökkenés a ? 75 éves betegeknél volt megfigyelhető [1,35 (95% CI 0,94, 1,87)] mellékhatás az etorikoxib esetén, szemben a [2,78 (95%-os CI 2,14, 3,56)] mellékhatással diklofenák esetén száz betegévre vonatkoztatva.

A bizonyított alsó GI klinikai mellékhatások aránya (kicsi vagy nagy bélperforáció, obstrukció vagy vérzés (POV)) nem volt szignifikánsan eltérő az etorikoxib és a diklofenák esetén.

A MEDAL Program hepaticus biztonságossági eredményei:
Az etorikoxibot szedők esetében statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt azon betegek aránya, akik hepaticus mellékhatások miatt hagyták abba a kezelést, mint a diklofenákot szedők esetén. Az összesített MEDAL Programban az etorikoxibot szedő betegek 0,3%-a és a diklofenákot szedő betegek 2,7%-a hagyta abba a gyógyszerek szedését májjal kapcsolatos mellékhatások miatt. Száz betegévre vonatkoztatva az arány 0,22 volt az etorikoxib, és 1,84 a diklofenák esetén (p-érték < 0,001 volt az etorikoxib és diklofenák összehasonlítása esetén). A legtöbb májjal kapcsolatos mellékhatás a MEDAL programban nem volt súlyos.

További thromboticus cardiovascularis biztonságossági adatok
A MEDAL programtól különböző klinikai vizsgálatok során 3100 beteget kezeltek naponta ? 60 mg etorikoxibbal 12 hétig, vagy ennél hosszabb ideig. Nem észleltek különbséget a bizonyítottan thromboticus cardiovascularis súlyos nemkívánatos események előfordulási gyakoriságában a ? 60 mg dózisú etorikoxibbal, placebóval illetve a nem naproxén típusú NSAID szerrel kezelt betegek között. Az etorikoxibbal kezelt csoportban azonban ezen események gyakrabban fordultak elő, mint a napi kétszer 500 mg naproxént szedő betegeknél. Egyes COX-1 enzimet gátló NSAID-ok és a COX-2-t szelektíven gátló szerek thrombocytaaggregáció-gátlásban mutatkozó különbségének klinikai jelentősége lehet thromboemboliás kockázatú betegeknél. A COX-2-gátlók csökkentik a szisztémás (és így valószínűleg az endotheliális) prosztaciklin képződését anélkül, hogy befolyásolnák a thromboxán képződést. Ezen megfigyelések klinikai vonatkozását még nem sikerült megállapítani.

További gastrointestinalis biztonságossági adatok
Két, 12 hetes, kettős-vak, endoszkópos vizsgálatban a gastroduodenalis ulceratio kumulatív incidenciája szignifikánsan alacsonyabb volt azoknál a betegeknél, akiket napi egyszeri 120 mg etorikoxibbal kezeltek, mint azoknál, akik vagy napi kétszeri 500 mg naproxén- vagy napi háromszori 800 mg ibuprofén-kezelést kaptak. A placebóhoz képest az etorikoxib hatására nőtt az ulceratio előfordulási gyakorisága.

Vesefunkciós vizsgálat időskorúakban
Egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, párhuzamos csoportokon végzett vizsgálat az etorikoxibbal (90 mg), celekoxibbal (napi kétszer adott 200 mg), naproxénnel (napi kétszer adott 500 mg) és placebóval végzett 15 napos kezelésnek a nátrium vizelettel történő kiválasztódására, a vérnyomásra és egyéb vesefunkciós paraméterekre kifejtett hatását értékelte olyan 60-85 éves betegekben, akiket napi 200 mEq nátrium diétára állítottak. A kezelés kéthetes időtartama alatt az etorikoxibnak, celekoxibnak és a naproxénnek hasonló hatása volt a nátrium vizelettel történő kiválasztódására. Az összes aktív komparátor a placebóhoz képest emelkedést mutatott a szisztolés vérnyomás tekintetében; bár az etorikoxib a 14. napon statisztikailag jelentős emelkedést okozott a celekoxibhoz és a naproxénhez képest (a szisztolés vérnyomás átlagos emelkedése a kiindulási értékhez képest: etorikoxib 7,7 Hgmm, celekoxib 2,4 Hgmm, naproxen 3,6 Hgmm).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
A szájon át adagolt etorikoxib jól felszívódik. Az abszolút biohasznosulás körülbelül 100%. Napi egyszeri 120 mg-os adagolással elért egyensúlyi állapotban a plazma csúcskoncentráció (mértani közép Cmax = 3,6 mikrogramm/ml) felnőttekben, éhgyomorra történő adagolást követően kb. 1 óra után alakul ki (Tmax). A görbe alatti terület (AUC0-24h) mértani átlaga 37,8 mikrogrammh/ml volt. Az etorikoxib az egész klinikai dózistartományban lineáris farmakokinetikát mutat.

A táplálék jelenléte (magas zsírtartalmú ételek) nem befolyásolta a 120 mg dózisú etorikoxib felszívódásának mértékét. A feszívódás sebességét viszont befolyásolta, aminek eredményeként a Cmax 36%-kal csökkent és a Tmax 2 órával emelkedett. Ezek az adatok klinikailag nem szignifikánsak. Klinikai vizsgálatokban az etorikoxibot étkezésektől függetlenül adagolták.

Eloszlás
Az etorikoxib 0,05-5 mikrogramm/ml koncentráció tartományban kb. 92%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez. Egyensúlyi ("steady-state") állapotban mért megoszlási térfogata (Vdss) emberben kb. 120 liter.

Az etorikoxib patkányban és nyúlban átjut a placentán, illetve patkányban a vér-agy gáton is.

Biotranszformáció
Az etorikoxib nagymértékben metabolizálódik, így a vizeletben az eredeti molekula kevesebb, mint 1%-a található csak meg. A metabolizmus fő útja a 6'-hidroximetil származék képződése, amit a CYP enzimek katalizálnak. A CYP3A4 hozzájárul az etorikoxib in vivo metabolizmusához. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 és CYP2C19 enzimek szintén katalizálhatják a fő metabolikus utat, de a mennyiségi szerepüket in vivo nem vizsgálták.

Az emberi szervezetben öt bomlásterméket azonosítottak. A fő metabolit az etorikoxib 6'-karboxilsav származéka, amely a 6'-hidroximetil származék további oxidációja révén keletkezik. Ezeknek a fő anyagcseretermékeknek vagy nincs mérhető hatásuk, vagy mint COX-2 gátlók csak kis mértékben hatásosak. Az említett anyagcseretermékek egyike sem gátolja a COX-1-et.

Elimináció
Radioaktívan jelzett, egyszeri, 25 mg-os dózisú etorikoxib egészséges személyeknek történő intravénás beadását követően a radioaktivitás 70%-a a vizeletben, 20%-a pedig a székletben jelent meg, főleg anyagcseretermékek formájában. A beadott dózis kevesebb, mint 2%-a volt visszanyerhető változatlan formában.

Az etorikoxib kiválasztása szinte teljes egészében a metabolizmust követően a vesén keresztül valósul meg. Napi egyszeri 120 mg-os adag mellett az egyensúlyi koncentráció hét napon belül kialakul, kb. 2-es akkumulációs ráta mellett, amely kb. 22 órás akkumulációs felezési időnek felel meg. Egy 25 mg-os adag intravénás beadása után a becsült plazma-clearance kb. 50 ml/perc.

Különleges betegcsoportok

Idősek: Az etorikoxib farmakokinetikája idős (65 éves, vagy annál idősebb) személyekben hasonló, mint fiatalokban.

Nemi eltérések: Az etorikoxib férfiakban és nőkben hasonló farmakokinetikát mutat.

Májkárosodás: Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh pontszám: 5-6) szenvedő betegeknél, akiket napi egyszeri 60 mg etorikoxibbal kezeltek, az átlagos AUC (görbe alatti terület) kb. 16%-kal nagyobb volt, mint az azonos dózissal kezelt egészséges személyeknél. Középsúlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontszám: 7-9) szenvedő betegeknél, akiket minden második nap 60 mg etorikoxibbal kezeltek, az átlagos AUC hasonló volt, mint a napi egyszeri 60 mg etorikoxibot kapott egészséges egyéneknél, a napi egyszeri 30 mg-os etorikoxibot nem tanulmányozták ebben a populációban. Súlyos májkárososdásban (Child-Pugh pontszám: ? 10) szenvedő betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai vagy farmakokinetikai adatok. (Lásd 4.2 és 4.3 pont.)

Vesekárosodás: Közepesen súlyos, illetve súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél és terminális stádiumú, hemodializált vesebetegeknél az egyszeri dózisban adott 120 mg etorikoxib farmakokinetikája nem tért el jelentősen az egészséges egyéneknél megfigyelt értékektől. A hemodialízis csak elhanyagolható mértékben járult hozzá az eliminációhoz (a dialízis-clearance kb. 50 ml/perc volt). (Lásd 4.3 és 4.4 pont.)

Gyermekek: Az etorikoxib farmakokinetikáját gyermekeknél (< 12 éves) nem tanulmányozták.

Egy (12-17 éves) serdülők bevonásával végzett farmakokinetikai vizsgálatban (n = 16) a napi egyszeri 60 mg etorikoxibbal kezelt 40-60 kg testsúlyú, és a napi egyszeri 90 mg etorikoxibbal kezelt 60 kg-nál nagyobb testsúlyú serdülőkben az etorikoxib farmakokinetikája hasonló volt, mint a napi egyszeri 90 mg etorikoxibbal kezelt felnőttekben. Az etorikoxib biztonságosságát és hatékonyságát gyermekekben nem állapították meg (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Preklinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy az etorikoxib nem genotoxikus. Az etorikoxib egerekben nem volt karcinogén. A szisztémás expozíció szerinti napi humán dózis [90 mg] több mint kétszeresével, kb. két éven át naponta kezelt patkányok májsejtjeiben és a pajzsmirigy follicularis sejtjeiben adenomák alakultak ki. A patkányok májsejtjeiben és a pajzsmirigy follicularis sejtjeiben megfigyelt adenomák a CYP májenzimek indukciójának fajspecifikus következményei. Az emberi vizsgálatokban nem észlelték a máj CYP3A enzimeinek indukcióját etorikoxib hatására.

Patkányokban az etorikoxib gastrointestinalis toxicitása a dózis és az expozíciós idő növelésével fokozódott. Egy 14 hetes toxicitási vizsgálatban a humán terápiás dózisnál nagyobb dózisokban alkalmazott etorikoxib gastrointestinalis fekélyeket okozott. Egy 53, illetve 106 hetes toxicitási vizsgálatban, a humán terápiás adagokhoz hasonló expozíció során is megfigyeltek gastrointestinalis fekélyeket. Magas expozíció esetén kutyában vese- és gastrointestinalis rendellenességek mutatkoztak.

A patkányokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok során az etorikoxib 15 mg/ttkg/nap dózisban alkalmazva nem volt teratogén hatású (ez az adag mintegy 1,5-szerese a napi humán dózisnak [90 mg], szisztémás expozíció alapján). Nyulaknál a cardiovascularis elváltozások számának kezeléssel összefüggő emelkedése volt megfigyelhető a napi emberi klinikai dózis expozíció [90 mg] alatti expozícióknál. Mindazonáltal nem figyeltek meg a kezeléssel összefüggő külső vagy a vázrendszerben jelentkező magzati malformációkat. Patkányoknál és nyulaknál megfigyelhető volt a posztimplantációs veszteség dózisfüggő növekedése az emberi expozíció 1,5-szeresét elérő, illetve azt meghaladó expozíciók esetén (lásd 4.3 és 4.6 pont).

Laktáló patkányok tejébe a plazmakoncentráció kb. kétszeresének megfelelő mennyiségű etorikoxib választódik ki. A laktáció alatt etorikoxibbal kezelt patkányok kölykeinek testtömege csökkent.