Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Alprazolam Orion 0,25 mg tabletta: fehér vagy csaknem fehér, bevonat nélküli, ovális, bemetszéssel, ORN 51 jelzéssel ellátott, 9 × 6 mm nagyságú tabletta. Alprazolam Orion 0,5 mg tabletta: fehér vagy csaknem fehér, bevonat nélküli, ovális, bemetszéssel, ORN 52 jelzéssel ellátott 9 × 6 mm nagyságú tabletta. Alprazolam Orion 1 mg tabletta: fehér vagy csaknem fehér, bevonat nélküli, lapos, kerek, metszett élű, bemetszéssel, ORN 50 jelzéssel ellátott 9 mm átmérőjű tabletta. A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Alprazolam Orion 0,25 mg tabletta 0,25 mg alprazolámot tartalmaz tablettánként. Alprazolam Orion 0,5 mg tabletta 0,5 mg alprazolámot tartalmaz tablettánként. Alprazolam Orion 1 mg tabletta 1 mg alprazolámot tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag: Alprazolam Orion 0,25 mg tabletta: 85,7 mg laktózt tartalmaz tablettánként. Alprazolam Orion 0,5 mg tabletta: 85,5 mg laktózt tartalmaz tablettánként. Alprazolam Orion 1 mg tabletta: 171,0 mg laktózt tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása kukoricakeményítő zselatin laktóz-monohidrát magnézium-sztearát 6.2 Inkompatibilitás Nem értelmezhető. Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Alprazolam Orion felnőtteknél a szorongás rövid távú, tüneti kezelésére javallott. Az alprazolám csak abban az esetben használható, ha a szorongás olyan súlyos, hogy a beteg magatehetetlenné válik, vagy rendkívüli szenvedést okoz. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelés időtartama: a legalacsonyabb hatásos alprazolám-adagot kell alkalmazni a lehető legrövidebb ideig, legfeljebb 2-4 hétig. A kezelés folytatásának szükségességét gyakran kell értékelni. Hosszú távú kezelés nem ajánlott. A függőség kialakulásának kockázata a dózis és a kezelés időtartamával nőhet (lásd 4.4 pont). A szorongás gyógyszeres kezelésének mindig adjuváns terápiának kell lennie. A kezelés megkezdését, nyomon követését és abbahagyását lehetőség szerint ugyanazon orvosnak kell felügyelnie. A kezelés időtartamát meg kell beszélni a beteggel, és a beteget tájékoztatni kell a kezelés kezdetén fellépő lehetséges mellékhatásokról. Adagolás Felnőttek Szorongás: Kezdő adag naponta háromszor 0,25 - 0,5 mg, az adagot egyénileg kell beállítani. Fenntartó adag naponta 0,5 mg - legfeljebb 3 mg, több részletben bevéve. Különleges betegcsoportok Idős vagy legyengült betegek A kezdő adag naponta kétszer vagy háromszor 0,25 mg. A fenntartó adag naponta 0,5-0,75 mg, megosztott adagokban. Az adagot fokozatosan lehet emelni, amennyiben szükséges, és a beteg jól tolerálja. Vese- vagy májkárosodás Óvatosság ajánlott vesekárosodásban vagy enyhe, illetve közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek kezelésénél. A kezelés ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont). Gyermekek és serdülők: Az alprazolám biztonságossága és a hatásossága 18 éves kor alatti gyermekeknél és serdülőknél nem igazolt, ezért az alprazolám alkalmazása nem javasolt. A kezelés abbahagyása Az alprazolám-kezelést az elvonási tünetek elkerülése érdekében az adag fokozatos csökkentésével kell abbahagyni (lásd 4.4 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - benzodiazepinekkel, alprazolámmal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység; - myasthenia gravis; - súlyos légzési elégtelenség; - alvási apnoe; - súlyos májkárosodás. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A kezelés időtartama A kezelés időtartama a lehető legrövidebb legyen, és ne haladja meg a 2-4 hetet (lásd 4.2 pont). A kezelés időtartama csak a beteg állapotának újraértékelése után hosszabbítható meg. Hasznos lehet már a kezelés megkezdésekor tájékoztatni a beteget arról, hogy a kezelés korlátozott időtartamú lesz, és pontosan elmagyarázni, hogy a dózis fokozatosan hogyan fog csökkenni. Bizonyított, hogy a rövid hatású benzodiazepinek dózistartományában, különösen nagy dózisok esetén elvonási tünetek jelentkezhetnek. Hosszú hatású benzodiazepin alkalmazása esetén fontos tájékoztatni a beteget, hogy ne váltson át rövid hatású benzodiazepinre, mert akkor elvonási tünetek alakulhatnak ki. Opioidok együttes alkalmazásának kockázata: Az alprazolám és az opioidok egyidejű alkalmazása szedációhoz, légzésdepresszióhoz, kómához és halálhoz vezethet. E kockázatok miatt a szedatív gyógyszerek, például a benzodiazepinek vagy benzodiazepinekkel rokon gyógyszerek, mint az alprazolám együttes felírása opioidokkal olyan betegek számára korlátozódik, akiknél alternatív kezelési lehetőségek nem lehetségesek. Ha az alprazolám és az opioidok együttes felírásáról szültik döntés, akkor a legkisebb hatásos dózist kell a lehető legrövidebb ideig alkalmazni (lásd még az általános adagolási javaslatokat a 4.2 pontban). A betegek szoros megfigyelése szükséges a légzésdepresszió és a szedáció jeleinek és tüneteinek kialakulása szempontjából. Erősen ajánlott erről tájékoztatni a betegeket és (adott esetben) gondozóikat, hogy tisztában legyenek ezekkel a tünetekkel (lásd 4.5 pont). Tolerancia A szedatív hatás több héten át tartó ismételt alkalmazás során csökkenhet. Függőség A benzodiazepinek alkalmazása fizikai és pszichés függőség kialakulásához vezethet. A függőség kockázata nő a dózis nagyságának és a kezelés időtartamának emelésével, valamint különböző benzodiazepinek együttes alkalmazásakor. Nagyobb a kockázat azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében alkoholizmus vagy kábítószer-használat szerepel. Gyógyszerfüggőség fordulhat elő terápiás dózisoknál és /vagy olyan betegnél, akiknél nem állapítottak meg egyéni kockázatot. A fizikai dependencia kialakulása után a készítmény alkalmazásának hirtelen abbahagyása elvonási tüneteket okoz. Ezek közé tartozhat a fejfájás, izomfájdalom, súlyos szorongás, feszültség, nyugtalanság, zavartság, ingerlékenység és álmatlanság. Súlyos esetekben az alábbi tünetek fordulhatnak elő: deperszonalizáció, derealizáció, hyperacusis, végtagokban érzészavar és bizsergésérzések, fény-, hang- és érintési ingerekkel szembeni túlérzékenység, hallucinációk és epilepsziás görcsrohamok (lásd 4.8 pont). A kezelés vége után több nappal is megjelenhetnek a megvonási tünetek. Az alprazolám-kezelés abbahagyásakor az adagot fokozatosan kell csökkenteni. Visszaélés Az alprazolám és más benzodiazepinek esetében ismert a visszaélés kockázata, ezért a betegek kezelése során figyelni kell erre. Az alprazolám indikációtól eltérő felhasználás tárgya lehet. Túladagolással összefüggő halálesetekről számoltak be, amikor az alprazolámot más központi idegrendszeri depresszánsokkal (beleértve az opioidokat, más benzodiazepineket és az alkoholt) együtt alkalmazták. Ezeket a kockázatokat figyelembe kell venni az alprazolám felírásakor. E kockázatok csökkentése érdekében a legalacsonyabb hatásos adagot kell alkalmazni, és a betegeket tájékoztatni kell a fel nem használt gyógyszerek megfelelő tárolásáról és megsemmisítéséről (lásd a 4.2, 4.8 és 4.9 pontot). Rebound jelenség A farmakoterápia abbahagyásakor a tünetek, amelyek miatt a benzodiazepinnel való kezelés kezdetben indult, átmenetileg még a korábbinál is nagyobb intenzitással jelentkezhetnek. Ez más tünetekkel, például hangulatingadozással, szorongással, alvászavarokkal vagy nyugtalansággal járhat együtt. Mivel a kezelés hirtelen abbahagyását követően megnő az elvonási tünetek / rebound jelenség kockázata, fokozatos dóziscsökkentés javasolt (lásd 4.2 pont). Fontos, hogy a beteg tisztában legyen a rebound jelenség lehetőségével, ezáltal minimalizálva az ilyen tünetek miatti aggodalmat, amennyiben azok a gyógyszer alkalmazásának abbahagyása után jelentkeznének. Amnézia Hasonlóan más benzodiazepinekhez, az alprazolám is okozhat anterograd amnéziát. Ez az állapot általában a gyógyszer bevétele után több órával következik be, ezért a kockázat csökkentése érdekében a betegeknek biztosítaniuk kell, hogy 7-8 órás megszakítás nélküli alvásra legyen lehetőségük. Pszichiátriai és paradox reakciók A benzodiazepin alkalmazásával kapcsolatban a következő reakciók ismertek: nyugtalanság, izgatottság, ingerlékenység, agresszivitás, téveszmék, dührohamok, rémálmok, hallucinációk, pszichózisok, nem megfelelő viselkedés és egyéb káros viselkedési zavarok. Amennyiben ilyen reakciók lépnek fel, a készítmény alkalmazását fel kell függeszteni. Paradox reakciók gyermekeknél és idős betegeknél gyakrabban fordulnak elő. Különös elővigyázatossággal kell eljárni, amikor benzodiazepineket írnak fel borderline vagy antiszociális személyiségzavarban szenvedő betegeknek. Gyermekek és serdülők Alprazolámot nem javasolt adni 18 éves kor alatti betegeknek, mivel a készítmény hatásosságát és biztonságosságát ebben a korcsoportban nem igazolták. Különleges betegcsoportok A benzodiazepineket és a benzodiazepin-szerű gyógyszereket fokozott óvatossággal kell alkalmazni, időseknél, mivel a nyugtató hatás és/vagy a vázizomrendszeri gyengeség kockázata elősegítheti az elesést, ami gyakran súlyos következményekkel járhat ebben a populációban. Ajánlott a legalacsonyabb hatásos dóziselvének követése idős és /vagy legyengült betegeknél, hogy megakadályozzák az ataxiát vagy a túlaltatást. Krónikus légzési elégtelenségben szenvedő betegeknél alacsonyabb adagot kell alkalmazni a légzési depresszió lehetősége miatt. Súlyos májműködési zavarokban szenvedő betegek kezelésére a benzodiazepinek alkalmazása ellenjavallt, mivel a benzodiazepinek az encephalopathia kialakulását elősegíthetik. Óvatosság szükséges vesekárosodásban, vagy az enyhétől a mérsékeltig terjedő májkárosodás esetén. A benzodiazepinek nem hatásosak a pszichózisok elsődleges kezelésére. A benzodiazepinek és benzodiazepinekkel rokon gyógyszerek nem írhatók fel önmagukban a depresszió kezelésére, mivel előidézhetik vagy növelhetik az öngyilkosság kockázatát. Az alprazolámot óvatosan kell alkalmazni, és a felírandó mennyiséget korlátozni kell olyan betegeknél, akiknél depressziós zavar jelei és tünetei fordulnak elő vagy öngyilkossági hajlamai vannak. Depressziós betegeknél az alprazolám alkalmazásával kapcsolatban hipomániás és mániás epizódokról számoltak be. A potenciális antikolinerg mellékhatások miatt a benzodiazepineket fokozott óvatossággal kell alkalmazni akut szűkzugú glaukómában szenvedő, vagy erre esetleg hajlamos betegeknél. A benzodiazepineket a legnagyobb körültekintéssel kell adni azoknak a betegeknek, akiknek a kórtörténetében alkohol- vagy gyógyszerabúzus szerepel. Egyéb összetevők Az Alprazolam Orion tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az alprazolám nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azok a személyek, akiknek a rendszeres tevékenysége során pontos és folyamatos odafigyelésre, éberségre, valamint jó döntések meghozatalára, illetve teljes mértékű mozgáskontrollra van szükség, figyelmeztetni kell arra, hogy képességeiket a szedáció, amnézia, csökkent koncentrálóképesség és izomgyengeség ronthatja. Ha a beteg nem alszik eleget, a csökkent éberség kockázata fokozódik. A betegeket erre a kockázatra figyelmeztetni kell, és azt kell nekik tanácsolni, hogy a kezelés során ne vezessenek gépjárművet vagy kezeljenek gépeket. Ezeket a hatásokat az alkoholfogyasztás fokozza (lásd 4.5 pont). 4.9 Túladagolás Toxicitásra vonatkozó általános információ Hasonlóan egyéb benzodiazepinekhez a túladagolás nem jelent életveszélyt, kivéve, ha egyéb központi idegrendszeri depresszánsokkal (így alkohollal) együtt történik. Bármilyen gyógyszerkészítménnyel történő túladagolás esetén nem szabad elfelejteni, hogy egyszerre többféle gyógyszert is bevehetett a beteg. A kezelést ennek megfelelően kell módosítani. Tünetek A túladagolás általában a központi idegrendszer aktivitásának a depresszióját okozza, aminek a mértéke az aluszékonyságtól a kómáig terjedhet. Enyhe fokú túladagolás tünete az aluszékonyság, zavartság vagy levertség. Súlyosabb esetekben ataxia, szédülés, dysarthria, izomgyengeség, hypotonia, hypotensio, légzésdepresszió és paradox reakciók, mint az izgatottság, agresszió és hallucinációk, esetleg mydriasis vagy miosis fordul elő. Ritkán kóma következik be, és nagyon ritkán a túladagolás halálhoz vezethet. Az alprazolámmal gyakrabban fordul elő szorongás és hallucinózis, mint más benzodiazepinekkel. Nagy dózisokban légzésdepresszió és esetleg vérnyomásesés léphet fel. Görcsök, szívritmuszavar és AV-blokk is előfordulhat, valamint tachycardia, hypothermia, hányinger és hányás. Toxicitás 25-50 mg alprazolám alkohollal (2 ezrelék a vérben) kombinálva egy felnőttnél halálos mérgezést okozott. 0,3 mg/ttkg egy 8 éves gyermeknél közepesen súlyos mérgezést okozott. 10 mg egy 13 éves gyermeknél közepesen súlyos mérgezést okozott. 15 mg (alkohollal együtt) egy felnőttnél súlyos mérgezést, míg 20-40 mg egy felnőttnél közepes mérgezést okozott. Más benzodiazepinekhez hasonlóan a túladagolás nem jelenthet életveszélyt, kivéve, ha más CNS-depresszánsokkal (beleértve az alkoholt is) kombinálódik. Bármely gyógyszer túladagolásának kezelése során szem előtt kell tartani, hogy többféle szert is bevehetett a beteg. A kezelést ennek megfelelően kell beállítani. Kezelés A bevételt követően röviddel, ha a beteg az öntudatánál van, hánytatás, vagy, ha a beteg zavart tudatállapotú, a légutak intubációval való védelme mellett gyomormosás végzése javasolt. Amennyiben a gyomor kiürítése nem vezet a beteg állapotának a javulásához, aktív szenet kell adni és, ha szükséges, a gyomorban kell hagyni, miközben a betegnek hashajtót is adnak. Tudottan nagy mennyiség bevétele esetén ez még hosszú idő után is hatásos lehet. A forszírozott diurézis vagy a hemodialízis nem hatásos. Antidotumként a flumazenil lehet hatásos, amennyiben az előírásoknak megfelelően alkalmazzák, figyelembe véve az ellenjavallatokat és a figyelmeztetéseket. Kóma esetén a kezelés nagymértékben tüneti. Intézkedéseket kell tenni a potenciális szövődmények, például a nyelv hátracsúszása vagy a gyomortartalom félrenyelése miatt bekövetkező asphyxia megelőzése érdekében. A dehidráció megelőzése érdekében intravénásan folyadékok adása hasznos lehet. Különösen egyéb altatókkal való kombinált mérgezés esetén a vitális funkciók, elsősorban a légzés támogatása fontos. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakodinámiás kölcsönhatások Pszichoaktív gyógyszerek: Fokozott óvatosság szükséges, ha egyidejűleg egyéb pszichoaktív gyógyszereket alkalmaznak. A központi idegrendszer működésének a fokozott gátlása jelentkezhet abban az esetben, ha a tablettákat egyéb pszichoaktív gyógyszerekkel, például antipszichotikumokkal (neuroleptikumokkal), altatókkal, nyugtatókkal, antidepresszánsokkal, kábító hatású fájdalomcsillapítókkal, antiepileptikumokkal, anesztetikumokkal és szedatív antihisztaminokkal egyidejűleg adják. Mindazonáltal a tabletták kábító fájdalomcsillapítókkal való együttes alkalmazása során az eufóriás hatás fokozódása is bekövetkezhet, ami a pszichés függőség fokozódásához vezethet. Opoidok Különös óvatossággal kell eljárni a légzésdepressziót okozó gyógyszerek (mint az opiodok, melyek fájdalomcsillapítóként, köhögéscsillapítóként és szubsztitúciós terápiában alkalmaznak) együttes használatakor, különösen idős emberek esetében. Szedatív hatású gyógyszerek, például a benzodiazepinek vagy a benzodiazepinekkel rokon gyógyszerek, mint az Alprazolam Orion, opoidokkal történő egyidejű alkalmazása növeli a szedáció, légzésdepresszió, kóma és halál kockázatát az additív központi idegrenszeri depresszáns hatás miatt. Korlátozni kell az egyidejű alkalmazás dózisát és a kezelés időtartamát (lásd 4.4 pont). Alkohol: Az alkohollal való kombináció az alprazolám szedatív hatását fokozza. Ez érinteni fogja a betegek gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeit is. Az alprazolám-kezelés során az alkoholfogyasztást kerülni kell. Klozapin: Klozapinnal való együttes alkalmazás esetén fokozott a légzés- és/vagy szívleállás kockázata. Izomrelaxánsok: Különösen az alprazolám-kezelés kezdetekor fel kell készülni az izomrelaxáns hatás fokozódására (elesések veszélyére) abban az esetben, ha az alprazolámot izomrelaxáns-kezelés során alkalmazzák. Farmakokinetikai interakció Mivel az alprazolámot bizonyos májenzimek (különösen a CYP3A4) metabolizálják, hatását az ezeket az enzimeket gátló gyógyszerek fokozzák. Az alprazolámot ezért fokozott óvatossággal kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akik ilyen gyógyszereket szednek, illetve az adag csökkentésére lehet szükség abban az esetben, ha ilyen gyógyszereket adnak egyidejűleg. CYP3A4 gátlók Antimikotikumok: itrakonazol, ketokonazol és más azol típusú gombaellenes szerek (hatásos CYP3A4 gátlók) együttes alkalmazása nem ajánlott. Különösképp óvatosságra van szükség a CYP3A4 gátlók, például a HIV proteáz-gátlók, a fluoxetin, a dextropropoxifen, az orális fogamzásgátlók, a szertralin, a diltiazem vagy a makrolid antibiotikumok, például az eritromicin és a troleandomicin együttes alkalmazása esetén. Az itrakonazol, egy hatásos CYP3A4-gátló, emeli az AUC-értéket és megnöveli az alprazolám eliminációs felezési idejét. Egy vizsgálat során, amikor egészséges önkéntesek naponként 200 mg itrakonazolt és 0,8 mg alprazolámot kaptak, az AUC érték két-háromszorosára, az eliminációs felezési idő pedig körülbelül 40 órára nőtt. Az alprazolám hatására a pszichomotoros működésben is változásokat észleltek. Az itrakonazol fokozhatja az alprazolám központi idegrendszeri depresszáns hatásait és az itrakonazol megvonásakor megszűnhet az alprazolám terápiás hatásossága. Nefazodon, fluvoxamin és cimetidin: fokozott óvatosság szükséges ezen szerek (CYP3A4 gátlók) és alprazolám egyidejű alkalmazása esetén, az alprazolám adagjának esetleges csökkentését meg kell fontolni. A nefazodon gátolja az alprazolám CYP3A4-mediált oxidációját, aminek az eredményeként a plazmában az alprazolám koncentrációja kétszeresére nő, illetve fennáll a központi idegrendszeri hatások súlyosbodásának a kockázata. Ezért együttes alkalmazás esetén az alprazolám adagjának a felére csökkentése javasolt. A fluvoxamin kezelés az alprazolám felezési idejét 20 óráról 34 órára növeli és kétszeresére emeli az alprazolám plazmakoncentrációt. Kombinációban való alkalmazása esetén javasolt fele alprazolám-dózist adni. A cimetidin csökkenti az alprazolám-clearance-t, ami potenciálisan fokozhatja a hatást. Ennek a kölcsönhatásnak a klinikai jelentőségét még nem határozták meg. Az omeprazol gátolhatja az alprazolám metabolizmusát, ami az alprazolám plazmakoncentrációjának növekedését és az alprazolám hatásának erősödését okozza. CYP3A4 indukáló szerek A CYP3A4 indukáló szereket, például rifampicint, fenitoint, karbamazepint vagy közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) szedő betegeknél az alprazolám hatása csökkenhet. Az eliminációs fázisban az alprazolám plazmakoncentráció bizonyos, a metabolizmusért felelős májenzimektől (különösen a CYP3A4-től) függ és az ezeket az enzimeket indukáló gyógyszerek hatására csökken. Ha a közönséges orbáncfűvel vagy egyéb CYP3A4 indukáló szerekkel végzett kezelést hirtelen abbahagyják, alprazolám-túladagolás tünetei jelentkezhetnek. A HIV-proteázgátlók (pl. a ritonavir) és az alprazolám közötti kölcsönhatások összetettek és időfüggők. Rövid távon a ritonavir alacsony dózisai az alprazolám-clearance jelentős csökkenését, a felezési idő meghosszabbodását és a klinikai hatások fokozódását eredményezték. Hosszabb ritonavir-expozíciót követően azonban ezt a gátlást a CYP3A indukciója kompenzálta. Ez a kölcsönhatás az alprazolám adagjának csökkentését vagy abbahagyását teszi szükségessé. Az alprazolámmal és teofillinnel egyidejűleg kezelt betegeknél az alprazolám plazmakoncentrációja jelentősen alacsonyabb, mint a csak alprazolámmal kezelt betegeknél, amit valószínűleg az indukált metabolizmus okoz. Ennek a kölcsönhatásnak a klinikai jelentőségét még nem határozták meg. Az alprazolám egyéb gyógyszerek farmakokinetikájára gyakorolt hatása Digoxin: Különösen idős betegeknél beszámoltak arról, hogy napi 1 mg alprazolám együttes alkalmazása esetén a plazma digoxinszintek emelkednek. Ennélfogva az egyidejűleg alprazolámot és digoxint szedő betegeket szorosan kell ellenőrizni, nem jelentkeznek-e náluk digoxin toxicitásra utaló jelek és tünetek. Imipramin és dezipramin: Beszámoltak arról, hogy az alprazolám (napi maximum 4 mg dózisban) imipraminnal és dezipraminnal való együttes adásának a hatására ezeknek a vegyületeknek az egyensúlyi állapotban mért plazmaszintje 31, illetve 20%-kal emelkedik. Nem ismert, hogy ezeknek a változásoknak van-e klinikai jelentősége. Warfarin: Nem lehet meghatározni, hogy van-e valamilyen hatása a protrombin időre és a plazma warfarin szintekre. Nem észleltek kölcsönhatást propranolollal és diszulfirámmal. 6.2 Inkompatibilitás Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nem kívánatos hatások, mellékhatások Mellékhatások elsősorban a terápia kezdetén jelentkeznek, és a kezelés folyamán vagy az adag csökkentésével többnyire megszűnnek. A klinikai vizsgálatok során és a forgalomba kerülés után jelentett mellékhatások szervrendszer és előfordulási gyakoriság szerint lettek felsorolva. A gyakorisági fogalmakat az alábbiak szerint határozták meg: Nagyon gyakori: (?1/10) Gyakori: (?1/100 - <1/10) Nem gyakori: (?1/1000 - <1/100) Ritka: (?1/10 000 - <1/1000) Nagyon ritka: (<1/10 000), Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert Endokrin betegségek és tünetek hyperprolactinaemia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek csökkent étvágy, megnövekedett étvágy, anorexia Pszichiátriai kórképek depresszió zavart állapot, dezorientáció, csökkent libidó, szorongás. insomnia, idegesség, fokozott libidó* mánia* (lásd 4.4 pont), hallucináció*, düh*, agitáció*, gyógyszerfüggőség hipománia*, agresszió*, ellenséges magatartás*, rendellenes gondolkodás*, pszichomotoros hiperaktivitás*, abúzus* Idegrendszeri betegségek és tünetek szedáció, aluszékonyság, ataxia, memóriakárosodás, dysarthria, szédülés, fejfájás egyensúlyzavar, figyelemzavar, hypersomnia, lethargia, tremor amnézia, mérgezés érzése autonóm idegrendszeri zavarok*, dystonia*, csökkent reakcióidő, beszédzavarok, hypotonia Szembetegségek és szemészeti tünetek homályos látás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek constipatio, szájszárazság hányinger, hányás gastrointestinalis problémák, dysphagia Máj- és epebetegségek illetve tünetek hepatitis*, abnormális májfunkció*, sárgaság* A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei dermatitis* angiooedema*, fényérzékenységi reakció* A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei izomgyengeség Vese- és húgyúti betegségek és tünetek inkontinencia, vizeletvisszatartás* A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek szexuális diszfunkció* menstruációs zavarok Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók kimerültség, ingerlékenység megvonási szindróma* perifériás oedema* Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei testtömeg-növekedés, testtömegcsökkenés intraocularis nyomásfokozódás* *A forgalomba hozatal után jelentett mellékhatások. Depresszió A korábban észrevétlen depresszió az arra hajlamos egyéneknél a benzodiazepin alkalmazása során nyilvánvalóvá válhat. Pszichiátriai és "paradox" reakciók Olyan reakciók, mint nyugtalanság, izgatottság, ingerlékenység, agresszió, téveszmék, dührohamok, rémálmok, hallucinációk, pszichózisok, helytelen viselkedés és egyéb viselkedési zavarok előfordulhatnak; ezek nagyobb valószínűséggel fordulnak elő idős betegeknél. Függőség Az alprazolám alkalmazása (még terápiás adagban is) fizikai függőség kialakulását eredményezheti. A kezelés abbahagyása ennélfogva megvonási tünetekhez és rebound tünetekhez vezethet. Pszichés függőséggel járó esetek is előfordulhatnak. Abúzus eseteiről is beszámoltak (lásd még 4.4 pont). Amnézia Anterográd amnézia már terápiás dózisok mellett is előfordulhat, és a kockázat nagyobb dózisok esetén nő. Az amnéziát nem megfelelő viselkedés kísérheti (lásd még 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: benzodiazepin származékok ATC kód: N05BA12 Hatásmechanizmus Hasonlóan más benzodiazepinekhez az alprazolám nagy affinitással kötődik az agyban a benzodiazepin-kötő helyhez. Farmakodinámiás hatások Elősegíti a központi idegrendszerben a pre- és posztszinaptikus gátlást közvetítő gamma-aminovajsav neurotranszmitter gátló hatását. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az alprazolám anxiolitikus gyógyszer. Hasonlóan más benzodiazepinekhez, anxiolitikus tulajdonságai mellett az alprazolámnak szedatív, hipnotikus, izomgyengülést kiváltó és görcsgátló tulajdonságai is vannak. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az alprazolám orális adagolást követően gyorsan felszívódik. Orális alkalmazás után a biológiai hozzáférhetőség legalább 80%. A maximális plazmaszintek szájon át történő bevétel után egy-két órával kialakulnak. Eloszlás Egyszeri adást követően a plazmaszintek egyenesen arányosak a bevett adaggal. 0,5-3 mg dózis bevétele után a megfigyelt plazmaszintek 8 és 37 ng/ml között voltak. 1,5-10 mg/nap dózis többszöri alkalmazását követően az átlagos dinamikus egyensúlyi szint 18,3-100 ng/ml volt. In vitro az alprazolám 70%-ban a szérumfehérjékhez kötődik. Biotranszformáció Az alprazolám vizeletben megjelenő legfontosabb metabolitja az alfa-hidroxi-alprazolám és egy benzofenon-származék. A plazmában a főbb metabolit az alfa-hidroxi-alprazolám és a 4-hidroxi-alprazolám. Az alprazolámot elsősorban a CYP3A4 metabolizálja. A benzodiazepin származék virtuálisan inaktív. Az alfa-hidroxi-alprazolám biológiai aktivitása az alprazoláméhoz hasonló, míg a 4-hidroxi-alprazolám aktivitása körülbelül tizede az alprazoláménak. Ezeknek a metabolitoknak a plazmaszintje alacsony. Felezési idejük ugyanabban a tartományban mozog, mint az alprazolámé. A metabolitok ennélfogva csak korlátozott mértékben járulnak hozzá az alprazolám biológiai aktivitásához. Elimináció Az alprazolám átlagos felezési ideje 12-15 óra között van. Az alprazolám és metabolitjai döntően a vizelettel kerülnek kiválasztásra. Idősek Idős férfiakban az átlagos eliminációs felezési idő hosszabb lehet (körülbelül 16 óra). Májkárosodás Az átlagos eliminációs felezési idő csökkent májműködés esetén nő (körülbelül 19 óra). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei 24 hónapon keresztül alprazolámmal kezelt patkányoknál kimutatták, azt a tendenciát észlelték, hogy nőstényekben a szürkehályogos, hímekben a szaruhártya-ereződéses esetek száma dózisfüggő módon emelkedik. Egy nagy per os dózisokkal végzett ismételt dózis toxicitási (12 hónapig tartó) vizsgálat során görcsrohamokat figyeltek meg kutyáknál, amelyek esetenként letálisak voltak. Ennek humán jelentősége nem egyértelmű. Patkányban legfeljebb 30 mg/ttkg/nap adaggal (a maximális humán adag, azaz a napi 10 mg 150-szeresének megfelelő dózissal) és egérben legfeljebb 10 mg/ttkg/nap dózissal (a maximális humán adag 50-szeresének megfelelő dózissal) végzett karcinogenitási vizsgálatok alapján nincs karcinogén potenciálra utaló adat. Az alprazolám patkányoknak és nyulaknak nagy dózisban való adása a fejlődési rendellenességek és magzati halálozás gyakoriságának az emelkedését okozta. A patkány esetében az alprazolám a micronucleus teszt során legfeljebb 100 mg/ttkg adagig (ami maximálisan ajánlott humán 10 mg/nap dózis 500-szorosa) nem volt mutagén. Az alprazolám in vitro sem volt mutagén. Legfeljebb 5 mg/ttkg/nap adagban (ami maximálisan ajánlott humán 10 mg/nap dózis 25-szerese) az alprazolám nem vezetett patkányban a termékenység csökkenéséhez. Egérben és patkányban a prenatális benzodiazepin-, így alprazolám expozíciót az utódnál a viselkedés megváltozásával hozták összefüggésbe. Ezeknek az eltéréseknek a lehetséges jelentősége nem tisztázott az emberben. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Tabletták nagysűrűségű polietilén (HDPE) csavaros kupakkal lezárt nagysűrűségű polietilén (HDPE) tartályban. 20, 30, 50 vagy 100 darab tabletta dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: (egy üres keresztes), pszichotrop Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 ?C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Alprazolam Orion 0,25 mg: 18 hónap Alprazolam Orion 0,5 mg és Alprazolam Orion 1 mg tabletta: 2 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finnország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI Alprazolam Orion 0,25 mg tabletta OGYI-T-21582/01 30× OGYI-T-21582/02 100× Alprazolam Orion 0,5 mg tabletta OGYI-T-21582/03 30× OGYI-T-21582/04 100× Alprazolam Orion 1 mg tabletta OGYI-T-21582/05 30× OGYI-T-21582/06 100× 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. december 22. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. szeptember 12. 13 OGYÉI/63256/2022 OGYÉI/63259/2022 OGYÉI/63261/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Kohorsz vizsgálatokon alapuló nagy mennyiségű adat azt mutatja, hogy az első trimeszterben a benzodiazepin-expozíció nem jár együtt a major malformációk kockázatának növekedésével. Bár számos korai eset-kontrollos epidemiológiai vizsgálatban magasabbnak találták a szájpadhasadék kockázatát. Az adatok azt mutatták, hogy a csecsemők szájpadhasadék kialakulásának kockázata az anyai benzodiazepin-expozíciót követően kevesebb, mint 2/1000, összehasonlítva ennek a rendellenességnek az aránya az átlagos populációban nagyjából 1/1000. Felmerült az aktív magzati mozgások csökkenése és a váltakozó magzati szívritmus nagy dózisú benzodiazepin kezelés során a terhesség második és/vagy a harmadik trimeszterében. Amennyiben orvosi okokból szükséges a kezelés a terhesség utolsó részében, akár alacsony dózisoknál, "Floppy infant" szindrómát okoz, mint az axiális hypotonia, szopási zavarok, mely alacsony testtömeghez vezethet. Ezek a tünetek reverzibilisek, de 1-3 hétig eltarthatnak az alkalmazott gyógyszer felezési idejétől függően. Magas dózisban légzésdepresszió, apnoe és hypothermia jelentkezhet az újszülöttnél. Ezenfelül újszülöttkori túlzott ingerlékenységgel, nyugtalansággal és remegéssel járó megvonási tünetek figyelhetők meg néhány nappal a születés után, még akkor is, ha Floppy infant szindróma nem jelentkezett. A születés utáni elvonási tünetek megjelenése függ a hatóanyag felezési idejétől. Ezeket az adatokat figyelembe véve, az alprazolám alkalmazását a terhesség során fontolóra lehet venni, ha a terápiás indikációt és az adagolást szigorúan betartják. Amennyiben a terhesség utolsó szakaszában szükséges az alprazolám-kezelés, a nagy dózisokat el kell kerülni és az újszülötteknél az elvonási tünetek és/vagy a Floppy infant szindróma szoros monitorozása szükséges. Ha az Alprazolam Orion tablettát fogamzóképes korú nőnek rendelik, fel kell hívni a figyelmét arra, hogy ha úgy gondolják, terhesek, vagy gyermeket szeretnének vállalni, a kezelés abbahagyása miatt vegyék fel kezelőorvosukkal a kapcsolatot. Szoptatás Mivel az alprazolám átjut az anyatejbe, el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy az alprazolám-kezelést szakítják meg /halasztják el - figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából. Termékenység Az alprazolám patkányoknál nem károsította a termékenységet a legmagasabb vizsgált 5 mg/ttkg/nap dózisig, ami 25-ször nagyobb, mint az embereknek ajánlott 10 mg/nap maximális dózis. | 
