Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció. Tiszta, színtelen, steril vizes oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóCheplapharm Arzneimittel GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Ebrantil 25 mg oldatos injekció: 25 mg urapidilt tartalmaz ampullánként (27,35 mg urapidil-hidroklorid formájában). Ebrantil 50mg oldatos injekció: 50 mg urapidilt tartalmaz ampullánként (54,70 mg urapidil-hidroklorid formájában). Ebrantil 25 mg oldatos injekció: 500 mg propilén-glikolt tartalmaz ampullánként. Ebrantil 50 mg oldatos injekció: 1000 mg propilén-glikolt tartalmaz ampullánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Dinátrium-hidrogén-foszfát-dihidrát, nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát, propilénglikol, injekcióhoz való víz. Javallat4.1 Terápiás javallatok * Hypertoniás sürgősségi állapotok (pl. kritikus vérnyomás-emelkedés), a hypertonia súlyos, ill. nagyon súlyos formái, terápiarezisztens hypertonia. * Kontrollált vérnyomáscsökkentés műtét alatt és/vagy után, hypertoniás betegekben. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Ajánlott adagolás: Hypertoniás sürgősségi állapotokban, a hypertonia súlyos, ill. nagyon súlyos formáiban, terápiarezisztens hypertonia esetén 1. Intravénás injekció Iv. injekcióban 10-50 mg urapidilt lassan - állandó vérnyomás-ellenőrzés mellett - kell beadni. A vérnyomáscsökkenés az injekció beadását követő 5 percen belül várható. A vérnyomás változásának függvényében az adag megismételhető. 2. Intravénás csepp-, vagy folyamatos infúzió perfúzor alkalmazásával a./ Az injekció beadásával elért vérnyomásérték fenntartására a cseppinfúziós oldatot a következőképpen kell elkészíteni: Cseppinfúzió céljára 250 mg urapidilnek megfelelő 10 db ampulla Ebrantil 25 mg oldatos injekciót, vagy 5 db ampulla Ebrantil 50 mg oldatos injekciót kell 500 ml kompatibilis infúziós oldathoz elegyíteni. Ehhez az alábbiakban felsorolt infúziós oldatok használhatók: * fiziológiás nátrium-klorid oldat; * 5%-os vagy 10%-os glükóz oldat. b./ Perfúzor alkalmazása esetében fenntartó adagként 100 mg urapidilnek megfelelő 20 ml (2 ampulla Ebrantil 50 mg oldatos injekciót, vagy 4 ampulla Ebrantil 25 mg oldatos injekciót) kell a perfúzor fecskendőjébe felszívni, majd felhígítani 50 ml térfogatra valamely kompatibilis infúziós oldattal (lásd feljebb). A maximális kompatibilis mennyiség: 4 mg urapidil/ml infúziós oldat. A beadás sebessége Az adagolás sebességét az egyedi vérnyomásértékek határozzák meg. Az ajánlott maximális kezdeti sebesség: 2 mg/perc. A fenntartó adag általában: 9 mg/óra. (250 mg urapidilnek megfelelő Ebrantil oldatos injekció + 500 ml infúziós oldat alkalmazásakor: 1 mg = 2,2 ml = 44 csepp). Vérnyomáscsökkentés műtét alatt és/vagy után hypertoniás betegek esetében Az injekció beadásával elért vérnyomás fenntartására perfúzorral való folyamatos infúziót vagy tartós cseppinfúziót kell alkalmazni. Adagolási séma: 25 mg urapidil intravénás injekciója (= 5 ml injekciós oldat) 2 perc után vérnyomáscsökkenés A vérnyomás stabilizálása infúzióval: 2 perc után nincs vérnyomáscsökkentő hatás 25 mg urapidil intravénás injekciója (= 5 ml injekciós oldat) 2 perc után vérnyomáscsökkenés Kezdeti adag: max. 6 mg 1-2 perc alatt, utána dóziscsökkentés 2 perc után nincs vérnyomáscsökkentő hatás 50 mg urapidil lassú intravénás injekciója (= 10 ml injekciós oldat) 2 perc után vérnyomáscsökkenés Általános útmutató Mind az injekció, mind az infúzió adagolása esetén a betegnek vízszintes pozícióban kell lennie. Mind egyszeri, mind többszöri injekció, valamint tartós iv. infúziós kezelés is alkalmazható, ill. az injekciós kezelés kombinálható (folytatható) infúziós kezeléssel. Iv. alkalmazás akut esetekben szükséges. A hatás elérése után tartós kezelés céljából Ebrantil retard kapszulára (javasolt kezdeti adag: 2-szer 60 mg) vagy egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszerre lehet áttérni. Intravénás alkalmazás 1 héten túl nem ajánlott, ismételt parenterális kezelés azonban ismételten fellépő vérnyomás-emelkedés esetén alkalmazható. A magas vérnyomás ezzel a gyógyszerrel történő kezelése rendszeres orvosi ellenőrzést igényel. Különleges betegcsoportok Idősek Idős betegeknek csak megfelelő gondossággal szabad adni a készítményt. A kezelést csak kis adagokkal lehet elkezdeni, mivel az idős betegek érzékenysége az ilyen készítményekkel szemben eltérő lehet. Vese- és/vagy májkárosodás Vese- és/vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél szükséges lehet az urapidil adagjának csökkentése. Gyermekek Gyermekek esetében az alkalmazásról nincs elegendő tapasztalat, ezért adása gyermekeknek nem javasolt. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Aortaisthmus-stenosis. Arteriovenosus shunt (kivéve a hemodinamikailag nem jelentős dialízis shunt esetét). * Szoptatás. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Csak különös körültekintéssel szabad alkalmazni a készítményt: * mechanikus funkciózavar okozta szívelégtelenségben, pl. aortabillentyű- vagy mitralis billentyű-stenosis, tüdőembólia vagy a szívműködés pericardium-megbetegedés miatti csökkenése esetén; * gyerekeknél, ugyanis ebben a betegcsoportban nem végeztek vizsgálatokat; * májfunkciós zavarok fennállásakor; * közepesen súlyos vagy súlyos veseműködési zavarok esetén; * idősek esetében (lásd 4.2 pont); * cimetidin egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.5 pont). Amennyiben előzőleg egyéb vérnyomáscsökkentő már alkalmazásra került a betegnél, az Ebrantil oldatos injekció alkalmazása előtt megfelelő ideig várni kell az előző gyógyszer esetleges vérnyomáscsökkentő hatásának beálltáig. Ennek megfelelően az Ebrantil oldatos injekciót kisebb dózisban kell adagolni. A túl gyors vérnyomáscsökkenés bradycardiához vagy szívmegálláshoz vezethet. Gyermekkorban ritkán fordulnak elő az Ebrantil oldatos injekcióval kapcsolatos indikációk, így klinikai vizsgálati tapasztalat nem áll rendelkezésre. Volumenhiányos állapotokban (pl. hányás, hasmenés esetén) az Ebrantil 25 mg oldatos injekció vagy az Ebrantil 50 mg oldatos injekció csak fokozott óvatossággal adható, mivel ezen állapotok erősíthetik az Ebrantil oldatos injekció antihipertenzív hatását. A készítmények lúgos kémhatású injekciókkal vagy infúziós oldatokkal nem keverhetők, mert zavarosodás, kicsapódás léphet fel. Ez a gyógyszer 100 mg propilén-glikolt tartalmaz milliliterenként. A propilén-glikol alkohol-dehidrogenáz bármely szubsztrátjával, pl. etanollal történő egyidejű alkalmazása súlyos mellékhatásokat okozhat 5 éven aluli gyermekeknél. Bár nem mutatták ki a propilén-glikol reproduktív vagy fejlődési toxicitást okozó hatását állatokban és emberben, átjuthat a magzatba, és kimutatható az anyatejben. Emiatt a propilén-glikol terhes vagy szoptató anyáknál történő alkalmazását minden esetben egyedileg kell elbírálni. Károsodott vese- vagy májműködésű betegeknél orvosi megfigyelés szükséges, mivel a propilén-glikolnak tulajdonított olyan mellékhatásokat jelentettek, mint pl. a vesefunkciós zavar (akut tubularis necrosis), veseelégtelenség vagy májfunkciós zavar. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz milliterenként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítményre adott eltérő egyéni válaszreakciók következtében az Ebrantil oldatos injekció alkalmazása során - még az előírásnak megfelelő alkalmazás esetén is - a közlekedésben való aktív részvétel vagy a gépek kezelésének képessége, ill. a nem-biztos talajon történő munkavégzés képessége is csökkenhet, különösen a kezelés kezdetén, egyéb gyógyszerre való átállításkor és alkohol fogyasztásakor. Ezért egyénenként határozandó meg a tilalom mértéke. 4.9 Túladagolás A túladagolás tünetei Keringésre gyakorolt hatás: szédülés, orthostaticus hypotonia, collapsus. Központi idegrendszerre gyakorolt hatás: fáradékonyság, a reakciókészség csökkenése. A túladagolás kezelése A túlzott vérnyomáscsökkenés az alsó végtagok magasra helyezésével és folyadékpótlással javítható. Amennyiben ez nem jár eredménnyel, érszűkítő-készítmények adhatók lassan, iv. - a vérnyomás ellenőrzése mellett. Nagyon ritkán katekolamin (pl. epinefrin 0,5-1,0 mg 10 ml izotóniás nátrium-klorid-oldattal hígítva) iv. adása szükséges lehet. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az urapidil vérnyomáscsökkentő hatása fokozódik egyéb alfa-adrenerg receptorblokkolók, vazodilatátorok és egyéb vérnyomáscsökkentő szerek egyidejű alkalmazásakor, valamint volumenhiányos állapotokban (hasmenés, hányás) és alkohol hatására. Cimetidin egyidejű alkalmazásakor az urapidil maximális szérumszintje 15%-kal emelkedhet. ACE-gátlókkal való egyidejű alkalmazása jelenleg nem ajánlott, elegendő tapasztalat hiányában. 6.2 Inkompatibilitások A készítmények lúgos kémhatású injekciókkal vagy infúziós oldatokkal nem keverhetők, mert az oldatos injekció savas jellege következtében zavarosodás, kicsapódás léphet fel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Nagyon gyakori (? 1/10), Gyakori (3 1/100 - < 1/10), Nem gyakori (3 1/1000 - < 1/100), Ritka (3 1/10 000 - < 1/1000), Nagyon ritka (< 1/10 000), Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az alábbi mellékhatások többsége a gyors vérnyomásesésnek tulajdonítható, és - a tapasztalatok szerint - perceken belül megszűnik még az infúzió folytatása mellett is. A mellékhatások súlyosságától függően azonban, a kezelés megszakítását is mérlegelni kell. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori: palpitatio, tachycardia, bradycardia, mellkasi nyomás- vagy fájdalomérzet (angina pectoris-szerű panaszok) és dyspnoea. Érbetegségek és tünetek Nem gyakori: helyzetváltoztatásra, pl. fekvésből való felálláskor, bekövetkező vérnyomásesés (orthostaticus dysregulatio). Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: hányinger. Nem gyakori: hányás. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori: fáradtságérzet. Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nem gyakori: szabálytalan szívritmus. Nagyon ritka: a thrombocytaszám csökkenése. Ezt az urapidil per os (Ebrantil 30/60/90 mg retard kapszula) adásával időbeli összefüggésben, szórványos esetekben észlelték, azonban az urapidil-kezeléssel való ok-okozati összefüggése - pl. immunhematológiai vizsgálatokkal - nem volt bizonyítható. Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: szédülés és fejfájás. Pszichiátriai kórképek Nagyon ritka: nyugtalanság. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Ritka: priapismus. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Ritka: orrdugulás. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori: hyperhidrosis rohamok. Ritka: hiperszenzitivitás, pl. viszketés, bőrpír, bőrkiütés. Nem ismert: angiooedema, urticaria. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: alfa-adrenerg receptorblokkolók, ATC kód: C02C A06 Az urapidil a szisztolés és diasztolés vérnyomás együttes csökkentését a perifériás érellenállás csökkenésével éri el anélkül, hogy reflex tachycardia következne be. Csökkent perctérfogat esetén az urapidil az elő- és utóterhelés csökkentésével, konstans frekvencia mellett, a perctérfogat növekedését éri el, ami a szívmunka gazdaságosabbá válásához vezet. Hatásmechanizmus Az urapidil centrális és perifériás támadásponttal rendelkezik. Perifériásan elsősorban a postszinaptikus alfa-1-receptorokat blokkolja és ezáltal gátolja a katekolaminok vazokonstriktív hatását. Centrálisan az urapidil módosítja a keringés-centrum aktivitását, ezáltal kivédi vagy csökkenti a szimpatikus tónus reflexes fokozódását. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Eloszlás 25 mg urapidil intravénásan adva kétfázisú (kezdeti megoszlási fázis, terminális eliminációs fázis) kinetikát mutat. A megoszlási fázis felezési ideje kb. 35 perc. Az eloszlási volumen 0,8 l/kg (0,6-1,2 l/kg). Az iv. bólus injekció plazmafelezési ideje 2,7 óra (1,8-3,9 óra). Az urapidil plazmafehérjékhez kötődése in vitro kb. 80%. Az urapidilnek e viszonylag alacsony plazmafehérje-kötődése magyarázatot adhat arra, hogy mindezidáig miért nincsen az urapidil és a plazmafehérjékhez erősen kötődő gyógyszerek között ismert interakció. A hatóanyag átjut a vér-agy gáton és a placentán. Biotranszformáció Az urapidil metabolizációja elsősorban a májban történik. A fő metabolit a fenil-gyök 4-es helyén hidroxilált urapidil, aminek említésre méltó vérnyomáscsökkentő hatása nincs. Az O-demetilált urapidil kb. ugyanolyan biológiai aktivitással rendelkezik, mint maga az urapidil, azonban ez csak kis mennyiségben keletkezik. Elimináció Embernél az urapidil és metabolitjai legfeljebb 50-70%-ban a vesén át eliminálódnak, ebből az alkalmazott adag kb. 15%-a a farmakológialag aktív urapidil, a maradék főként az antihipertenzív hatással nem rendelkező p-hidroxilált urapidil pedig a széklettel ürül ki. Különleges betegcsoportok Előrehaladott máj- és/vagy veseelégtelenségben, valamint időskorban az urapidil megoszlási térfogata és clearance-e csökken, az eliminációs felezési idő megnyúlik. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Akut toxicitás Állatokkal végzett ismételt dózisú intravénás toxicitási vizsgálatok nem mutattak halálozást a legnagyobb dózis alkalmazásáig (300 mg/kg). A szedáció, a csökkent motoros aktivitás, a dyspnea, a megnövekedett pulzusszám, a vérnyomás csökkenése és az izmok hypertoniája néhány órán belül reverzibilisek voltak. Krónikus toxicitás Az állatokon végzett krónikus ismételt dózisú orális toxicitási vizsgálatok 250 mg/kg dózis alkalmazásáig kimutattak szedációt, az estikus ciklus meghosszabbodását, hiperszalvációt és a remegést nagy dózisoknál. A nem klinikai adatok nem mutattak ki speciális veszélyt az emberre a hagyományos biztonsági farmakológiai, ismételt dózisú toxicitás, genotoxicitás, karcinogén hatás és toxicitás reprodukció és fejlődési vizsálatok alapján. Mutagenitás és tumorkeltő hatás Az urapidil baktériumokon (AMES-teszt, host-mediated assay), és emberi lymphocytákon végzett vizsgálatokban valamint egér csontvelő-metaphasis-teszten nem bizonyult mutagénnek. Patkány májsejten végzett "DNA-repair" tesztben negatívnak bizonyult. Egéren és patkányon végzett, 18 és 24 hónapos carcinogenitás vizsgálatok alapján, nincs semmi jele annak, hogy az urapidil embernél karcinogén hatással rendelkezne. Speciális vizsgálatokban egéren és patkányon az urapidil a prolaktinszintet növelte. Rágcsálóknál a megnövekedett prolaktinszint az emlőszövet növekedésének stimulálásához vezet. A hatásmechanizmusra vonatkozó ismeretanyag birtokában e hatások embernél, a terápiás adagokban, nem várhatók, és ezt a klinikai vizsgálatok során sem tapasztalták. Reprodukciós toxicitás Az urapidil nem teratogén, és nem befolyásolja a szoptató patkányokat vagy az utódokat a szoptatási időszak alatt és később, az elválasztás után. Az urapidilnek van bizonyos potenciálja arra, hogy csökkentse a férfi és női termékenységet, valamint indukálja az embrionális és magzati halálozást olyan orális dózisoknál, amelyek elegendő mértékben meghaladják a maximális humán dózist, amely a klinikai alkalmazásnál kevéssé releváns. Nőstény patkányoknál és egereknél végzett reprodukciós és krónikus toxicitási vizsgálatokban az oestrus ciklus meghosszabbodását figyelték meg, de az emberekre gyakorolt jelentősége nem ismert. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Ebrantil 25 mg oldatos injekció: 5 ml töltettérfogatú oldat piros és zöld kódgyűrűvel és piros törőponttal ellátott, színtelen, átlátszó OPC 1-es típusú üveg ampullába töltve. 5×5 ml-es ampulla műanyag tálcán és dobozban. Ebrantil 50 mg oldatos injekció: 10 ml töltettérfogatú oldat zöld kódgyűrűvel és piros törőponttal ellátott, színtelen, átlátszó, OPC 1-es típusú üveg ampullába töltve. 5×10 ml-es ampulla műanyag tálcán és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II/3. Csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátás nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. Felbontás után: A készítményt azonnal fel kell használni vagy tovább kell hígítani. Hígítás után: Az 5 %-os vagy 10 %-os glükóz oldattal vagy a 0,9 %-os nátrium-klorid oldattal történő hígítás után a hígított oldatot azonnal fel kell használni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH Ziegelhof 24 17489 Greifswald Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T-1544/01 Ebrantil 25 mg oldatos injekció OGYI-T-1544/02 Ebrantil 50 mg oldatos injekció 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1990. január 1. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. március 25. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. május 23. 7 OGYÉI/36729/2023 OGYÉI/36730/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Termékenység Nem végeztek klinikai vizsgálatokat az urapidil nők és férfiak termékenységére gyakorolt hatásáról. Állatokon végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az urapidil befolyásolja a termékenységet (lásd 5.3 pont), de ezek relevanciája az emberre nem ismert. Terhesség Csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre az urapidil terhes nőknél történő alkalmazásáról. Az állatokon végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást mutattak a maximális humán dózist kellőképpen meghaladó dózisoknál (lásd 5.3 pont). Az urapidil alkalmazása nem javasolt terhesség alatt, kivéve, ha az anyára gyakorolt potenciális előny meghaladja a magzatra gyakorolt potenciális kockázatot. Az urapidil alkalmazása nem javasolt olyan fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást. Szoptatás Nem ismert, hogy az urapidil kiválasztódik-e az emberi anyatejbe, ezért az anyák nem szoptathatnak az urapidil-kezelés alatt. | 
