Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula Dalacin 150 mg kemény kapszula Kb. 440 mg töltettömegű fehér por az alsó és a felső részén is fehér kemény zselatin kapszulába töltve, melyen fekete színű "CLIN 150" és "Pfizer" jelölés található. Dalacin 300 mg kemény kapszula Kb. 650 mg töltettömegű fehér por alsó és a felső részén is fehér kemény zselatin kapszulába töltve, melyen fekete színű "CLIN 300" és "Pfizer" jelölés található. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Dalacin 150 mg kemény kapszula 150 mg klindamicint tartalmaz (177,515 mg klindamicin-hidroklorid formájában) kapszulánként. Dalacin 300 mg kemény kapszula 300 mg klindamicint tartalmaz (355,03 mg klindamicin-hidroklorid formájában) kapszulánként. Ismert hatású segédanyagok Dalacin 150 mg kemény kapszula 209,485 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz kapszulánként. Dalacin 300 mg kemény kapszula 253,97 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása magnézium-sztearát talkum kukoricakeményítő laktóz-monohidrát Kapszulahéj: titán-dioxid (E 171) zselatin Jelölőfesték: fekete vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok Érzékeny anaerob baktériumok vagy Gram-pozitív aerob baktériumok érzékeny törzsei, pl. Streptococcusok, Staphylococcusok és Streptococcus pneumoniae által okozott fertőzések, Chlamydia trachomatis érzékeny törzsei által okozott fertőzések. Penicillin-érzékeny kórokozók által előidézett kórképek, ha a beteg penicillinre allergiás. 1. Felső légúti fertőzések: tonsillitis, pharyngitis, sinusitis, otitis media/ krónikus suppurativ otitis media és scarlatina. 2. Alsó légúti fertőzések: bronchitis, tüdőgyulladás, empyema és tüdőtályog. 3. Bőr- és lágyrészfertőzések, pl. acne, furunculusok, cellulitis, impetigo, tályogok és sebfertőzések. Specifikus bőr- és lágyrészfertőzések, pl. erysipelas és paronychia (panaritium), melyek logikus meggondolás alapján nagyon jól reagálnak a klindamicin-kezelésre. 4. Csont- és ízületi fertőzések: osteomyelitis és septicus arthritis. 5. Nőgyógyászati fertőzések: endometritis, cellulitis, méhcsonkfertőzés, tubo-ovariális tályog, salpingitis; kismedencei gyulladás esetében a klindamicin megfelelő aerob Gram-negatív spektrumú antibiotikummal kombinálandó. Chlamydia trachomatis okozta cervicitisben önmagában is hatásos. 6. Hasi fertőzések, pl. peritonitis és hasi tályogok. A klindamicin megfelelő aerob Gram-negatív spektrumú antibiotikummal kombinálandó. 7. Septikaemia és endocarditis. A klindamicint hatékonynak találták endocarditis olyan eseteiben, amikor baktericidnek bizonyult a megfelelő, elérhető szérumkoncentrációban, in vitro vizsgálatban a fertőzést előidéző mikroorganizmussal szemben. 8. Fogfertőzések, pl. periodontalis tályogok és periodontitis. 9. AIDS-ben szenvedő betegek Toxoplasma okozta encephalitise. A klindamicin pirimetaminnal együttadva alkalmazható a konvencionális kezelésre intoleráns betegeknek. 10. AIDS-ben szenvedő betegek Pneumocystis jiroveci (korábbi néven Pneumocystis carinii) okozta pneumoniája. A konvencionális kezelésre intoleráns betegeknél vagy azoknál, akik arra a kezelésre nem reagálnak megfelelően, primakinnel együttadva hatásosnak bizonyult. 11. Malária, köztük a multirezisztens Plasmodium falciparum fertőzés kezelésére a kininnel kombinálva. 12. A penicillin-túlérzékeny/allergiás betegek endocarditis-profilaxisa. 13. Fej-nyak műtétek perioperativ profilaxisa. Műtét közben fiziológiás sóoldatban hígított klindamicin-foszfátot alkalmaznak a sebészeti terület mosására. Kimutatták, hogy aminoglikozid antibiotikummal, pl. gentamicinnel vagy tobramicinnel kombinálva, a klindamicin-foszfát hatékonynak bizonyult a bélperforáció, illetve a traumához társuló bakteriális kolonizáció okozta peritonitis vagy hasüregi tályog prevenciójában. Az alábbi mikroorganizmusok in vitro érzékenységet mutattak klindamicinnel szemben: B. melaninogenicus, B. disiens, B. bivius, Peptostreptococcus spp., G. vaginalis, M. mulieris, M. curtisii és Mycoplasma hominis. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az adagolást és az alkalmazás módját a fertőzés súlyossága, a beteg állapota és a kórokozók érzékenysége szerint kell megállapítani. Adagolás Felnőttek A szokásos adag 150-450 mg klindamicin naponta 4-szer (6 óránként). Gyermekek és serdülők A klindamicint az elhízás mértékétől függetlenül a teljes testtömeg alapján kell adagolni. Olyan gyermekek, akik képesek lenyelni a kapszulákat: A szokásos adag 8-25 mg/ttkg/nap három vagy négy egyenlő adagban. Egyes esetekben egyéb kiszerelési forma alkalmazása lehet szükséges. A klindamicin-kapszulák nem alkalmasak olyan gyermekeknek, akik nem képesek azokat egészben lenyelni. A kapszulákkal nem biztosítható testtömegre számított pontos dózis. Adagolás időseknél A farmakokinetikai vizsgálatok szerint a klindamicin per os vagy intravénás alkalmazását követően a normális májfunkcióval és normális (kor szerint korrigált) vesefunkcióval rendelkező fiatalabb és idősebb személyek között nincs klinikailag jelentős különbség. Ezért normális májfunkcióval és normális (kor szerint korrigált) vesefunkcióval rendelkező idősebb személyek kezelésekor dóziskorrekcióra nincs szükség (lásd 5.2 pont). Adagolás vesekárosodás esetén A klindamicin dózisának korrekciójára veseelégtelenségben szenvedő betegeknél nincs szükség. Adagolás májkárosodás esetén A klindamicin dózisának korrekciójára májelégtelenségben szenvedő betegeknél nincs szükség. Adagolás specifikus javallatokban Béta-hemolizáló Streptococcus-fertőzésekben a kezelést legalább 10 napig kell folytatni a fent leírt életkor szerinti adagolásban. Kismedencei gyulladás és a cervix Chlamydia trachomatis-fertőzése Kismedencei gyulladásban a dózis 900 mg intravénásan 8 óránként, egy aerob Gram-negatív spektrumú intravénás antibiotikummal - pl. 2,0 mg/ttkg gentamicinnel - kombinálva, majd ezt követően 1,5 mg/ttkg 8 óránként, ha a veseműködés normális. Az intravénás kezelést legalább 4 napig kell folytatni és legalább 48 órán át a javulás után. Majd per os 450 mg adandó 6 óránként a 10-14 napos kezelés befejezéseként. Chlamydia trachomatis okozta cervicitis: per os 450-600 mg/nap 10-14 napon át. Akut Streptococcus tonsillitis/pharyngitis kezelése Naponta kétszer per os 300 mg klindamicin-hidroklorid kapszula 10 napon át. AIDS-ben szenvedő betegek Toxoplasma okozta encephalitise 600-1200 mg intravénás klindamicin-foszfátot vagy per os klindamicin-hidrokloridot kell adni 6 óránként két héten keresztül, amit ugyancsak 6 óránként, per os adott 300-600 mg klindamicin kiegészítő kezelés követ 8-10 héten keresztül. Ha a pirimetamint klindamicinnel együtt alkalmazzák, akkor a per os pirimetamin adagja 25-75 mg/nap 8-10 héten keresztül. Nagyadagú pirimetaminnel 10-20 mg/nap folinsavat is kell adni. AIDS-ben szenvedő betegek Pneumocystis jiroveci (korábbi néven Pneumocystis carinii) okozta pneumoniája 300-450 mg per os klindamicint kell alkalmazni 6 óránként 21 napon keresztül és 15 mg per os primakint naponta egy alkalommal 21 napon át. Penicillin-érzékeny betegek endocarditis-profilaxisa (per os alkalmazás - kapszula vagy szirup) Felnőtteknek: 600 mg 1 órával a beavatkozás előtt; gyermekeknek: 20 mg/ttkg 1 órával a beavatkozás előtt. Malária kezelése (per os alkalmazás - kapszula vagy szirup) Szövődménymentes malária/ P. falciparum Felnőttek: Kinin-szulfát: 3 vagy 7 napon át naponta 3 alkalommal 650 mg per os - klindamicinnel kombinálva: 20 mg/ttkg/nap klindamicin napi 3 részre elosztva 7 napon át per os. Gyermekek: Kinin-szulfát: 3 vagy 7 napon át naponta 3 alkalommal 10 mg/ttkg per os - klindamicinnel kombinálva: 20 mg/ttkg/nap klindamicin napi 3 részre elosztva 7 napon át per os. Súlyos malária Felnőttek: Kinidin-glükonát: intravénásan adott 10 mg/ttkg telítő dózis alkalmazása 1-2 órán keresztül, majd 0,02 mg/ttkg/perc folyamatos infúzió legalább 24 órán keresztül (alternatív adagolási sémák a kinidin alkalmazási előírásában találhatóak). Amint a parazitasűrűség 1% alá esik, és a beteg már szájon át alkalmazandó gyógyszert tud szedni, a kezelést per os kininnel kell befejezni a fentiek szerint leírt adagolásnak megfelelően klindamicinnel kombinálva: 7 napon át 20 mg/ttkg/nap klindamicin napi 3 részre elosztva per os. Ha a beteg nem képes szájon át szedhető gyógyszert bevenni, akkor intravénásan 10 mg/ttkg telítő dózis klindamicint kell adni, amit 8 óránként adott 5 mg/ttkg adag intravénásan beadott klindamicinnek kell követnie. A gyors intravénás alkalmazás kerülendő. Amint a beteg gyógyszert tud bevenni, át kell váltani szájon át szedhető gyógyszerforma alkalmazására. A kezelés időtartama 7 nap. Gyermekek: Kinidin-glükonát: A felnőttekével megegyező mg/ttkg adagolás és javaslatok klindamicinnel kombinálva: 7 napon át 20 mg/ttkg/nap klindamicin napi 3 részre elosztva per os. Ha a beteg nem képes szájon át szedhető gyógyszert bevenni, akkor intravénásan 10 mg/ttkg telítő dózis klindamicint kell adni, amit 8 óránként adott 5 mg/ttkg adag intravénásan beadott klindamicinnek kell követnie. A gyors intravénás alkalmazás kerülendő. Amint a beteg gyógyszert tud bevenni, át kell váltani szájon át szedhető gyógyszerforma alkalmazására. A kezelés időtartama 7 nap. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A kapszulát a nyelőcső irritációjának elkerülése miatt célszerű egy nagy pohár vízzel bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával, vagy linkomicinnel szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Súlyos túlérzékenységi reakciókat jelentettek klindamicinnel kezelt betegeknél, beleértve a súlyos bőrreakciókat is, mint pl. az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS-szindróma), Stevens-Johnson-szindróma (SJS), toxikus epidermalis necrolysis (TEN), valamint az akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP). Túlérzékenységi vagy súlyos bőrreakció előfordulásakor a klindamicin adását abba kell hagyni, és megfelelő terápia alkalmazását kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.8 pontok). Az antibiotikumok megváltoztatják a vastagbél normál flóráját, így a Clostridium difficile elszaporodásához vezetnek. Erről számoltak be majdnem mindegyik antibiotikummal, köztük a klindamicinnel kapcsolatban is. Majdnem minden antibiotikum, így a klindamicin alkalmazása mellett is jelentettek Clostridium difficile-vel összefüggő hasmenést (Clostridium difficile-associated diarrhea, CDAD), amelynek súlyossága az enyhe hasmenéstől a halálos kimenetelű colitisig terjedhet. Fontos, hogy az antibiotikum alkalmazását követően hasmenéssel jelentkező betegek esetén gondolni kell CDAD kialakulására. Ez az állapot súlyosbodhat, és kialakulhat colitis, így pseudomembranosus colitis is (lásd 4.8 pont), amelynek súlyossága az enyhétől a halálos colitisig terjedhet. Az antibiotikum-kezelés megváltoztatja a normál vastagbélflórát, ami a C. difficile túlszaporodásához vezet. Antibiotikummal összefüggő hasmenés vagy antibiotikummal összefüggő colitis gyanúja vagy bizonyítéka esetén abba kell hagyni az antibiotikumokkal, köztük a klindamicinnel végzett kezelést, és azonnal megfelelő terápiás intézkedéseket kell tenni. Ilyenkor ellenjavallott a perisztaltikát gátló gyógyszerek alkalmazása. A C. difficile A és B toxint termel, ami CDAD kialakulásához vezet, és az antibiotikummal összefüggő colitis elsődleges oka. A C. difficile hypertoxin-termelő törzsei fokozott morbiditást és mortalitást okoznak, mivel ezek a fertőzések nem mindig reagálnak az antibiotikum-kezelésre, és colectomiára lehet szükség. Minden olyan betegnél gondolni kell a CDAD-re, aki az antibiotikum alkalmazása után hasmenést tapasztal. Gondosan követni kell a beteg kórtörténetét, mert a jelentések szerint a CDAD az antibiotikum-kezelés után akár több mint két hónappal is jelentkezhet. Mivel a klindamicin nem diffundál kellő mértékben a cerebrospinális folyadékba, meningitis kezelésre nem alkalmazható. Tartós kezelés esetén máj- és vesefunkció-vizsgálatokat kell végezni. Ritka előfordulással beszámoltak akut vesekárosodásról, beleértve az akut veseelégtelenséget is. Azon betegek esetében, akiknél már eleve veseműködési zavar áll fenn, vagy akik egyidejűleg nephrotoxicus gyógyszereket szednek, mérlegelni kell a vesefunkció monitorozását (lásd 4.8 pont). A klindamicin-kezelés bizonyos nem érzékeny mikroorganizmusok, különösen az élesztőgombák elszaporodását okozhatja. Segédanyagok Dalacin 150 mg kemény kapszula A Dalacin 150 mg kemény kapszula 209,485 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz kapszulánként. Dalacin 300 mg kemény kapszula A Dalacin 300 mg kemény kapszula 253,97 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz kapszulánként. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A klindamicin nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Hemodialízissel és peritoneális dialízissel nem lehet hatásosan eltávolítani a klindamicint a szérumból. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Neuromuscularis blokkolók Az injekcióban adott klindamicinnek neuromuscularis blokkoló hatása van, így fokozhatja más neuromuscularis blokkolók hatását, s ilyen esetekben a klindamicin óvatosan alkalmazható. A klindamicint elsősorban a CYP3A4, kisebb mértékben pedig a CYP3A5 metabolizálja a fő metabolit klindamicin-szulfoxiddá és a kevésbé jelentős metabolit N-dezmetil-klindamicinné. Ezért a CYP3A4 és CYP3A5 inhibitorai csökkenthetik a klindamicin clearance-ét, illetve ezen izoenzimek induktorai növelhetik a klindamicin clearance-ét. Erős CYP3A4-induktorok, például rifampicin egyidejű alkalmazásakor a beteget monitorozni kell az esetleges hatásosságcsökkenés tekintetében. In vitro vizsgálatok szerint a klindamicin nem gátolja a CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 és CYP2D6 enzimeket, és csak közepes mértékben gátolja a CYP3A4 enzimet. Ezért klinikailag jelentős kölcsönhatás a klindamicin és az ezen enzimek által metabolizált szerek között nem valószínű. K-vitamin-antagonisták A véralvadási vizsgálatok eredményeinek (prothrombin-idő, INR) megemelkedését és/vagy vérzést figyeltek meg a klindamicinnel és egyidejűleg K-vitamin-antagonistával (például warfarinnal, acenokumarollal vagy fluindionnal) kezelt betegeknél. Ezért a K-vitamin-antagonistával kezelt betegek esetében a véralvadási vizsgálatok eredményét gyakran kell ellenőrizni. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az alábbi táblázat a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően azonosított mellékhatásokat sorolja fel szervrendszerek és gyakoriság szerint. A gyakoriságok a következő megállapodás szerint kerültek meghatározásra: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Szervrendszer Gyakori (?1/100 - <1/10) Nem gyakori (?1/1000 - <1/100) Ritka (?1/10 000 - <1/1000) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Fertőző betegségek és parazita-fertőzések pseudomembranosus colitis*#M Clostridium difficile colitis*, hüvelyi fertőzés* Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek agranulocytosis*, neutropenia*, thrombocytopenia* leukopenia*, eosinophilia Immunrendszeri betegségek és tünetek anaphylaxiás sokk*, anaphylactoid reakció*, anaphylaxiás reakció*, túlérzékenység* Idegrendszeri betegségek és tünetek dysgeusia Emésztő-rendszeri betegségek és tünetek hasmenés, hasi fájdalom hányás, hányinger nyelőcsőfekély*, oesophagitis* Máj- és epebetegségek, illetve tünetek icterus* A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei maculo-papularis bőrkiütés, urticaria toxikus epidermalis necrolysis (TEN)*, Stevens-Johnson-szindróma (SJS)*, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS-szindróma)*, akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP)*, angiooedema*, exfoliatív dermatitis*, bullosus dermatitis*, erythema multiforme, pruritus, kanyarószerű bőrkiütések* Vese- és húgyúti betegségek és tünetek akut vesekárosodás#M Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei laboratóriumi eltérések a májenzim-értékekben *A forgalomba hozatalt követően azonosított mellékhatás #MLásd 4.4 pont. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: makrolidok, linkozamidok és streptograminok ATC-kód: J01FF01 Hatásmechanizmus A klindamicin egy linkozamid antibiotikum, ami a baktériumok proteinszintézisét gátolja. Az 50S riboszóma-alegységhez kötődik, és befolyásolja a riboszómák összeszerelését és a transzláció folyamatát is. Szokásos dózisban a klindamicin bakteriosztatikus hatást fejt ki in vitro. Farmakodinámiás hatások A hatásosság összefügg azzal az időtartammal, amely során a hatóanyag szintje az adott patogénre vonatkozó minimális gátló koncentráció (minimum inhibitory concentration, MIC) felett van (%t/MIC). Rezisztencia A klindamicin-rezisztencia leggyakrabban az rRNS antibiotikumkötő helyén lévő mutáció vagy az 50S riboszóma-alegység 23S RNS-én található specifikus nukleotidok metilációjának a következménye. Ezek a módosulások in vitro keresztrezisztenciát determinálhatnak makrolidekkel és sztreptogramin B-vel (MLSB fenotípus) szemben. A rezisztencia esetenként a riboszómafehérjék megváltozásának köszönhető. A klindamicin-rezisztencia indukálható lehet makrolidekkel a makrolidrezisztens baktériumizolátumokban. Az indukálható rezisztencia kimutatható korongdiffúziós teszttel (D-teszt) vagy leveshígításos módszerrel. Kevésbé gyakran tapasztalt rezisztencia-mechanizmusok közé tartozik az antibiotikum módosítása és az aktív efflux. Teljes keresztrezisztencia figyelhető meg a klindamicin és a linkomicin között. Mint számos antibiotikum esetében, a rezisztencia incidenciája baktériumfajonként és földrajzi területenként változik. A klindamicin-rezisztencia incidenciája magasabb meticillin-rezisztens Staphylococcus-izolátumoknál és penicillin-rezisztens Streptococcus pneumoniae-izolátumoknál, mint az ezen hatóanyagokra érzékeny más mikroorganizmusoknál. Antimikrobiális aktivitás A klindamicinről bebizonyították, hogy in vitro körülmények között hatást fejt ki az alábbi mikroorganizmusok legtöbb izolátumára: Aerob baktériumok Gram-pozitív baktériumok * Staphylococcus aureus (meticillin-érzékeny izolátumok) * Koaguláz-negatív Staphylococcusok (meticillin-érzékeny izolátumok) * Streptococcus pneumoniae (penicillin-érzékeny izolátumok) * Béta-hemolizáló A, B, C és G csoportú Streptococcusok * Streptococcus viridans csoport Gram-negatív baktériumok * Chlamydia trachomatis Anaerob baktériumok Gram-pozitív baktériumok * Actinomyces spp. * Clostridium spp. (kivéve Clostridium difficile) * Eggerthella (Eubacterium) spp. * Peptococcus spp. * Peptostreptococcus spp. (Finegoldia magna, Micromonas micros) * Propionibacterium acnes Gram-negatív baktériumok * Bacteroides spp. * Fusobacterium spp. * Gardnerella vaginalis * Prevotella spp. Gombák * Pneumocystis jirovecii Protozoonok * Toxoplasma gondii * Plasmodium falciparum Klinikai határértékek A szerzett rezisztencia prevalenciája a kiválasztott fajok esetében földrajzi területenként, valamint az időben eltérő lehet, és kívánatos a helyi rezisztencia-információk beszerzése, különösen súlyos fertőzések kezelése esetén. Ha szükséges, szakértő tanácsát kell kérni a rezisztencia helyi prevalenciájával kapcsolatosan, amennyiben legalább néhány fertőzéstípusnál kérdéses a szer használhatósága. Különösen egy súlyos fertőzéskor vagy a kezelés sikertelenségekor javasolt a mikrobiológiai diagnózis a patogén azonosításával és annak klindamicin-érzékenységének igazolásával. A rezisztenciát rendszerint érzékenységi interpretálási kritériumokkal lehet megadni (klinikai határértékek, "breakpoint"-ok), amelyeket az antimikrobiális érzékenység tesztelésével foglalkozó európai bizottság (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) határozott meg a szisztémásan alkalmazott antibiotikumok esetében. Az European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) szerinti klinikai határértékek az alábbiak: 1. táblázat. EUCAST érzékenységi interpretálási kritériumok klindamicin esetében MIC határértékek (mg/l) Zónaátmérő határértékek (mm)a Mikroorganizmus É R É R Staphylococcus spp. ?0,25 >0,5 ?22 <19 A, B, C és G csoportú Streptococcusok ?0,5 >0,5 ?17 <17 Streptococcus pneumoniae ?0,5 >0,5 ?19 <19 Streptococcus viridans csoport ?0,5 >0,5 ?19 <19 Gram-pozitív anaerobok ?4 >4 N/A N/A Gram-negatív anaerobok ?4 >4 N/A N/A a2 mikrogramm klindamicin a korongon N/A = nem értelmezhető; É = érzékeny; R = rezisztens Az EUCAST MIC minőség-ellenőrző tartományok és korongdiffúziós zóna meghatározások az alábbi táblázatban találhatók. 2. táblázat. EUCAST elfogadható minőség-ellenőrző tartományok klindamicin esetében, amelyeket az érzékenységi tesztek eredményének validálására kell használni Minőség-ellenőrzésre használt törzs Minimális gátló koncentráció tartomány (mikrogramm/ml) Korongdiffúziós tartomány (Zóna átmérője mm-ben) Staphylococcus aureus 0,06-0,25 23-29 Streptococcus pneumoniae 0,03-0,125 22-28 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Huszonnégy felnőtt önkéntesnél végzett szérumszintvizsgálat mutatta ki, hogy a per os alkalmazott 150 mg klindamicin-hidroklorid gyorsan szívódott fel. A gyógyszer 45 percen belül érte el a 2,50 mikrogramm/ml átlagos szérum-csúcskoncentrációt; 3 óra múlva átlagosan 1,51 mikrogramm/ml, 6 óra múlva pedig 0,70 mikrogramm/ml szérumkoncentrációt mértek. A per os adott gyógyszer lényegében maradéktalanul felszívódik (90%), és az egyidejűleg fogyasztott étel nem befolyásolta érezhető módon a szérumkoncentrációkat. A mért szérumszintek önkéntesről önkéntesre, és dózisról dózisra egyöntetűek és előre megjósolhatóak voltak. A szérumszintek vizsgálatai szerint többszörös dózis alkalmazása után, maximum 14 napig tartó kezelés során sem mutatkozott klindamicin-hidroklorid-akkumuláció, és a gyógyszer metabolizmusa sem változott meg. Eloszlás A klindamicin jól bejut a testfolyadékokba és a szövetekbe (köztük a csontokba is). A humán máj- és bélmikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok szerint a klindamicint elsősorban a CYP3A4, kisebb mértékben a CYP3A5 oxidálja, és klindamicin-szulfoxid, illetve egy kevésbé jelentős metabolit, N-dezmetil-klindamicin keletkezik. Átlagos biológiai felezési ideje 2,4 óra. A biológiai aktivitás körülbelül 10%-a a vizeletben és 3,6%-a a székletben ürül ki; a maradék biológiailag inaktív metabolitok formájában választódik ki. Egy 14 napos kezelés során még a napi 2 g-os klindamicin-dózisokat is jól tolerálták az egészséges önkéntesek, bár a dózisok emelkedésével a gastrointestinalis mellékhatások gyakorisága is növekedett. A klindamicin még meningitis esetén sem jut át szignifikáns mennyiségben a cerebrospinalis folyadékba. Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál Idősek Klindamicin-hidroklorid per os alkalmazása után a gyógyszer kiürülésének felezési ideje idős önkénteseknél körülbelül 4 órára növekedett (3,4 - 5,1 órás tartományon belül) a fiatal felnőtteknél mért 3,2 órához képest (2,1 - 4,2 órás tartományon belül). Az abszorpció mértéke azonban nem különbözött a korcsoportok között, ezért normális májfunkcióval és normális (kor szerint korrigált) vesefunkcióval rendelkező időseknél nem szükséges a dózis változtatása. Elhízott, 2 és betöltött 18. életév közötti gyermekek és serdülők, illetve elhízott, 18 és 20 év közötti felnőttek Elhízott, 2 és betöltött 18. életév közötti gyermekek és serdülők, illetve elhízott, 18 és 20 év közötti fiatal felnőttek farmakokinetikai adatainak elemzése kimutatta, hogy a teljes testtömegre normalizált klindamicin-clearance és eloszlási térfogat az elhízás mértékétől függetlenül összehasonlíthatók. Vesekárosodás Jelentős vesekárosodásban szenvedő betegeknél a klindamicin szérum felezési ideje enyhén növekedett. A klindamicint hemodialízissel vagy peritonealis dialízissel nem lehet a szérumból eltávolítani. A dózis emelésével a klindamicin szérumkoncentrációja lineárisan növekedett. A szokásosan ajánlott dózisok alkalmazása után a szérumszintek legalább hat órán keresztül meghaladják a legtöbb felsorolt mikroorganizmus MIC (Minimum Inhibitory Concentration) szintjét. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Karcinogenitás A karcinogén potenciál kiértékelésére hosszú távú állatkísérletes vizsgálatokat nem végeztek klindamicinnel. Mutagenitás Az elvégezett genotoxicitási tesztek között a patkányokkal végzett micronucleus-teszt és az Ames-féle Salmonella reversio teszt szerepeltek. Mindkét teszt negatív eredményt adott. A fertilitás csökkenése Patkányoknál fertilitási vizsgálatokat végeztek, amelyek során az állatok per os legfeljebb 300 mg/ttkg/nap dózisokat kaptak (ez a legmagasabb javasolt humán dózis mg/m2-re számított dózisának körülbelül 1,1-szerese). Ilyen dózisok mellett sem mutatkozott a fertilitásra vagy a nemzőképességre gyakorolt hatás. Patkányokkal végzett oralis embryofoetalis és patkányokkal és nyulakkal végzett subcutan embryofoetalis fejlődési vizsgálatok során fejlődési toxicitást nem figyeltek meg - kivéve olyan dózisok esetén, amelyek anyai toxicitást okoztak. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Dalacin 150 mg kemény kapszula 16 db, ill. 100 db kemény zselatin kapszula színtelen, átlátszó PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Dalacin 300 mg kemény kapszula 16 db kemény zselatin kapszula színtelen, átlátszó PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (két keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Pfizer Kft. 1123 Budapest, Alkotás u. 53. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Dalacin 150 mg kemény kapszula OGYI-T-958/01 16× buborékcsomagolásban OGYI-T-958/02 100× buborékcsomagolásban Dalacin 300 mg kemény kapszula OGYI-T-958/03 16× buborékcsomagolásban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA Dalacin 150 mg kemény kapszula A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1977. szeptember 19. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2008. április 30. Dalacin 300 mg kemény kapszula A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1993. január 13. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2008. április 30. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. december 6. 11 12 OGYÉI/69099/2021 OGYÉI/69100/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Patkányokkal és nyulakkal végzett oralis és subcutan reprodukciós toxicitási vizsgálatokban nem állapítottak meg a klindamicinnel összefüggésbe hozható fertilitáscsökkenést vagy magzatkárosodást - kivéve olyan dózisok esetén, amelyek anyai toxicitást okoztak. Az állatoknál végzett reprodukciós vizsgálatok nem mindig képesek a humán reakciókat előre jelezni. A klindamicin átjut az emberi placentán. Többszörös adag alkalmazása esetén a vérben elért koncentráció 30%-át mutatták ki az amnionfolyadékban. Terhes nőknél végzett klinikai vizsgálatokban a klindamicin második és harmadik trimeszterben történő szisztémás alkalmazása nem növelte a veleszületett rendellenességek gyakoriságát. Terhes nőknél nem végeztek megfelelő, kontrollos vizsgálatokat az első trimeszterben. Klindamicin terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha az egyértelműen szükséges. Szoptatás Kimutatták, hogy a szájon át és parenteralisan alkalmazott klindamicin az anyatejben <0,5-3,8 mikrogramm/ml koncentrációban jelenik meg. A klindamicin nemkívánatos hatással lehet a szoptatott csecsemő bélflórájára, és például hasmenést, véres székletet vagy bőrkiütést okozhat. Ha a szoptató anyánál szájon át vagy intravénásan klindamicint kell alkalmazni, az nem jelenti azt, hogy a szoptatást abba kell hagyni, de lehetőség szerint másik gyógyszert kell alkalmazni. Mérlegelni kell a szoptatásnak a csecsemő fejlődésére és egészségére gyakorolt pozitív hatását, az anya klinikai klindamicin-igényét, valamint a klindamicin, illetve az anya betegsége által a szoptatott csecsemőre kifejtett lehetséges nemkívánatos hatásokat. Termékenység Patkányokkal végzett termékenységi vizsgálatok, melyek során az állatok per os kaptak klindamicint, nem tártak fel a termékenységre vagy a nemzőképességre kifejtett hatást. | 
