Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Koleszterin-, és triglicerid-csökkentő szerek, HMG-CoA-reduktáz-gátlók, ATC kód: C10A A07

Hatásmechanizmus
A rozuvasztatin a HMG-CoA-reduktáz szelektív és kompetitív gátlója. Ez az enzim felelős a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim-A mevalonáttá, azaz a koleszterin előanyagává történő átalakulásáért, és meghatározza annak mértékét. A rozuvasztatin hatását elsősorban a májban, a koleszterinszint-csökkentés célszervében fejti ki.

A rozuvasztatin a májban megnöveli a sejtek felszínén található LDL-receptorok számát, fokozva így az LDL-koleszterin-felvételt és -katabolizmust, továbbá csökkenti a VLDL-koleszterin májban történő szintézisét. A rozuvasztatin ily módon csökkenti az össz-VLDL- és -LDL-részecskék mennyiségét.

Farmakodinámiás hatások
A rozuvasztatin csökkenti a megemelkedett LDL-koleszterin-, összkoleszterin- és trigliceridszintet, valamint emeli a HDL-koleszterin szintjét. Csökkenti továbbá az ApoB-, a nem-HDL-C-, a VLDL-C-, a VLDL-TG-szintet, és emeli az ApoA-I-szintet (lásd 3. táblázat). A rozuvasztatin szintén csökkenti az LDL-C/HDL-C, az össz C/HDL-C, a nem-HDL-C/HDL-C és az ApoB/ApoA-I hányadost.

3. táblázat: A primer hypercholesterinaemiában (IIa és IIb) szenvedő betegek válaszreakciói az egyes dózisokra (a kiindulási értéktől mért változás igazított százalékos középértéke)
Adag
N
LDL-C
Össz-C
HDL-C
TG
nem-HDL-C
ApoB
ApoA-I
Placebo
13
-7
-5
3
-3
-7
-3
0
5 mg
17
-45
-33
13
-35
-44
-38
4
10 mg
17
-52
-36
14
-10
-48
-42
4
20 mg
17
-55
-40
8
-23
-51
-46
5
40 mg
18
-63
-46
10
-28
-60
-54
0

A rozuvasztatin terápia megkezdésétől számított 1 héten belül a terápiás hatás már megmutatkozik, és rendszerint 2 hét múlva kialakul a teljes terápiás válasz 90%-a. A teljes terápiás válasz általában a negyedik hétre alakul ki és ezután állandó marad.

Klinikai hatásosság és biztonságosság
A rozuvasztatin rasszra, nemre és korra való tekintet nélkül hatékony a hypertriglyceridaemiával vagy anélkül jelentkező hypercholesterinaemiában szenvedő felnőtt populáció kezelésében, valamint speciális betegcsoportok kezelésében, mint a diabétesz vagy a familiaris hypercholesterinaemia.

III. fázisú vizsgálatok összevont adatai alapján a rozuvasztatin hatékonynak bizonyult a IIa. és IIb. típusú hypercholesterinaemiában szenvedő betegek (a LDL-C kiindulási középértéke megközelítőleg 4,8 mmol/l) többségének kezelésében, az Európai Atherosclerosis Társaság (EAS, 1998) elfogadott irányelveiben megfogalmazott célérték elérésében. A 10 mg rozuvasztatinnal kezelt betegek körülbelül 80%-ánál az LDL-koleszterin-szint az EAS irányelvekben rögzített célértékre csökkent (? 3 mmol/l).

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeken végzett nagy beteglétszámú dózis-hatás tanulmányban, 435 beteg kapott rozuvasztatint 20 - 80 mg dózisokban. Minden vizsgálati dózis a lipidértékek javulását, valamint a terápia célértékeihez való közelítést eredményezte. A napi 40 mg-os dózis elérését követően (a terápia 12. hete) az LDL-koleszterin-szint 53%-kal csökkent. A betegek 33%-ánál az LDL-koleszterin az EAS irányelvekben meghatározott célértékre csökkent (? 3 mmol/l).

Egy nyílt dózis-hatás tanulmányban 42 (köztük 8 gyermek is, közülük 7 adatai értékelhetők) homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegnél értékelték a 20-40 mg rozuvasztatin-terápiára kialakuló válaszreakciót. A teljes vizsgálati populációban az LDL-koleszterin-szint csökkenésének középértéke 22% volt.

Korlátozott betegszámú klinikai vizsgálatokban, fenofibráttal együttadva a rozuvasztatin additív hatásúnak bizonyult a trigliceridszint csökkentésében, továbbá niacinnal együtt alkalmazva a HDL-koleszterin-szint emelésében (lásd 4.4 pont).

Egy multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban (METEOR), 984, 45 és 70 év közötti, koronáriabetegségre nézve alacsony rizikójú (Framingham kockázati besorolás szerint: ? 10% tíz éven belül), továbbá 4 mmol/l (154,5 mg/dl) LDL-C-középértékkel bíró, de (Carotid Intima Media Thickness, CIMT-méréssel) igazoltan szubklinikai atherosclerosis betegségben szenvedő beteget randomizáltak, napi egyszeri 40 mg rozuvasztatin- vagy placebokezelésre 2 éves időtartamra. A rozuvasztatin a placebóhoz képest szignifikáns mértékben (-0,0145 mm/év [95%-os CI: -0,0196, -0,0093; p ? 0,0001]) lassította a carotis artéria 12 vizsgált pontján mért maximális CIMT progresszióját.
A rozuvasztatint szedő csoportban a kiindulási értéktől való eltérés-0,0014 mm/év volt [-0,12%/év (nem szignifikáns)] a placebocsoportban tapasztalt +0,0131 mm/év [1,12%/év p ? 0,0001)] progresszióhoz viszonyítva. A CIMT-csökkenés és a cardiovascularis események kockázatának csökkenése között direkt összefüggést még nem mutattak ki. A METEOR vizsgálatban tanulmányozott populáció coronaria-betegségre nézve alacsony rizikójú és nem célcsoportja a rozuvasztatin 40 mg-nak. A 40 mg-os dózis csak a magas cardiovascularis kockázatú, súlyos hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknek rendelhető (lásd 4.2 pont).

A JUPITER vizsgálatban (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Interventional Trial Evaluating Rosuvastatin) a rozuvasztatinnak a major atheroscleroticus cardiovascularis események előfordulására kifejtett hatását vizsgálták 17 802 férfin (? 50 év) és nőn (? 60 év).
A vizsgálatban résztvevőket randomizáltan beválasztották placebo (n = 901) vagy napi 20 mg rozuvasztatin (n = 8901) terápiára, és átlag 2 éves időtartamig követték.
Az LDL-koleszterin-szint a rozuvasztatincsoportban 45%-kal csökkent (p < 0,001) a placebocsoporthoz képest.

Egy post-hoc analízisben a magas kockázatú betegek alcsoportjában Framingham kockázati besorolás szerint > 20% alapértékkel (1558 személy) szignifikáns csökkenés mutatkozott a cardiovascularis halál, a stroke és a myocardialis infarctus összetett végpontjában (p = 0,028) a rozuvasztatin-kezelésben részesülőknél a placebóhoz képest. Az abszolút kockázatcsökkenés az események aránya/1000 beteg-években kifejezve 8,8 volt. Az összhalálozás nem változott ebben a magas kockázatú csoportban (p = 0,193). Egy post-hoc analízisben a magas kockázatú betegek alcsoportjában (összesen 9302 személy) Framingham kockázati besorolás szerint ? 5% alapértékkel (extrapolálva 65 év feletti személyek beleszámításához) szignifikáns csökkenés mutatkozott a cardiovascularis halál, a stroke és a myocardialis infarctus összetett végpontjában (p = 0,0003) a rozuvasztatin-kezelésben részesülőknél a placebóhoz képest. Az abszolút kockázatcsökkenés az események aránya/1 000 beteg-években 5,1 volt. Az összhalálozás nem változott ebben a magas kockázatú csoportban (p = 0,076).

A JUPITER vizsgálatban a rozuvasztatint szedő személyek 6,6%-a, és placebót kapó személyek 6,2%-a hagyta abba a vizsgálati készítmény szedését mellékhatás miatt. A terápia felfüggesztéséhez vezető, leggyakrabban előforduló mellékhatások: a myalgia (rozuvasztatin 0,3%, placebo 0,2%), a hasi fájdalom (rozuvasztatin 0,03%, placebo 0,02%), és a bőrkiütés (rozuvasztatin 0,02%, placebo 0,03%) voltak. A leggyakrabban előforduló mellékhatások, amelyek aránya nagyobb vagy egyenlő volt a placebóval, a húgyúti fertőzés (rozuvasztatin 8,7%, placebo 8,6%), a nasopharyngitis (rozuvasztatin 7,6%, placebo 7,2%), a hátfájás (rozuvasztatin 7,6%, placebo 6,9%) és a myalgia (rozuvasztatin 7,6%, placebo 6,6%) voltak.

Gyermekek és serdülők
Egy kettős vak, randomizált, multicentrikus, placebokontrollos, 12 hetes vizsgálatban (n = 176; 97 fiú, 79 lány), amelyet egy nyílt, 40 hetes rozuvasztatin dózis-hatás tanulmány követett (n = 173; 96 fiú, 77 lány), heterozygota familiaris hypercholesterinaemában szenvedő 10 - betöltött 18. életév közötti betegek (a Tanner-skála szerint II-V. stádiumban, a lányok legalább egy évvel az első menstruáció után) kaptak napi 5 mg, 10 mg vagy 20 mg rozuvasztatint vagy placebót 12 héten keresztül, majd mindannyian rozuvasztatint kaptak naponta, 40 héten keresztül. A vizsgálatba történő bevonáskor a betegek megközelítőleg 30%-a 10 - 13 éves volt, és körülbelül 17%-a a Tanner-skála szerinti II., 18%-a III., 40%-a IV. és 25%-a V. stádiumban volt.

Az LDL-C-szint 38,3%-kal, 44,6%-kal, illetve 50,0%-kal csökkent az 5 mg, 10 mg és 20 mg rozuvasztatin hatására a placebo 0,7%-os értékéhez képest.

A nyílt vizsgálatban, a 40. hét végére, a céldózisig feltitrált, napi egyszeri 20 mg maximális dózis mellett, a 173 betegből 70 betegnél (40,5%) sikerült a 2,8 mmol/l alatti LDL-C-célértéket elérni.

A vizsgálat ideje alatt, a kezelés 52. hetét követően nem észleltek hatást a növekedésre, a testtömegre, a testtömegindexre és a nemi érésre vonatkozóan (lásd 4.4 pont). Ez a vizsgálat (n = 176) nem volt alkalmas a ritka gyógyszermellékhatások összehasonlítására.

A rozuvasztatint egy 2 éves, nyílt elrendezésű, a célérték eléréséig titrált dózisú vizsgálatban is értékelték, 198 heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, 6 - betöltött 18. életév közötti gyermeknél és serdülőknél (88 fiú, 110 lány, Tanner skála szerint < II.-V. stádium). A kezdő adag minden betegnél naponta egyszer 5 mg rozuvasztatin volt. A 6-9 éves (n = 64) betegek adagját napi egyszeri 10 mg-os maximális dózisig, míg a 10 - betöltött 18. életév közötti (n = 134) betegek adagját napi egyszeri 20 mg-os maximális dózisig titrálhatták.

24 hónapos rozuvasztatin-kezelés után az LDL-koleszterin esetében a legkisebb négyzetes becslés átlagának a kiindulási értékhez viszonyított százalékos csökkenése -43% volt (kiindulási érték: 236 mg/dl, 24. hónap: 133 mg/dl). Az egyes korcsoportokban az LDL-koleszterin esetében a legkisebb négyzetes becslés átlagának a kiindulási értékhez viszonyított százalékos csökkenése sorrendben -43% volt (kiindulási érték: 234 mg/dl, 24. hónap: 124 mg/dl), -45% (kiindulási érték: 234 mg/dl, 24. hónap 124 mg/dl), és -35% (kiindulási érték: 241 mg/dl, 24. hónap: 153 mg/dl) a 6-10, 10-14 és a 14-18 éves korcsoportokban.

Az 5 mg, 10 mg és 20 mg rozuvasztatin szintén statisztikailag szignifikáns átlagos változást ért el a kezelés megkezdésétől számítva, az alábbi másodlagos lipid- és lipoprotein-változók esetén: HDL-koleszterin, összkoleszterin, nem-HDL-koleszterin, LDL-koleszterin/HDL-koleszterin, összkoleszterin/HDL-koleszterin, triglicerid/HDL-koleszterin, nem-HDL-koleszterin/HDL-koleszterin, ApoB, ApoB/ApoA-1. Ezek a változások mind a javuló lipid-válaszreakciók irányába mutattak, és a 2 év alatt fennmaradtak.

A 24 hónapos kezelés után nem mutattak ki a növekedésre, a testtömegre, a testtömegindexre vagy a nemi érésre gyakorolt hatást (lásd 4.4 pont).

Egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus, keresztezett elrendezésű vizsgálatban a naponta egyszer adott 20 mg rozuvasztatint hasonlították össze a placebóval 14 homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermeknél és serdülőnél (6 - betöltött 18. életév közötti). A vizsgálat tartalmazott egy 4 hetes diétás bevezető szakaszt, amikor a betegeket 10 mg rozuvasztatinnal kezelték, valamint egy keresztezett szakaszt, ami egy 6 hetes 20 mg rozuvasztatin-kezelésből állt, azt megelőzően vagy azt folytatva egy 6 hetes placebokezeléssel, illetve egy 12 hetes fenntartó szakaszt, amikor az összes beteget 20 mg rozuvasztatinnal kezelték. Azok a betegek, akik ezetimib-kezeléssel vagy aferezis-kezeléssel kezdték meg a vizsgálatot, a teljes vizsgálat alatt folytatták a kezelést.

A 6 hetes, 20 mg-os rozuvasztatin-kezelést követően a placebóhoz viszonyítva statisztikailag szignifikáns (p = 0,005) LDL-C-szint-csökkenést (22,3%, 85,4 mg/dl vagy 2,2 mmol/l) figyeltek meg. Statisztikailag szignifikáns csökkenést észleltek az összkoleszterinszint (20,1%, p = 0,003), a nem HDL-C-szint (22,9%, p = 0,003) és az ApoB-szint (17,1%, p = 0,024) értékeiben. A 6 hetes, 20 mg-os rozuvasztatin-kezelést követően a placebóhoz viszonyítva szintén csökkenést figyeltek meg a trigliceridszint, az LDL-C/HDL-C-szint, az összkoleszterin/HDL-C-szint, a nem-HDL-C/HDL-C-szint és az ApoB/ApoA-1 értékeiben. A 6 hetes, 20 mg-os rozuvasztatin-kezelést, majd a 6 hetes placebokezelést követően a homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél az LDL-C-szint-csökkenés a 12 hetes folyamatos kezelés során is fennmaradt.
Egy betegnél további csökkenést állapítottak meg az LDL-C-szint (8,0%), az összkoleszterinszint (6,7%) és a nem HDL-C-szint (7,4%) esetében, a 6 hetes, 40 mg-ra emelt adaggal végzett kezelést követően. E betegek kiterjesztett, nyílt, 90 hetes kezelése során, amelyet 20 mg rozuvasztatinnal végeztek, 9 résztvevőnél az LDL-C-szint csökkent értéke a -12,1%-tól -21,3%-ig terjedő tartományban maradt.

A nyílt dózis-hatás tanulmányban (lásd feljebb) a 7 értékelhető, homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermeknél és serdülőnél (8 - betöltött 18. életév közötti) a kiindulási értekhez viszonyított százalékban kifejezett csökkenés az LDL-C-szint (21,0%), az összkoleszterinszint (19,2%) és a nem-HDL-C-szint (21,0%) értékeiben a 6 hetes, 20 mg-os rozuvasztatin-kezelést követően összhangban állt a fent említett homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél végzett vizsgálatban megfigyeltekkel.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a rozuvasztatin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a homozygota familiaris hypercholesterinaemia, a primer kombinált (kevert) dyslipidaemia kezelése, és a cardiovascularis események megelőzése vonatkozásában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás: Per os adagolást követően megközelítőleg 5 óra múlva alakul ki a rozuvasztatin maximális plazmakoncentrációja. A teljes biohasznosulás megközelítőleg 20%.

Eloszlás: A rozuvasztatint nagymértékben a máj veszi fel, ami a koleszterin-szintézis és az LDL-koleszterin ürülés elsődleges színtere. A rozuvasztatin eloszlási térfogata megközelítőleg 134 l.
A rozuvasztatin kb. 90%-a kötődik a plazmafehérjékhez, főleg az albuminhoz.

Biotranszformáció: A rozuvasztatin kismértékű metabolizmuson megy keresztül (körülbelül 10%).
Emberi májsejteken végzett in vitro metabolit vizsgálatok szerint a rozuvasztatin a citokróm P450-en alapuló metabolizmus gyenge szubsztrátja. A folyamatban főleg a CYP2C9 izoenzim játszott szerepet, míg a 2C19, 3A4 és a 2D6 kevésbé. Fő metabolitként az N-dezmetil és a lakton-metabolitokat azonosították. Az N-dezmetil metabolit megközelítőleg 50%-kal kevésbé aktív, mint a rozuvasztatin, a lakton metabolit pedig klinikai szempontból inaktív.
A keringésben lévő HMG-CoA-reduktáz-inhibitor-aktivitás több mint 90%-ban a rozuvasztatinnak tulajdonítható.

Elimináció: A rozuvasztatin körülbelül 90%-a választódik ki változatlan formában a széklettel (felszívódott és fel nem szívódott aktív hatóanyag), a fennmaradó rész pedig a vizelettel távozik.
A vizeletben megközelítőleg 5% választódik ki változatlan formában. A plazma eliminációs felezési-idő megközelítőleg 19 óra. Az eliminációs felezési ideje magasabb dózis esetén sem növekszik. A plazma clearance mértani középértéke megközelítőleg 50 l/óra (variációs koefficiens 21,7%). Hasonlóan egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátlókhoz, az OATP-C-membrán-transzporter részt vesz a rozuvasztatin májba történő felvételében. Ez a transzporter fontos szerepet játszik a rozuvasztatin eliminációjában.

Linearitás/nem-linearitás: A rozuvasztatin szisztémás expozíciója a dózis nagyságával arányosan nő. A farmakokinetikai paraméterekben nincs változás napi többszöri dózis alkalmazása után.

Speciális betegcsoportok

Kor és nem: Felnőttek esetében a kornak és a nemnek a rozuvasztatin farmakokinetikájára nem volt klinikai szempontból jelentős hatása. Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél az expozíció hasonlónak vagy alacsonyabbnak tűnik, mint a dyslipidaemiás felnőtt betegeknél (lásd a "Gyermekek és serdülők" bekezdést alább).

Népcsoportok: Farmakokinetikai vizsgálatok során, ázsiai (japán, kínai, filippínó, vietnámi és koreai) egyéneknél kb. kétszeres medián AUC és cmax emelkedést tapasztaltak, kaukázusiakkal összehasonlítva. Ázsiai-indiaiaknál kb. 1,3-szoros AUC középérték- és cmax-emelkedést tapasztaltak.
A népességi farmakokinetikai analízis nem mutatott ki klinikai szempontból jelentős farmakokinetikai különbségeket kaukázusi és feketebőrű népcsoportok között.

Vesekárosodás: Különböző súlyosságú vesekárosodásban szenvedő betegeknél végzett vizsgálatokban, az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodás nem befolyásolta a rozuvasztatin vagy az N-dezmetil metabolit plazmakoncentráció értékét. Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance ? 30 ml/perc) a rozuvasztatin plazmakoncentrációja háromszor, az N-dezmetil metabolit plazmakoncentrációja kilencszer volt magasabb, mint az egészséges önkénteseknél. Hemodialízis alatt álló betegeknél a rozuvasztatin steady-state plazmakoncentrációja az egészséges önkéntesekhez viszonyítva 50%-kal volt magasabb.

Májkárosodás: Különböző súlyosságú májkárosodásban szenvedő betegeknél végzett vizsgálatokban Child-Pugh 7 érték mellett, vagy ez alatt nem mértek emelkedett rozuvasztatin expozíciót. Azonban két betegnél, akiknek Child-Pugh-értéke 8 és 9 volt, a szisztémás expozíció emelkedése legalább kétszeres volt az alacsonyabb Child-Pugh-pontszámú betegekéhez képest. Nincs tapasztalat olyan betegekkel, akiknek a Child-Pugh-értéke 9 felett van.

Genetikai polimorfizmusok: A HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok, beleértve a rozuvasztatint is, eltávolításában szerepet játszanak az OATP1B1 és a BCRP transzportfehérjék. Az SLCO1B1 (OATP1B1) és/vagy ABCG2 (BCRP) genetikai polimorfizmusban szenvedő betegeknél fennáll a fokozott rozuvasztatin-expozíció kockázata. Az SLCO1B1 c.521CC és az ABCG2 c.421AA egyedi polimorfizmusok magasabb rozuvasztatin-expozícióval (AUC) járnak együtt, mint az SLCO1B1 c.521TT vagy az ABCG2 c.421CC genotípusok. Ez a specifikus genotipizálás a klinikai gyakorlatban nem megalapozott, de azoknál a betegeknél, akiknél ismert, hogy ilyen polimorfizmusuk van, alacsonyabb napi rozuvasztatin dózis javasolt.

Gyermekek és serdülők: Két, 10 - betöltött 18. életév vagy 6 - betöltött 18. életév közötti, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, gyermekgyógyászati betegek (összesen 214 beteg) körében, rozuvasztatinnal (tablettában adott) végzett farmakokinetikai vizsgálat igazolta, hogy a gyermekgyógyászati betegeknél az expozíció összehasonlíthatónak vagy alacsonyabbnak tűnik, mint a felnőtt betegeknél. A rozuvasztatin-expozíció a dózis és az idő tekintetében egy 2 éves időszak alatt megbecsülhető volt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A hERG-re (human Ether-a-go-go Related Gene) kifejtett hatást vizsgáló specifikus teszteket nem értékelték. A következő mellékhatásokat klinikai vizsgálatokban nem tapasztalták, állatkísérletekben viszont igen, a klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szintek mellett: egerekben és patkányokban ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban, valószínűleg a rozuvasztatin farmakológiai hatásának tulajdonítható patológiás szöveti elváltozásokat észleltek a májban, kisebb mértékben kutyákban, az epehólyag érintettségét figyelték meg, majmokban azonban hasonlót nem tapasztaltak. Továbbá nagyobb dózisok mellett, majmokban és kutyákban a herékre kifejtett toxikus hatást tapasztaltak. Patkányokban a reproduktív toxicitás egyértelműen megmutatkozott az egy alomban született kölykök csökkent számában, a kisebb születési súlyokban, valamint az életképesség csökkenésében. Ezt a hatást az anyaállatra nézve toxikus dózisok mellett figyelték meg, amikor is a szisztémás expozíciók a terápiás expozíciós szintet többszörösen meghaladták.