Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: nyákoldók, ATC kód: R05C B06

Az ambroxol a brómhexin metabolitja, amely számos tulajdonsággal (közöttük szekretolitikus és szekretomotoros hatással) rendelkező mukoaktív gyógyszer, és amely helyreállítja a légutak élettani clearance mechanizmusait. Ez utóbbiak fontos szerepet játszanak a szervezet védekező mechanizmusaiban és fokozott produktív köhögést eredményeznek. A farmakológiai hatás a nyák minőségében, a csillószőrök működésében és az alveolaris surfactant termelődésében jelentkezik.
A nyák minősége: az ambroxol stimulálja a szerózus mirigysejteket, eltünteti a már kialakult nyákgranulátumokat, normalizálja a szekrétum viszkozitását és végül, szabályozza a légutak tubuloacináris mirigyeinek aktivitását.
A csillószőrök működése: az ambroxol növeli a mikrovillusok számát a csillószőrös epitheliumban, valamint fokozza a ciliaris mozgások frekvenciáját. Ennek következtében fokozódik a termelődött váladék transzportjának sebessége, és végül normalizálódik a légzőszervi tónus, ami javítja a köhögést.
A surfactant termelődésének növekedése: az ambroxol a magzatok és a felnőttek tüdejében az alveolusokban és a bronchiolusokban stimulálja a II. típusú pneumocytákban zajló surfactant szintézist és a surfactant felszabadulását, ily módon biztosítva a tüdőszövet stabilitását, lehetővé téve a megfelelő bronchiolaris és alveolaris clearance-et, végül pedig serkentve a légzőmechanizmusokat és elősegítve a gázcserét. Ezeket a hatásokat különböző állatfajokon in vitro és in vivo is megfigyelték.
Számos preklinikai kísérletben észlelték az ambroxol antioxidáns hatásait. Ezidáig e megfigyelés klinikai relevanciáját nem bizonyították.
Az ambroxol alkalmazását követően az amoxicillin, a cefuroxim, az eritromicin és a doxiciklin antibiotikumok koncentrációi magasabbak voltak a köpetben és a hörgőváladékban, azonban ennek nem volt klinikai relevanciája.
A hatás per os alkalmazáskor átlagosan 30 perc múlva alakul ki, és egyszeri dózis után 6-12 órán át megmarad.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
Az ambroxol per os adást követően embernél gyorsan és csaknem teljesen reszorbeálódik. Per os alkalmazást követően a tmax 1-3 óra. Abszolút biohasznosíthatósága a first-pass effektus miatt kb. 1/3-ára csökken.

Eloszlás
Az ambroxol plazmaproteinhez kötődése kb. 85% (80-90%). A plazmában a terminális felezési idő 7-12 óra. Az ambroxolnak és metabolitjainak teljes plazmafelezési ideje kb. 22 óra.
Az ambroxol bejut a liquorba, áthatol a placentán és bekerül az anyatejbe.

Biotranszformáció
A vesén át távozó metabolitok (pl. dibróm-antranilsav, glükuronidok) keletkeznek.

Elimináció
A kiválasztás közel 90%-ban renálisan, a májban képződött metabolitok formájában történik. A renálisan kiválasztódott mennyiség kevesebb mint 10%-át a változatlan ambroxol teszi ki. A proteinhez kötődés és a megoszlási térfogat magas aránya, valamint a szövetekből a vérbe történő lassú visszajutása miatt dialízissel vagy forszírozott diuresissel jelentős ambroxol-elimináció nem várható.
Az ambroxol clearance-e súlyos májbetegségekben 20-40%-kal csökken. A metabolitok eliminációs felezési ideje súlyos veseműködési zavarokban megnő.

Biohasznosíthatóság
Az Ambroxol-Teva 75 mg retard kemény kapszulára vonatkozóan 1991-ben 12 vizsgálati személyen végeztek referencia-készítménnyel összevetve biohasznosíthatósági vizsgálatot. A vizsgálat a következő eredményeket adta:

Eredmények
1 db Ambroxol-Teva 75 mg retard kemény kapszula ill. referencia-készítmény utolsó bevételét követően egyensúlyi állapotban az ambroxol farmakokinetikai paraméterei:

Ambroxol-Teva 75 mg retard kemény kapszula (átlagérték ą eltérés)
Referencia-készítmény
(átlagérték ą eltérés)
cmax [ng/ml]
101,7 ą 24,1
96,5 ą 17,5
PTF [%]
112,0 ą 28,7
101,5 ą 23,9
AUC [h x ng/ml]
1514,6 ą360,3
1560,4 ą 314,9
cmax maximális plazmakoncentráció
PTF peak-trough fluktuáció
AUC a koncentráció-idő görbe alatti terület

Ábra: 1 db Ambroxol-Teva 75 mg retard kemény kapszula, ill. referencia-készítmény utolsó bevételét követően egyensúlyi állapotban az ambroxol plazmakoncentrációjának átlagértékei és az átlagtól való eltérései.

Biohasznosíthatóság / bioekvivalencia
Az Ambroxol-Teva 75 mg retard kemény kapszula átlagos relatív biohasznosíthatósága referencia-készítménnyel összevetve 97,1% (átlagértékekből számítva). A bioekvivalencia igazolt (a referencia-készítményt helyettesíti).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Akut toxicitás
Állatkísérletekben az akut toxicitásra vonatkozóan különös érzékenységet nem találtak.

Krónikus toxicitás
Két állatfaj esetében a krónikus toxicitásra vonatkozóan ambroxol által okozott elváltozások nem jelentkeztek.

Mutagén és tumorkeltő hatások
A hosszan tartó állatkísérletek nem utaltak az ambroxol tumorkeltő hatására.
Az ambroxolt részletes mutagenitási vizsgálatnak nem vetették alá; az eddigi vizsgálatok negatívak voltak.

Reprodukciós toxicitás
Patkányon és nyúlon végzett embriotoxicitási vizsgálatok legfeljebb 3 g/ttkg, ill. 200 mg/ttkg dózisok mellett teratogén hatást nem mutattak. Patkányok peri- és postnatalis fejlődését csak 500 mg/ttkg dózis befolyásolta. Patkányoknál legfeljebb 1,5 g/ttkg dózisok adásakor fertilitási zavarokat nem figyeltek meg. Az ambroxol áthatol a placentán és bejut az anyatejbe (állatkísérletek). Terhesség és szoptatás ideje alatti alkalmazásáról jelenleg nincsenek tapasztalatok.